水合氯醛溶液穩(wěn)定性的影響因素及有效期預測*

馮家星,李惠民,邢麗娜,馮鎖民,方 宇

(1.西安交通大學 醫(yī)學部藥學院,陜西 西安 710061；2.西安醫(yī)學院 藥學院,陜西 西安 710021；3.商洛職業(yè)技術學院，陜西 商州 726000)

水合氯醛(Chloral hydrate)分子式為C2H3Cl3O2,中文命名2,2,2-三氯-1,1-乙二醇,又稱水合三氯乙醛，是三氯乙醛的醛水合物。具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥等作用[1-2]，臨床上以溶液口服或灌腸方式給藥[3]。因其催眠起效快，作用溫和，接近生理睡眠，不抑制呼吸，無后遺效應，廣泛用于新生兒、嬰幼兒煩躁不安及驚厥的治療和清醒狀態(tài)下各種檢查因恐懼、哭鬧、掙扎等不能配合時的輔助用藥[4-6]。但水合氯醛水溶液不穩(wěn)定，有效期短，目前還沒有藥廠生產(chǎn)，臨床使用主要是各個醫(yī)院配制，因配制儲存條件差異，導致療效不同。作者采用加速穩(wěn)定性實驗的方法，探討溫度、光照、存放時間等因素對水合氯醛溶液穩(wěn)定性的影響，確定室溫條件下的儲存條件和有效期，為保證制劑的安全、有效提供參考依據(jù)。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

水合氯醛原料：質(zhì)量分數(shù)99.7%，青島宇龍海藻有限公司；水合氯醛溶液:ρ=0.1 g/mL，自制；氫氧化鈉、鹽酸：AR，西安三浦化學試劑有限公司；酚酞指示劑：天津市科密歐化學試劑有限公司。

電子分析天平：ALC-210.4，YP 50001，上海越平科學儀器有限公司；電熱鼓風干燥箱：DHG-9140B，上海安亭科學儀器有限公司；電熱恒溫水浴鍋：DZKW-D-2，北京市永光明醫(yī)療器廠。

1.2 實驗方法

1.2.1ρ(水合氯醛)=0.1 g/mL溶液的配制

精密稱取水合氯醛約100 g，溶于約800 mL純化水中，過濾，自濾器上添加水至1 000 mL，攪勻，即得。

1.2.2ρ(水合氯醛)測定方法的建立

參照文獻[1]采用容量分析方法中的酸堿滴定法。該方法的建立對配制的水合氯醛溶液及后面的穩(wěn)定性研究中ρ(水合氯醛)的測定至關重要。具體為精密量取水合氯醛溶液2 mL，吸管用水洗凈，洗液與樣品液合并，加水10 mL，精密加0.1 mol/L氫氧化鈉溶液20 mL，搖勻，靜置2 min，加酚酞指示液2滴，用0.1 mol/L鹽酸溶液滴定至無色，并將滴定結果用空白實驗校正，即1 mL 0.1 mol/L氫氧化鈉相當于16.54 mg C2H3Cl3O2。按水合氯醛(g/mL)=[空白0.1 mol/L鹽酸溶液滴定量(mL)-供試品鹽酸溶液滴定量(mL)]×0.827 1計算。

1.2.3 水合氯醛溶液穩(wěn)定性影響因素實驗

通過查閱文獻[7]得知，水合氯醛的穩(wěn)定性受溫度、光照、存放時間、堿性影響較大，因此設計以下3種條件來考察水合氯醛溶液的穩(wěn)定性。

(1)常溫(20 ℃)自然放置不同時間。

(2)冰箱(2～8 ℃)中冷藏、避光放置不同時間。

(3)恒溫避光條件下，堿性物質(zhì)的加入對水合氯醛含量變化的影響。

1.2.4 加速穩(wěn)定性實驗

采用經(jīng)典恒溫法[8]。取配好的0.1 g/mL水合氯醛溶液100 mL裝瓶中密封，共5瓶，分別置于30、40、50、60、70 ℃恒溫水浴鍋中，于放置后10、15、30、50、90 min分別取樣10 mL，每次取出的樣品迅速放冰水浴終止反應，按1.2.2方法測定樣品中ρ(水合氯醛)。

2 結果與討論

2.1 影響因素實驗

常溫(20 ℃)自然光放置不同時間水合氯醛的測定結果見表1。

表1 常溫、自然光下存放不同時間后水合氯醛降解情況

由表1可知，水合氯醛含量隨著放置時間延長逐漸降低，30 d后降解加快。

低溫避光條件下水合氯醛降解情況見表2。

表2 冷藏避光條件下存放不同時間后水合氯醛降解情況

由表2可知，低溫避光條件下，水合氯醛的降解明顯延緩，有效期延長。

堿性物質(zhì)的加入對水合氯醛溶液穩(wěn)定性的影響見表3。

表3 加入氨試液后水合氯醛的降解情況

由表3可知，隨著氨水加入量的增加，pH值變大，水合氯醛溶液的穩(wěn)定性降低。

綜上所述，溫度、光線、堿性環(huán)境和時間是影響水合氯醛溶液降解的主要因素，因此應采取中性溶液配制，低溫、避光保存等措施來延長水合氯醛溶液的有效期。

2.2 加速穩(wěn)定性實驗

0.1 g/mL水合氯醛溶液在30、40、50、60、70 ℃加速穩(wěn)定性實驗結果及數(shù)據(jù)處理分別見表4～表8，不同溫度下相對百分含量的lgC對反應時間t作圖均為直線，符合一級降解反應方程lgC=-Kt/2.303+lgC0，說明0.1 g/mL水合氯醛溶液的降解反應是一級反應?；貧w方程的斜率為-K/2.303,即可求出不同溫度下的降解速度常數(shù)K，其結果見表4～表8。

表4 30 ℃水合氯醛溶液加速實驗結果

表5 40 ℃水合氯醛溶液加速實驗結果

表6 50 ℃水合氯醛溶液加速實驗結果

表7 60 ℃水合氯醛溶液加速實驗結果

表8 70 ℃水合氯醛溶液加速實驗結果

根據(jù)Arrhenius指數(shù)規(guī)律，其對數(shù)式為lgK=(-E/2.303R)×(1/T)+lgA，式中E為活化能，R為氣體常數(shù)，A為頻率因子。將0.1 g/mL水合氯醛溶液不同溫度下的降解速度常數(shù)對數(shù)值lgK與絕對溫度的倒數(shù)1/T作圖，得一直線，線性回歸方程為lgK=-2 157/T+4.075 6，將室溫25 ℃的絕對溫度T=298代入該線性方程，求得25 ℃的降解速度常數(shù)K25 ℃=0.000 687 5 h-1(見表9)。

表9 反應速度常數(shù)lgK與絕對溫度1/T回歸結果

2.3 有效期預測

根據(jù)一級降解方程lgC=-Kt/2.303+lgC0，求出0.1 g/mL水合氯醛溶液室溫降解10%，即C=0.9C0所用的時間t0.9=0.105 4/K25 ℃=0.105 4/0.006 875=153.31 h≈6.4 d,即室溫下0.1 g/mL水合氯醛溶液的有效期約為6 d。

2.4 討論

藥物穩(wěn)定性實驗的方法有影響因素實驗、長期實驗、加速實驗[9]，作者采用加速實驗中的經(jīng)典恒溫法，其依據(jù)是Arrhenius定律。在加速實驗中指標成分的含量測定方法、實驗溫度的設定、取樣的間隔時間、取樣操作對實驗結果都有一定的影響。用滴定法測定水合氯醛含量時，溫度和操作時間對測定結果有一定的影響[10-11]，同時由于實驗在經(jīng)典恒溫法設定的溫度和取樣的間隔時間與文獻[7,10,12-13]不完全一致，因此預測的有效期也有差異[7,12-13]。但總的結論是一致的，即ρ(水合氯醛)=0.1 g/mL水溶液不穩(wěn)定，光線、溫度、時間能加速其降解，室溫條件下的有效期很短，不適合長期放置使用，最好現(xiàn)用現(xiàn)配。這也是藥廠不生產(chǎn)配制的主要原因，相反也體現(xiàn)了醫(yī)院制劑的優(yōu)勢，要想大規(guī)模生產(chǎn)進入市場流通，必須解決ρ(水合氯醛)=0.1 g/mL溶液穩(wěn)定性問題，延長其有效期。

3 結 論

影響ρ(水合氯醛)=0.1 g/mL溶液穩(wěn)定性的主要因素有溫度、光照、存放時間等。根據(jù)加速穩(wěn)定性實驗結果，ρ(水合氯醛)=0.1 g/mL溶液室溫的有效期約為6 d，因此為了保證臨床用藥的安全有效，ρ(水合氯醛)=0.1 g/mL溶液最好現(xiàn)用現(xiàn)配，配制時不宜用熱水或加熱溶解，配好的藥液應在低溫、避光的環(huán)境保存，最長保存時間不超過6 d，使用時不能與堿性藥物配伍。