抗凝藥物在預(yù)防內(nèi)科危重癥患者VTE臨床治療中的研究進展

楊智勇張 濤 董昭興

靜脈血栓栓塞癥(VTE)是包括深靜脈血栓形成(DVT)和肺血栓栓塞癥(PE)在內(nèi)的一組血栓栓塞性疾病，因它與多種危險因素密切相關(guān)(如慢性疾病史、惡性腫瘤病史、鎮(zhèn)靜藥用藥史、導(dǎo)致急性入院的諸多因素、臥床制動>3天、侵入性醫(yī)療操作等等)，使得內(nèi)科危重癥患者罹患VTE的風(fēng)險明顯增加，故為其嚴(yán)重并發(fā)癥和重要死亡原因之一[1]。一項涉及261例ICU住院患者的回顧性研究結(jié)果顯示(所有患者入院后預(yù)防性抗凝方案為：皮下注射普通肝素5000IU，每日2次)，約9.6%在住院期間確診DVT，這部分患者的機械通氣時間、ICU平均住院日及總住院時間較無DVT患者均有顯著增加[2]。而在美國一項涉及294896名成年ICU急危重癥患者的研究中顯示，接受預(yù)防性抗凝治療組較對照組的死亡風(fēng)險明顯降低[3]。絕大多數(shù)危重癥患者具備發(fā)生發(fā)展VTE的高危因素，這些研究結(jié)果均提示針對VTE的預(yù)防性抗凝治療對患者有益，但臨床工作中，因危重癥患者病情復(fù)雜，出血風(fēng)險因人而異，故適合預(yù)防性抗凝治療的患者、抗凝藥物的選擇、藥物劑量、用藥時間、監(jiān)測出凝血指標(biāo)及評估抗凝治療風(fēng)險-獲益比等問題仍是目前研究的熱點。

1.內(nèi)科住院患者靜脈血栓栓塞癥形成機制和流行病學(xué)

靜脈血栓形成的三大因素，即血液高凝狀態(tài)、血流淤滯和血管內(nèi)皮損傷。造成血液高凝狀態(tài)的危險因素包括骨折特別是下肢骨折、易栓癥、惡性腫瘤、年齡>40歲等；而慢性心衰、癱瘓、既往肺栓塞史、臥床≥3天、淺靜脈曲張等均可造成血流緩慢、淤滯；中心靜脈置管、化療、呼吸衰竭、結(jié)締組織病、敗血癥、肥胖(BMI>30kg/m2)則可直接或間接損傷血管內(nèi)皮。危險因素的個數(shù)與肺栓塞的發(fā)生率呈正相關(guān)關(guān)系[4]。未被重視的DVT患者并發(fā)肺栓塞(PE)，若合并心肺功能不全，極有可能危及患者生命[5]。

國際大規(guī)模臨床研究結(jié)果顯示，在歐洲和北美地區(qū)患有內(nèi)科危重癥的住院患者中若不進行預(yù)防性抗凝治療，VTE的患病率為14.90%，而約4.9%的患者證實患有近端DVT。而在亞洲的一項回顧性研究中發(fā)現(xiàn)未接受預(yù)防性抗凝治療的這部分患者中，癥狀性VTE的患病率為1.1%[6]。在危重患者中VTE的患病率更高，重癥監(jiān)護病房(ICU)患者VTE患病率為28%～33%；急性心肌梗死患者為22%；慢性心力衰竭患者為26%；急性腦卒中偏癱患者VTE的患病率達30%～50%。惡性腫瘤患者發(fā)生VTE的風(fēng)險至少增加6倍，并導(dǎo)致其生存率下降[7]。無論從患者獲益度或是成本效益來看，使用合理有效的預(yù)防性抗凝治療能顯著降低VTE的發(fā)病率和死亡率。

2.內(nèi)科危重癥患者預(yù)防性抗凝治療方案：基于證據(jù)的有效性

2.1 低劑量普通肝素(LDUH)與低分子肝素(LMWH)、安慰劑 國外資料中有4個隨機對照試驗證實了低劑量普通肝素或低分子肝素預(yù)防性抗凝治療的有效性。第1個試驗入選對象為119名內(nèi)科危重癥患者，實驗組采用LDUH(5000IU，2次/天)，VTE發(fā)病率實驗組與對照組之比為13%：29%，實驗組患VTE風(fēng)險降低約50%[8]。第2個試驗方法與前一試驗相同，應(yīng)用LDUH發(fā)生VTE的風(fēng)險較對照組之比有顯著降低(11:31%，P=0.001)[9]。第3個隨機對照試驗對象為接受機械通氣治療的慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者，實驗抗凝藥為LMWH(那屈肝素65U/kg)，接受抗凝治療的患者VTE發(fā)病率較對照組降低約45%(15.5%:28.2%，P=0.045)，而大出血發(fā)生率并無較大變化[1]。第4個試驗對象為一組接受drotrecoginα治療的膿毒癥亞組患者，并將其隨機分為3組：LDUH(5000IU，2次/天)、LMWH(依諾肝素40mg，1次/天)、空白對照組。三組患者在0～6天內(nèi)發(fā)生癥狀性及無癥狀性下肢深靜脈血栓的風(fēng)險并無太大差別[10]。一項包括上述四個試驗的系統(tǒng)綜述和Meta分析發(fā)現(xiàn)，LDUH或LMWH的預(yù)防性抗凝治療方案較安慰劑組能顯著降低DVT及PE的發(fā)病率，而主要出血風(fēng)險或ICU死亡率并未在這項研究中發(fā)現(xiàn)較大差異[11]。盡管如此，這項分析并無足夠證據(jù)發(fā)現(xiàn)更多預(yù)防性抗凝治療的利弊，但這些研究結(jié)果與其他相關(guān)危重癥預(yù)防性抗凝治療結(jié)論相一致，且與美國胸科醫(yī)師學(xué)院內(nèi)科患者VTE預(yù)防指南第9版中所提及的建議對危重癥患者應(yīng)用低分子肝素或低劑量普通肝素進行預(yù)防性抗凝治療(IA級證據(jù))相一致[12]。

2.2 低劑量普通肝素(LDUH)與低分子肝素(LMWH) 相比于LMWH，LDUH的主要優(yōu)點是它體內(nèi)的藥物清除率并不依賴腎功能。而大多數(shù)危重癥患者腎功能有不同程度的受損，故限制了LMWH對此類患者的使用。然而，LMWH易致患者腎功能受損仍存在較大爭議，起初一項Meta分析并未清晰闡釋當(dāng)LMWH作為預(yù)防性抗凝藥使用時是否會損害危重癥患者腎功能及增加出血風(fēng)險[13]。國外另外兩個前瞻性觀察研究(第1個實驗選取了19例肌酐清除率約為30ml/min的ICU住院患者，并給予達肝素鈉5000UI/d；第2個則是一項選取了138例肌酐清除率<30ml/min的ICU住院患者并給予同樣預(yù)防性抗凝方案)，結(jié)果并未見LMWH所帶來的有毒物質(zhì)在腎臟的生物積累，LMWH與危重患者出現(xiàn)嚴(yán)重的腎功能不全及出血并無明顯聯(lián)系[14]。但不可否認(rèn)的是，它減少了肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥(HIT)的發(fā)生，因臨床應(yīng)用簡便，也減少了醫(yī)療相關(guān)不良事件的發(fā)生。結(jié)合3項臨床隨機對照研究結(jié)果及以此為基礎(chǔ)的1例Meta分析[15]得出，LMWH與LDUH的對比分析中并未發(fā)現(xiàn)兩者作為預(yù)防性抗凝藥物的VTE發(fā)病率有較大差異(RR=0.90；95%CI：0.74,1.08)，而在癥狀性DVT、明顯出血風(fēng)險或ICU死亡率方面亦無明顯不同。在1762例急性缺血性腦卒中患者中，LMWH(依諾肝素，40mg/d)較LDUH(5000U，2次/天)預(yù)防DVT尤其是近端DVT的發(fā)生更有效，且不增加出血并發(fā)癥[16]。研究[6]亦證實了對于出血風(fēng)險較低及腎功能尚可的這部分患者，LMWH 2次/天使患者獲益大于LMWH或UFH 1次/天，可減少出血事件及肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥的發(fā)生風(fēng)險。LMWH的應(yīng)用較UFH的優(yōu)勢是可減少癥狀性或無癥狀肺栓塞疾病的發(fā)生率，但目前尚未有相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)從各個方面比較兩者應(yīng)用于危重癥患者獲益-風(fēng)險比?？偟膩碚f，現(xiàn)今研究證據(jù)提示臨床應(yīng)用LMWH預(yù)防性抗凝治療可能較UFH有益，因為LMWH能減少癥狀性和無癥狀PE的發(fā)生，并且其生物利用度更好，蛋白結(jié)合率更低，不良反應(yīng)更少，加之不需要監(jiān)測活化部分凝血活酶時間(APTT)、全血激活凝血時間(ACT)等凝血指標(biāo)，臨床應(yīng)用簡便易行[17]。鑒于此，對LMWH的益處還須更深入的循證醫(yī)學(xué)研究來證實。

2.3 磺達肝癸鈉 磺達肝癸鈉2.5mg 1次/天并建議治療6～14天，可有效預(yù)防內(nèi)科住院患者VTE的發(fā)生[7]。一項涉及35間醫(yī)療機構(gòu)、8個國家、849名危重癥患者(年齡≥60歲、充血性心力衰竭如NYHA心功能分級Ⅲ、Ⅳ級、急性呼吸系統(tǒng)疾病、急性感染性疾病如炎癥性腸病、關(guān)節(jié)炎等及入院時同時存在多個危險因素的患者)的雙盲隨機對照試驗[18]中顯示，5例因肺栓塞死亡(尸檢證實)患者均來自于安慰劑組，提示磺達肝葵鈉能有效預(yù)防癥狀性及無癥狀VTE的發(fā)生，出血事件并無明顯增加。目前尚缺乏國內(nèi)相關(guān)的臨床應(yīng)用資料。

2.4 維生素K拮抗劑(VKA) 維生素K拮抗劑作為傳統(tǒng)抗凝藥廣泛應(yīng)用于許多疾病(主要為華法林)，如深靜脈血栓栓塞癥、肺栓塞，預(yù)防VTE復(fù)發(fā)、心房纖顫、腦卒中、急性心肌梗死及各類心臟瓣膜術(shù)后患者[7]。研究發(fā)現(xiàn)口服VKA應(yīng)與注射類抗凝藥物在同一天應(yīng)用，并至少持續(xù)應(yīng)用5天，直到連續(xù)2天監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)為2.0以上，VKA治療的目標(biāo)INR為2.0～3.0，而低于治療劑量的VKA與VTE高復(fù)發(fā)率及血栓后綜合征(PTS)的出現(xiàn)緊密相關(guān)[6]。但國內(nèi)外關(guān)于以維生素K拮抗劑作為危重患者VTE的預(yù)防性抗凝治療藥研究較少，主要原因可能為VKA的出血風(fēng)險大，與抗血小板藥或其他藥物聯(lián)用易致大出血[可被維生素K、新鮮冰凍血漿(FFP)及凝血酶原復(fù)合物(PCCs)或重組人凝血因子VIIa拮抗][17]，加之服用VKA期間須頻繁監(jiān)測INR等凝血指標(biāo)，因患者個體差異藥物劑量較難掌控，故多見于特殊臨床情況下(如房顫、心瓣膜病等)的抗凝治療。

2.5 其他新型口服抗凝藥(NOACs) 新一代口服抗凝藥如阿哌沙班、利伐沙班等較傳統(tǒng)藥物優(yōu)勢在于它直接作用于凝血級聯(lián)反應(yīng)中的凝血酶和Xa因子，由于血栓形成過程中存在大量被激活的凝血因子，來自于內(nèi)源性凝血途徑及外源性凝血途徑的最終產(chǎn)物中的直接抑制劑(Xa因子和凝血酶)則更有效地參與了抗凝過程[17]。而NOACs較傳統(tǒng)抗凝藥的優(yōu)勢還在于它能更好地預(yù)防心房顫動(瓣膜性或非瓣膜性)引起的腦卒中，更低的出血率，并具有服藥便捷(口服1～2次/天)，極少的藥物食物交叉反應(yīng)，可預(yù)測的藥代動力學(xué)，更短的藥物半衰期和不需要實驗室監(jiān)測等特點。盡管如此，它的缺點(如價格昂貴、藥物服用過量時無特殊拮抗劑、臨床藥物使用經(jīng)驗欠缺)也不容忽視[19]。故NOACs不宜被用于嚴(yán)重肝腎功能不全、心瓣膜病變換瓣術(shù)后、患惡性疾病和抗磷脂綜合征(易致血栓形成傾向狀態(tài)及增加出血風(fēng)險)及妊娠期、年齡<18歲或老年患者。而兩項大型臨床研究均未能充分證實NOACs較LMWH對于危重癥患者在預(yù)防VTE方面的益處[1]，此類藥物主要并發(fā)癥如出血特別是消化道出血事件的發(fā)生率與傳統(tǒng)抗凝藥物比較是否有統(tǒng)計學(xué)意義仍需更多的臨床研究進一步證實。

3.結(jié)語

盡管研究顯示預(yù)防性抗凝治療能顯著預(yù)防內(nèi)科危重癥患者VTE(癥狀性或非癥狀性)的發(fā)生，改善患者預(yù)后，但針對危重癥患者的預(yù)防性抗凝治療方案在很多國家和地區(qū)并未達成共識。在臨床工作中，需根據(jù)危重癥患者的具體情況分析是否適合抗凝治療，越來越多的研究正在專注于建立一個更加方便醫(yī)師評估患者罹患VTE風(fēng)險的評分系統(tǒng)。而對于選擇適宜的藥物預(yù)防策略，傳統(tǒng)抗凝藥與新型口服抗凝藥(NOACs)相比各有千秋，而相對于傳統(tǒng)抗凝藥而言，NOACs不僅需要在危重癥患者出血風(fēng)險及藥物拮抗劑方面做更多的基礎(chǔ)研究，進一步評估抗凝治療的有效性及安全性，而且需要更多高質(zhì)量的臨床研究資料，針對危重癥患者評價抗凝治療的療效，使患者從中獲益。

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