大鼠急性心肌梗死模型制備方法研究進展

曹 玨，李貽奎，陳孟倩，姚魁武*

(1.中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院,北京 100053； 2.中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院，北京 100091； 3.北京中醫(yī)藥大學，北京 100029)

研究進展

大鼠急性心肌梗死模型制備方法研究進展

曹 玨1,3，李貽奎2，陳孟倩1，姚魁武1*

(1.中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院,北京 100053； 2.中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院，北京 100091； 3.北京中醫(yī)藥大學，北京 100029)

急性心肌梗死是危害人類生命的重大疾病之一。心肌梗死動物模型對研究人類心肌梗死的病理生理變化、診斷和治療有著重要意義。目前心肌梗死動物模型的制備主要存在動物存活率低、繁瑣復雜等問題。近年來，針對心肌梗死動物模型制備方法研究取得一些進展，在模型動物存活率、模型動物合格率、制備模型速度等方面具有一定的提高。該文就急性心肌梗死模型的制備方法及相關(guān)研究現(xiàn)狀進行分析，結(jié)合實際因素以期簡化模型制備過程，提高科研人員的造模水平，從而為醫(yī)學研究提供穩(wěn)定可靠的急性心肌梗死模型來源。

大鼠；急性心肌梗死模型；自主呼吸；冠脈結(jié)扎；麻醉；檢測指標

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI) 是全世界病死率較高的疾病之一。誘導受損的心肌細胞再生成為治療急性心肌梗死的重要臨床目標，而標準化的動物模型是心肌細胞再生醫(yī)學研究的基礎(chǔ)[1，2]。因為大鼠急性心肌梗死模型與臨床AMI病理生理過程有一定的相似性，模型的存活時間較長、變異性低、可重復性高、相對穩(wěn)定性好以及價格適宜、易于飼養(yǎng)等優(yōu)點突出，是模型制備及研究的良好動物模型來源[3]。雖然大鼠造模有上述諸多優(yōu)點，加之眾多科研工作者對造模方法做了大量的研究與探討，但在實際制作過程中依然存在如下問題：大鼠本身的個體差異明顯，存在手術(shù)過程中不耐受的現(xiàn)象；手術(shù)者的水平參差不齊，對大鼠的處理流程存在差異，相應(yīng)地導致制備時間增加，造成手術(shù)者精力及體能的消耗隨之增加，難以保證造模操作的連貫完整。以上因素都會導致大鼠的存活率及造模成功率下降。所以將其用于心血管事件及心肌細胞再生醫(yī)學的機制的研究依舊有很大的挑戰(zhàn)和難度。該文通過近年來對大鼠AMI模型建立的總結(jié)和制備過程重點環(huán)節(jié)的研究探討，為標準化AMI大鼠模型的制備方法提供切實可信的改進方案，提高模型的生存率和造模成功率，降低制備過程的難度提供參考。

1 關(guān)于是否建立人工氣道的選擇

過去認為呼吸支持可以提高實驗?zāi)Ｐ偷纳媛?，?jīng)典的Jones[4]法造模是在大鼠自主呼吸條件下為其佩戴呼吸面罩，連通動物呼吸機持續(xù)正壓通氣為大鼠提供呼吸支持。之后國內(nèi)外眾多的科研學者也在對Jones法進行改良，很多造模方法中也經(jīng)常把動物呼吸機作為實驗必備的儀器之一；王學文等[2]、楊文慧等[5]選用經(jīng)口直視插管接通動物呼吸機為AMI大鼠模型支持呼吸，在確定大鼠呼吸頻率與呼吸機一致后，對呼吸機進行設(shè)定：容量控制模式，呼吸頻率為每分鐘50～75次，吸呼比為1∶1，潮氣量為10～15 mL/250 g體重；劉宇等[6]，趙傳艷等[7]采用在氣管第2、3或4、5軟骨環(huán)處切開，進行深度1.0 cm插管并接通動物呼吸機的方式支持呼吸；Ilayaraja等[8]采用兩種插管方案：第一種為在大鼠頸部提供光源，在光源下經(jīng)口插管；第二種為在頸部正中做出5 mm的切口，并在立體顯微鏡注視下將管針插入氣管內(nèi)，兩種方案均需接通呼吸機，設(shè)定潮氣量為小鼠體重(g)的3倍+155 μL，設(shè)定頻率每分鐘120次。但在實際制備過程中對呼吸機的參數(shù)設(shè)定需要消耗時間，如選用無創(chuàng)的呼吸面罩通氣，死腔樣通氣效應(yīng)[7]明顯，可能導致大鼠體內(nèi)CO2蓄積，而且操作過程中無法監(jiān)測氣道內(nèi)壓力，為調(diào)節(jié)氣道內(nèi)壓力以防止氣道壓過高造成的肺損傷帶來困難；而在改良的方法中如對大鼠進行有創(chuàng)氣管插管，不論是經(jīng)口直視插管還是氣管切開插管，即便是熟練的操作者，成功建立有創(chuàng)通氣所需時間仍在10 min以上，難度很大。同時在大鼠頸部周圍進行有創(chuàng)操作的創(chuàng)傷很大，1次插管失敗后反復插管易造成喉頭水腫，難度的提升增加了實驗過程所需時間，同樣延長了麻醉時間，這很大程度上是增加了大鼠模型的死亡率。而且購置呼吸機和相關(guān)器械也增加了科研成本。從而有部分學者將目光轉(zhuǎn)向非人工通氣條件下[9，10]制備大鼠AMI模型。在摒棄動物呼吸機、大鼠完全自主呼吸的條件下，模型的生存率依然沒有下降。李貽奎等[10]，閆奎坡等[11]按照是否在動物呼吸機條件下制備的AMI模型進行分組比較，發(fā)現(xiàn)實驗動物生存率及造模成功率未見明顯差異。而在非人工通氣條件下最突出的優(yōu)勢在于簡化實驗過程，縮短手術(shù)過程所需時間，加快模型制作速度，顯著提高造模效率；同時相比于氣管插管這一有創(chuàng)操作，降低了大鼠呼吸道的損傷程度，保護其機體生理結(jié)構(gòu)以利于其術(shù)后呼吸功能恢復和生存；且降低了大鼠的應(yīng)激反應(yīng)，也免去在拔管后清除呼吸道分泌物及進行縫合氣道的操作。

2 冠狀動脈結(jié)扎手術(shù)方式的選擇

結(jié)扎冠狀動脈是制備AMI動物模型最主要的方法，Jones法中對大鼠心臟左冠狀動脈(left coronray artary，LCA)有詳細的描述。結(jié)扎LCA使其閉塞，造成心肌缺血，與臨床上心肌缺血及心梗時實際發(fā)病過程有相似之處。此方法能保證結(jié)扎位置和深度固定，控制心肌缺血的程度以增加造模成功率，以便日后進行心電圖檢測和組織染色檢查等指標的測定。目前制備大鼠AMI模型存在死亡率高，操作難度大，模型質(zhì)量難以保證，制備方法掌握起來比較困難等實際問題。手術(shù)操作失敗的原因主要是手術(shù)過程長，結(jié)扎位置過高導致惡性心律失常[12]發(fā)生。參照國內(nèi)學者的方法[2,10]，在非人工通氣條件下于胸骨左緣第4、5肋間隙皮膚處剪開切口，用止血鉗沿胸骨左緣第4肋間穿入胸腔，鈍性分離胸大肌和前鋸肌，剝離心包，充分暴露術(shù)野，并輕壓胸廓擠出心臟；于左心耳下緣2 mm處用0號手術(shù)線結(jié)扎冠狀動脈左前降支(left anterior descending coronary artery, LAD)，結(jié)扎成功標志為左心室前壁及心尖周圍心肌組織顏色蒼白、晦暗或青紫和運動減弱[13]，結(jié)扎后立即將心臟放回，迅速排出胸腔內(nèi)氣體，對合、捏緊并縫合皮膚。該方法使得心臟擠出時心尖上翹，肺自然被推到一邊，減少因手術(shù)操作對肺造成的損傷[14]。手術(shù)過程的創(chuàng)口較小，對大鼠胸部的解剖結(jié)構(gòu)影響較小，可使其結(jié)構(gòu)功能迅速恢復，便于開胸取材。Gao等[15]對大鼠在非人工通氣條件下的冠脈結(jié)扎及傳統(tǒng)呼吸機模式下開胸結(jié)扎進行對比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)操作時間上前者平均(1.22±0.05)min，后者則平均(23.2±0.6)min，操作過程的時間因為未建立人工氣道而縮短，使大鼠的組織器官暴露于外界的時間縮短；術(shù)中大鼠死亡率前者為3%，后者為15.9%；心律失常的發(fā)生率在前者中明顯低于后者；前者在炎癥指標的檢測中依然占有優(yōu)勢，在術(shù)后24 h及7 d的兩次檢測下，腫瘤壞死因子(TNF-α)及髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)在前者血液中含量顯著低于后者；在造模后28 d前者的生存率也較后者高近20%；同時LAD結(jié)扎的位置可以滿足AMI模型標準。手術(shù)過程的簡化及較小的切口可以減輕手術(shù)對大鼠機體的損傷，提高其生存率及造模成功率。手術(shù)者掌握此方法的關(guān)鍵的是熟悉大鼠心臟的解剖和冠脈的走行，快速準確定位并結(jié)扎LAD，相信經(jīng)過不斷對解剖基礎(chǔ)的夯實和實際操作的重復，熟練掌握操作技術(shù)并不困難。

3 麻醉方式的選擇

動物實驗中對實驗動物麻醉是很重要的環(huán)節(jié)，科研人員對麻醉是否了解對于制備動物模型具有非常大的影響。模型制作過程當中經(jīng)?？梢杂龅铰樽磉^淺而使手術(shù)過程中斷，或者整個手術(shù)過程較長，麻醉過深造成模型的死亡的情況。理想的麻醉既要保證動物在可耐受的條件下完成手術(shù)操作，又要使其在手術(shù)后盡快蘇醒以降低死亡率。目前國內(nèi)的麻醉劑研究中，汪新亮等[16]把水合氯醛、氯胺酮、丙泊酚進行對比研究，發(fā)現(xiàn)麻醉起效時間由快到慢依次為氯胺酮、丙泊酚、水合氯醛，麻醉維持時間由短到長依次為水合氯醛、丙泊酚、氯胺酮；麻醉致死量由高到低依次為氯胺酮、丙泊酚、水合氯醛；麻醉劑量安全線比較中水合氯醛較丙泊酚和氯胺酮高將近10倍。李少春等[17]對不同濃度水合氯醛對老年及青年大鼠的麻醉效果進行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同年齡的大鼠對水合氯醛敏感程度不同：老年大鼠較正常劑量低的劑量才能既能保證理想的麻醉效果，又可降低死亡率；在不同濃度的水合氯醛對大鼠麻醉效果比較中，達到深度麻醉所需時間低濃度組短于高濃度組，大鼠蘇醒或出現(xiàn)反應(yīng)低濃度組快于高濃度組。在大鼠AMI造模過程中，對麻醉劑選用要求盡量安全、有效、廉價，通常把水合氯醛作為造模的麻醉劑，但依然要注意的是大鼠的年齡、體重在麻醉劑用量上的區(qū)分，并且要與科研人員的自身情況結(jié)合考慮。國外研究證實[18，19]，水合氯醛即便是以極低的濃度(36 mg/mL)用于大鼠麻醉也會導致大鼠出現(xiàn)多發(fā)性肝壞死、腹膜炎及全身毒性，從而引起模型質(zhì)量下降。在手術(shù)操作時間過長的情況下，達到良好的麻醉效果增加麻醉劑用量，勢必會增加動物死亡的風險。所以對科研人員和手術(shù)者來說，優(yōu)化手術(shù)設(shè)計、簡化手術(shù)操作也很重要。前文提到的手術(shù)方法的優(yōu)化可以保證手術(shù)過程時間縮短，從而減少麻醉劑用量，降低對動物的影響和死亡率。而關(guān)于哪種麻醉藥物和哪種劑量最適合的問題還存有爭議，需結(jié)合具體的實驗因素來決定，關(guān)于這方面的問題還有待進一步研究考證。

4 檢測指標的探討

關(guān)于大鼠AMI模型制作完成后選取何種檢測方法及選用何種檢測指標來判定模型制備成功與否是一個值得探討的問題。在實驗中經(jīng)常被用于檢測的方法包括心電圖、血清生物標志物及超聲心動圖，每一種方法都有其重要的診斷意義，但又有其不足的方面。心電圖作為一種判定AMI形成的方法，因其操作簡便易行，記錄方便而被被廣泛應(yīng)用于實驗中。將大鼠LAD結(jié)扎后主要造成左心室前壁缺血，何濤等[20]通過觀察記錄結(jié)扎后大鼠肢、胸導聯(lián)心電圖發(fā)現(xiàn)J點偏移在I、aVL、V2、V5導聯(lián)抬高，T波振幅的幅值在I、aVL導聯(lián)增大，基本可以明確AMI大鼠的梗死部位是左心室，且梗死程度并未因觀察時間的不同而有所變化。心電圖是判斷AMI的重要方法，但是問題局限在普通心電圖很難對AMI的位置及范圍進行精確的定位與評價，如心肌梗死區(qū)域較小導聯(lián)的連接部位出現(xiàn)偏移時易出現(xiàn)假陰性結(jié)果，Bonilha等[21]在研究中指出，壞死性Q波形成大于1 mm在大面積AMI大鼠和小面積AMI大鼠中存在率相當(92%，96%)，Q波的深度與小面積AMI相關(guān)性無從體現(xiàn)，同時心電圖波形的記錄易受外界因素干擾導致信息不準確。血清生物標志物在診斷AMI時有愈發(fā)重要的參考價值，靈敏度高、特異性強的標志物是研究者最希望發(fā)現(xiàn)并使用的。目前常用來檢測的AMI相關(guān)性的標志物包括心型脂肪酸結(jié)合蛋白(heart-type fatty acid binding protein, H-FABP)、血清同型半胱氨酸(homocysteine, HCY)與心肌肌鈣蛋白T(cardiac tropoin T, cTn-T)，標志物的檢測同樣存在時間窗的問題，國內(nèi)學者[22-24]的研究表明，對大鼠結(jié)扎LAD后，H-FABP在血清中的含量1 h已經(jīng)升高，3 h達到高峰，9 h依然可以維持；而血清HCY的含量1 h有升高趨勢，3 h達到高峰，且一直維持到術(shù)后12 h；cTn-T在血清中的含量3 h開始升高，6 h達到高峰，且一直到術(shù)后7 d持續(xù)存在。以上三種標志物均能對AMI進行早期判斷，其中對H-FABP的研究中還發(fā)現(xiàn)，其在血清中的含量與AMI程度呈正相關(guān)性；cTn-T為心肌細胞所特有，心肌特異性強，為臨床最新診斷AMI陽性的最重要指標之一；還有研究[25]認為HCY可以用于評估AMI的預(yù)后。但問題在于這些高敏感性和高特異性的研究指標對AMI的梗死程度進行準確的定量分析十分有限，對時間窗的把握也有一定的要求，通常將多種標志物進行結(jié)合分析更有價值。隨著影像學技術(shù)的發(fā)展，超聲心動圖(ultrasound cardiogram, UCG)在動態(tài)觀察心臟結(jié)構(gòu)、心臟順應(yīng)性及心功能等方面發(fā)揮了許多不可替代的作用，同時在監(jiān)測模型的時效性方面有著不可比擬的優(yōu)勢，也利于縱向觀察心梗后心室重塑的動態(tài)變化，為當前臨床分析和動物實驗研究提供了可靠的參考價值。Benavides-Vallve等[26]在研究中得到左室收縮和舒張狀態(tài)下的面積變化分數(shù)(fractional area change，F(xiàn)AC)可用于AMI的評價，變化分數(shù)下降即可證明AMI，并且在7 d后FAC基本保持穩(wěn)定。黃穎等[27]，胡珍等[28]，林蔚等[29]研究表明AMI主要影響的心功能指標為收縮末期左室內(nèi)徑(left ventricular end systolic diameter,LVESD)、收縮末期左室容積(left ventricular end systolic volume, LVESV)、射血分數(shù)(ejection fraction, EF)、短軸縮短率(fractional shortening, FS)及每搏輸出量(stroke volume, SV)明顯下降，因而判定AMI急性期對心臟的收縮功能影響較大，對舒張功能無顯著影響；同時通過能良好反映心肌做功的Tei指數(shù)的變化幅度也可進行對左室功能的判斷與評價。目前在基礎(chǔ)研究中UCG評價心功能的最佳指標存疑，關(guān)于其標準的制定所進行的相關(guān)研究不多；此外技術(shù)本身也存在著一定的限制性，仍存在進一步探討和研究的空間。因此對大鼠AMI模型從諸如電生理、酶學、形態(tài)及功能等多角度、多方面的考察仍然十分必要，通過技術(shù)的更新及科學工作者相關(guān)認知水平的提升，更多有價值的信息會被發(fā)現(xiàn)和研究。

5 總結(jié)與展望

標準化的AMI動物模型是研究心血管事件和心肌細胞再生醫(yī)學機制的基礎(chǔ)，當前的研究進展中可以看到，模型的制備過程有簡單化的趨勢。非人工通氣條件下手術(shù)者擺脫了呼吸機的限制，節(jié)省了制備模型的時間，節(jié)約物力和財力成本，同樣降低了手術(shù)者制作水平的門檻?？s短手術(shù)操作時間對于保證手術(shù)者狀態(tài)和動物狀態(tài)的穩(wěn)定較為有利。麻醉劑用量也因整體手術(shù)過程時間縮短而減少，對動物的影響和死亡率降低有顯著的作用。在檢測方面，B超檢測方法的使用，極大的推進了對心梗模型的評價方式，尤其在無創(chuàng)、定量、動態(tài)等方面有顯著的優(yōu)勢。該模型的制備在近年來取得明顯進展，有諸多方面的提高，但是現(xiàn)有的制備方法、麻醉藥物的選擇、檢測指標等方面仍有待進一步探索，這也是一代代科研工作者所不斷追求的動力源泉。

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Researchprogressonpreparationofratmodelsofacutemyocardialinfarction

CAO Jue1,3， LI Yi-kui2， CHEN Meng-qian1， YAO Kui-wu1*

(1.Guang’anmen Hospital,China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100053,China； 2.Xiyuan Hospital,China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100091； 3.Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 100029))

Acute myocardial infarction is one of the major causes of death in the world. Research on animal models of myocardial infarction has a great significance in improving the pathophysiology, diagnosis and treatment of human myocardial infarction. At present, problems such as low survival rate and complicated preparation still exist. In recent years, some progress has been made in the preparation of animal myocardial infarction models, which can improve the survival rate, qualified rate and speed. This paper analyzes the preparation of rat models of acute myocardial infarction and related research, combined with actual factors to simplify the process of preparation and improve the skills of scientific researchers, so as to provide a source of stable and reliable acute myocardial infarction models for medical research.

Rat; Acute myocardial infarction model; Spontaneous breathing; Coronary artery ligation; Anaesthesia; Detection indicator

R-33

A

1671-7856(2017) 10-0096-05

10.3969.j.issn.1671-7856. 2017.10.019

2017-02-27

國家自然科學基金資助項目(81173449)。

曹玨(1992-)，男，研究生，專業(yè)：中醫(yī)心血管病。

姚魁武，E-mail: yaokuiwu@126.com