大黃素對(duì)急性肺損傷保護(hù)作用研究進(jìn)展*

郭麗納 孫燕妮

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院，上海 200062）

·綜 述·

大黃素對(duì)急性肺損傷保護(hù)作用研究進(jìn)展*

郭麗納 孫燕妮△

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院，上海 200062）

急性肺損傷（ALI）是臨床上常見的危急重癥，在ALI階段若沒有給予有效的干預(yù)治療，則可能進(jìn)一步加重發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）。由于ALI/ARDS的發(fā)病原因尚不明確，發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，導(dǎo)致其治療效果不佳，病死率居高不下。醫(yī)學(xué)界認(rèn)識(shí)到只有多靶點(diǎn)多途徑的干預(yù)才有可能從根本上解決這一棘手難題，近年來研究表明大黃素具有抑制ALI炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)其肺水代謝及抗氧化等作用。本文就大黃素對(duì)急性肺損傷保護(hù)作用研究做一綜述。

急性肺損傷 急性呼吸窘迫綜合征 大黃素

急性肺損傷 （ALI）/急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是由于各種致病因素所導(dǎo)致的急性進(jìn)行性呼吸衰竭，以肺泡與間質(zhì)之間液體交換障礙，肺容積減少，順應(yīng)性下降，通氣／血流比例失調(diào)為主要病理生理特征，臨床表現(xiàn)為急性呼吸窘迫、難治性低氧血癥和滲透性肺水腫［1］。ALI的病因尚未完全明確，發(fā)病機(jī)制眾多、致病環(huán)節(jié)錯(cuò)綜復(fù)雜、病死率高，目前尚無行之有效的治療藥物，因此許多學(xué)者紛紛將目光投向中醫(yī)藥。大黃素（Emodin）是中藥大黃主要有效成分之一，化學(xué)名稱為1，3，8－三羥基－6－甲基蒽醌，是一種蒽醌衍類生物。現(xiàn)代研究證明，大黃素具有抑菌抗炎、抗病毒、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、保肝利膽、護(hù)腎利尿、改善微循環(huán)、松弛血管、促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)等作用［2］。近年來大黃素在防治急性肺損傷的研究中取得一定進(jìn)展，本文主要就大黃素對(duì)急性肺損傷保護(hù)作用做簡要概述，以期為中醫(yī)藥治療ALI的臨床應(yīng)用提供參考。

1 抑制炎癥反應(yīng)

1.1 炎癥介質(zhì) 1）細(xì)胞因子。以中性粒細(xì)胞（PMN）為主的炎性細(xì)胞浸潤，以及炎性細(xì)胞釋放出大量促炎因子所導(dǎo)致的肺組織內(nèi)促炎因子和抗炎因子比例失衡是ALI發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。目前研究發(fā)現(xiàn)機(jī)體內(nèi)促炎細(xì)胞因子主要包括有白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等，具有啟動(dòng)和促進(jìn)炎癥反應(yīng)的作用；機(jī)體內(nèi)抗炎細(xì)胞因子主要有白介素-10（IL-10）、白介素-13（IL-13）、白介素-4（IL-4）等，具有遏制炎癥反應(yīng)發(fā)生發(fā)展和減輕炎癥損傷的作用。楊寶晶等發(fā)現(xiàn)大黃素對(duì)重癥急性胰腺炎肺損傷具有治療作用，其機(jī)制可能是通過增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）表達(dá)率及其功能活性，降低髓過氧化物酶（MPO）、TNF-α、IL-6水平，升高IL-10水平，達(dá)到對(duì)肺組織的保護(hù)作用［3］。蘇華研究表明大黃素可以使膿毒癥ALI大鼠血清中的炎性介質(zhì)IL-6、IL-17水平降低，大黃素對(duì)膿毒癥急性肺損傷大鼠保護(hù)作用的分子機(jī)制可能是對(duì)其炎性反應(yīng)的抑制［4］。馮俊光等構(gòu)建了腸缺血/再灌注肺損傷的模型，在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)腸缺血/再灌注可導(dǎo)致肺TNF-α、IL-6水平升高，通過大黃素灌胃治療可降低TNF-α、IL-6的表達(dá)［5］。Min Xiao等研究表明大黃素干預(yù)可降低脂多糖（LPS）肺損傷支氣管肺泡灌洗液中巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、TNF-α、IL-6和IL-1β水平，減輕肺組織炎癥反應(yīng)，并認(rèn)為其機(jī)制可能與大黃素抑制NF-κB活性有關(guān)［6］。2）磷脂酶A2（PLA2）。PLA2是一種非常重要的炎性介質(zhì)，重癥急性胰腺炎早期PLA2酶原的大量激活可直接導(dǎo)致肺損傷，并激活巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞及補(bǔ)體系統(tǒng)生成大量炎性因子TNF-α，IL-1β及IL-6等引起并加重肺損害［7］。高美花等研究發(fā)現(xiàn)大黃素組血漿淀粉酶及肺泡灌洗液中的PLA2與同時(shí)間點(diǎn)SAP組相比較均明顯降低，大黃素可直接抑制PLA2活性［8］。

1.2 核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB） NF-κB與炎癥反應(yīng)的發(fā)生密切相關(guān)，其參與了多種細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，是眾多炎性介質(zhì)的上游調(diào)控基因，在炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)中起著非常重要作用［9］。當(dāng)NF-κB被激活后，能強(qiáng)烈誘導(dǎo)TNF-α、IL-6、IL-17等促炎介質(zhì)的表達(dá)，在細(xì)胞因子瀑布效應(yīng)中發(fā)揮著開關(guān)作用。NF-κB是調(diào)控ALI炎癥介質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵，其持續(xù)活化與ALI的嚴(yán)重程度相關(guān)［10］。既往研究表明NF-κB的表達(dá)受到抑制后，肺部炎癥因子的表達(dá)下降，炎癥反應(yīng)顯著減輕，LPS誘導(dǎo)的ALI小鼠生存率得以提高［11］。陳亮等研究發(fā)現(xiàn)大黃素干預(yù)明顯降低膿毒癥ALI大鼠血清TNF-α和IL-1的水平，抑制肺組織NF-κB活性，減輕肺組織的炎癥程度［12］。張麗麗等研究結(jié)果提示大黃素可能通過強(qiáng)有力地抑制NF-κB的活化，減弱繼發(fā)性炎癥因子形成的細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)，直接逆轉(zhuǎn)肺臟的損傷［13］。

1.3 細(xì)胞凋亡 正常情況下，中性粒細(xì)胞很快凋亡并被清除，發(fā)生ALI時(shí)滲出至肺組織中的PMN存在凋亡延遲。ALI發(fā)生時(shí)，TNF-α、LPS、IL-8等炎癥介質(zhì)可導(dǎo)致中性粒細(xì)胞凋亡延遲，中性粒細(xì)胞在相應(yīng)的感染位置堆積，不斷釋放出大量代謝產(chǎn)物及有害物質(zhì)，使其他細(xì)胞因子的分泌受到刺激，加重肺損傷［14］。石占利等發(fā)現(xiàn)大黃素可不同程度促進(jìn)重癥急性胰腺炎并發(fā)ALI肺組織Hes-1、Hes-5及Notch-1 mRNA的相對(duì)表達(dá)量，從而促進(jìn)肺組織炎癥細(xì)胞凋亡，對(duì)組織間浸潤的以中性粒細(xì)胞為代表的大量炎癥細(xì)胞凋亡延遲（或抑制）現(xiàn)象具有治療作用，抑制肺部血管和肺泡內(nèi)皮細(xì)胞增生，減輕肺部滲出和局部損傷［15］。PMN凋亡延遲及其分泌的MMP-2，9可能造成重癥急性胰腺炎（SAP）相關(guān)肺泡毛細(xì)血管滲漏，糾正PMN凋亡延遲，降低MMP-2，9的分泌，抑制其活性，可使SAP相關(guān)肺損傷減輕，米良田等發(fā)現(xiàn)大黃素、丹參可使SAP早期肺組織中MMP-2，9的表達(dá)量降低，從而使肺組織損傷減輕［16］。

2 抗氧化作用

氧自由基在中毒、創(chuàng)傷、感染、休克時(shí)產(chǎn)生增加，此時(shí)各種氧自由基清除劑（如過氧化氫酶、超氧化歧化酶等）的活性受抑，活性氧家族（如過氧化氫、超氧陰離子、羥自由基等）大量產(chǎn)生，超過肺內(nèi)抗氧化系統(tǒng)清除能力，氧化還原反應(yīng)失去平衡，損傷肺泡上皮細(xì)胞及/或肺血管內(nèi)皮細(xì)胞，造成肺泡表面活性物質(zhì)減少、肺毛細(xì)血管通透性增加，引起肺不張和肺水腫，加重ALI［17］。既往研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用各種抗氧化劑能夠有效減少損傷或炎癥時(shí)活性氧家族的產(chǎn)生，減輕ALI，起到對(duì)肺組織的保護(hù)作用［18-19］。馬威等研究發(fā)現(xiàn)大黃素能夠降低重癥急性胰腺炎大鼠肺損傷肺組織中MDA含量，保護(hù)SOD活性，進(jìn)而有效地阻止其后續(xù)效應(yīng)的發(fā)生，證實(shí)大黃素抗氧化作用［20］。Zhang HY等同樣研究證明大黃素能夠減少肺組織內(nèi)MDA含量，保護(hù)SOD活性，減輕肺內(nèi)自由基對(duì)肺泡上皮細(xì)胞的損傷［21］。

3 調(diào)節(jié)肺水代謝

ALI滲透性肺水腫是其重要的病理生理特征，肺泡液體的清除與水通道蛋白（AQPs）密切相關(guān)。AQPs作為水分子轉(zhuǎn)運(yùn)的主要通道，在肺間質(zhì)、肺泡及肺毛細(xì)血管間的水分子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)、調(diào)節(jié)肺組織液體平衡的過程中起重要作用，可清除肺泡內(nèi)多余的液體，維持肺泡腔相對(duì)干燥的環(huán)境［22］。目前呼吸系統(tǒng)主要存在4種水通道（AQP1，AQP3，AQP4，AQP5），其中AQP1和AQP5在肺水平衡調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，與肺損傷的關(guān)系最為密切［23-24］。既往研究表明，在脂多糖誘導(dǎo)的ALI中，AQP1與AQP5隨著時(shí)間的延長而表達(dá)下降，AQP1與AQP5與脂多糖誘導(dǎo)的ALI存在高度關(guān)聯(lián)性，推測過多液體在肺泡腔和肺間質(zhì)中積聚，可能與AQP5、AQP1表達(dá)或功能下降，對(duì)肺水腫液體的清除能力降低有關(guān)［25-26］。孫燕妮等探討了大黃素對(duì)膿毒癥ALI水通道蛋白的影響，研究表明造模后6 h肺組織通透性開始增高，AQP1、AQP5表達(dá)逐漸降低，12 h達(dá)最低，認(rèn)為早期預(yù)防性使用中高劑量大黃素可明顯提高AQP1、AQP5的表達(dá)，減輕膿毒癥大鼠肺水腫的程度［27-28］。

4 調(diào)節(jié)肺表面活性蛋白

表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白（SP）是肺泡表面活性物質(zhì)（PS）中的蛋白成分，目前已明確的SP有4類（SPA、SP-B、SP-C和SP-D），近年來研究發(fā)現(xiàn)表面活性蛋白A、D與肺的局部防御及免疫調(diào)節(jié)功能有關(guān)，其中SP-A可降低肺表面張力、維持肺泡正常生理功能，在肺的先天性免疫防御中發(fā)揮重要作用，還可維持致炎因子與抗炎因子的平衡，防止免疫炎癥反應(yīng)所伴隨的組織損害。既往研究表明ARDS時(shí)血清及支氣管肺泡灌洗液（BALF）中SP-A（SP-A1/SP-A2）和SP-D水平升高［29］。高美花等研究發(fā)現(xiàn)大黃素可直接或間接增強(qiáng)肺組織SP-AmRNA表達(dá)，增加其在肺組織中的含量而減輕SAP相關(guān)的早期肺損傷［8］。

5 展 望

ALI/ARDS是臨床上常見的危重病癥，發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，并且尚未完全明確，涉及炎癥反應(yīng)失控、氧化還原失衡、肺水代謝紊亂、凝血與纖溶異常、細(xì)胞凋亡及遺傳因素等許多層面，并且這些層面相互作用相互影響，使得ALI的治療異常棘手。目前臨床上尚無特異性的治療手段和切實(shí)有效的治療藥物?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)ALI采取綜合治療措施：如積極控制原發(fā)病，保護(hù)性機(jī)械通氣策略，在病程后期應(yīng)用小劑量糖皮質(zhì)激素，抗中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶治療，應(yīng)用654-2、肺泡表面活性物質(zhì)替代治療、抗氧化治療等。盡管如此，ALI的病死率仍然居高不下，具備多重治療機(jī)制的藥物是ALI未來的研究方向和熱點(diǎn)。為了攻克這一醫(yī)學(xué)難題，許多學(xué)者將目光投向了中醫(yī)藥，試圖尋找能夠治療ALI的單藥或者復(fù)方。中藥常常是多靶點(diǎn)、多途徑、多機(jī)制發(fā)揮作用，對(duì)于綜合調(diào)控復(fù)雜疾病更具優(yōu)勢與特色。大黃是我國歷版《中國藥典》收錄的常用中藥，具有多種活性藥效成分，已經(jīng)廣泛用于臨床多種疾病的治療，特別是危重疾病的防治。大黃素是中藥大黃主要有效成分，其藥理作用與大黃有許多相似之處。以往研究證明大黃素對(duì)ALI諸多藥理學(xué)作用如：抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)肺水代謝、抗氧化作用、調(diào)節(jié)肺表面物質(zhì)相關(guān)蛋白等作用，使其有望成為臨床上治療急性肺損傷的新藥，為我國傳統(tǒng)中藥防治重危急癥提出新的思路。

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A

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10.3969/j.issn.1004-745X.2017.04.031

2016-11-11）

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81573901）

△通信作者（電子郵箱：sunstone@163.com）