亞肺葉切除治療老年I期非小細(xì)胞肺癌進(jìn)展

董思遠(yuǎn) 張林

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）目前仍然是世界范圍內(nèi)發(fā)病率最高的惡性腫瘤，且發(fā)病率有上升的趨勢(shì)[1]。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明70歲為NSCLC的發(fā)病高峰[2]，隨著人口老齡化的到來和高分辨率電子計(jì)算機(jī)體層掃描（computed tomography, CT）及正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography-CT, PETCT）的廣泛應(yīng)用，越來越多的老年早期肺癌被發(fā)現(xiàn)，而且我們相信未來幾十年此類患者的數(shù)量會(huì)進(jìn)一步增加。手術(shù)仍然是治療早期NSCLC的主要手段，有研究[3,4]發(fā)現(xiàn)對(duì)于難以耐受肺葉切除的老年早期肺癌患者亞肺葉切除能夠獲得與肺葉切除相同的手術(shù)效果，但對(duì)于能夠耐受肺葉切除的老年早期患者是否應(yīng)進(jìn)行亞肺葉切除尚有爭(zhēng)議?，F(xiàn)就老年（＞70歲）I期NSCLC手術(shù)方式的選擇及相關(guān)問題做一綜述。

1 肺葉切除還是亞肺葉切除？

Ginsberg等[5]于1995年報(bào)道了一組納入247例肺葉切除和亞肺葉切除（肺段切除術(shù)及肺楔狀切除術(shù)）治療T1N0期NSCLC的前瞻性、隨機(jī)性的III期臨床研究，結(jié)果顯示：亞肺葉切除術(shù)較肺葉切除術(shù)后復(fù)發(fā)率增加75%，總死亡率及肺癌相關(guān)死亡率分別增加30%及50%，且進(jìn)行亞肺葉切除不能減少術(shù)后并發(fā)癥和圍手術(shù)期死亡率的發(fā)生，也不能保留更多的肺功能。2017年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南[6]和2015年的美國(guó)胸部醫(yī)師協(xié)會(huì)（American College of Chest Physicians, ACCP）指南[7]也同樣遵循該原則。解剖性肺葉切除加系統(tǒng)性淋巴結(jié)廓清多年來一直為NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，亞肺葉切除僅僅用于治療無法耐受肺葉切除的患者。但該項(xiàng)研究距今已超過20年，無論是手術(shù)技術(shù)還是相關(guān)的檢查手段都有了較大的變化，尤其是PET-CT的應(yīng)用能夠更準(zhǔn)確的對(duì)肺部病灶進(jìn)行較準(zhǔn)確術(shù)前分期。如Yendamuri[8]通過對(duì)1987年-2008年Surveillance Epidemiology End Results（SEER）數(shù)據(jù)庫(kù)中直徑≤2 cm的NSCLC進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)：1988年-1998年亞肺葉切除的生存率和無病生存率均劣于肺葉切除；1999年-2004年肺楔狀切除仍然劣于肺葉切除，但肺段切除同肺葉切除獲得了類似的生存率；2005年-2008年時(shí)間段的亞肺葉切除上述二項(xiàng)指標(biāo)與肺葉切除無差異。故有許多機(jī)構(gòu)對(duì)早期肺癌實(shí)施較小范圍的切除，尤其是解剖性肺段切除[9]。Schuchert[10]的回顧性研究、Cao[11]和Nakamura[12]的薈萃分析均表明：對(duì)于I期患者亞肺葉切除能夠獲得與肺葉切除相同的效果。

由于老年群體的特殊性，許多＞70歲的老年人同時(shí)合并慢阻肺、糖尿病及心腦血管病等慢性疾病，對(duì)抗手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)能力顯著低于年輕患者，且預(yù)期生存期亦低于年輕患者。如針對(duì)這些老年患者仍然應(yīng)用來自年輕患者的研究結(jié)果，可能存在過度治療，并可能造成術(shù)后并發(fā)癥甚至病死率的增加。來自美國(guó)梅奧診所的數(shù)據(jù)表明：老年患者（≥80歲）肺葉切除術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率為48%，死亡率為6.3%[13]，二者均顯著高于年輕患者。對(duì)于I期老年NSCLC患者能否從創(chuàng)傷較大的根治性肺葉切除術(shù)中獲益更大仍然存在分歧[14,15]。2005年Mery等[16]通過回顧性SEER數(shù)據(jù)庫(kù)14,555例I期及II期NSCLC發(fā)現(xiàn)：在71歲以上人群中，肺葉切除和亞肺葉切除在遠(yuǎn)期生存率上無差異。2016年Razi等[17]再次利用SEER數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)＞75歲的T1aN0M0患者進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示對(duì)于此類患者無論行肺楔狀切除、肺段切除還是肺葉切除對(duì)生存率均無影響。同樣的結(jié)論還來自匹茲堡大學(xué)研究中心[18]：在＞75歲的I期NSCLC患者中，亞肺葉切除能夠獲得與肺葉切除類似的生存率，且術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率更低。

對(duì)于手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高的老年患者，“妥協(xié)性”的亞肺葉切除能夠在一定程度上降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。早在1999年Takizawa等[19]就通過比較40例亞肺葉切除和40例肺葉切除患者12個(gè)月后肺功能發(fā)現(xiàn)：進(jìn)行亞肺葉切除術(shù)較肺葉切除術(shù)能夠更好的保護(hù)殘余肺功能，尤其是FEV1。過去10年間國(guó)際上共有30余篇論文報(bào)道了肺葉切除與亞肺葉切除治療早期NSCLC的效果比較，其中7篇研究對(duì)象為年齡＞70歲的老年患者[14,20-25]，這7項(xiàng)研究均得出了亞肺葉切除能夠獲得和肺葉切除類似的1年、3年和5年生存率，但這7篇論文均為回顧性研究，研究結(jié)果的證據(jù)級(jí)別偏低。

主張對(duì)老年患者進(jìn)行亞肺葉切除的研究者認(rèn)為，在完整切除腫瘤基礎(chǔ)上，最大限度的保留有功能的肺組織能夠減少圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生。反對(duì)亞肺葉切除的學(xué)者認(rèn)為，雖然這些結(jié)果顯示了亞肺葉切除和肺葉切除獲得相同的效果，但這些研究均為回顧性研究，結(jié)論的證據(jù)級(jí)別較低；且研究中并沒有說明這些進(jìn)行亞肺葉切除的患者是“意向性”亞肺葉切除，還是因?yàn)楦啐g、心肺功能差以及其他合并癥，而難以耐受肺葉切除而行的“妥協(xié)性”亞肺葉切除，故存在顯著的選擇偏倚。

我國(guó)王俊教授團(tuán)隊(duì)于2015年開展了針對(duì)＞70歲的cT1N0M0的NSCLC患者亞肺葉切除與肺葉切除的前瞻性臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究（STEPS研究）[26,27]，希望此項(xiàng)研究能夠?yàn)檫@個(gè)爭(zhēng)議問題帶來有指導(dǎo)意義的臨床證據(jù)。

2 楔狀切除還是解剖性肺段切除？

亞肺葉切除包括解剖性肺段切除和非解剖性楔狀切除，兩種方式各有優(yōu)劣，對(duì)亞肺葉切除具體方式的選擇仍然是一個(gè)爭(zhēng)議的話題。解剖性肺段切除能夠依據(jù)解剖結(jié)構(gòu)將肺癌引流區(qū)域的肺組織完整切除，并同時(shí)進(jìn)行一定的淋巴結(jié)采樣，但缺點(diǎn)是手術(shù)較為復(fù)雜，對(duì)技術(shù)要求較高，肺段的界限較難精準(zhǔn)確定，且術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率高于楔型切除。肺楔狀切除對(duì)手術(shù)技術(shù)的要求相對(duì)較低，且手術(shù)創(chuàng)傷小、時(shí)間短以及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低，對(duì)于老年患者優(yōu)勢(shì)明顯，但總體生存率低于肺段切除。

2013年Yendamuri等[8]回顧性分析了3,525例來自SEER數(shù)據(jù)庫(kù)Ia期NSCLC生存資料，結(jié)果顯示肺段切除在生存率方面顯著優(yōu)于楔狀切除，且在年齡＞70歲的患者中這種優(yōu)勢(shì)依然存在。2014年Reveliotis等[28]通過回顧性分析45篇文章對(duì)這一問題做了綜述，認(rèn)為肺段切除能夠獲得更好的局部控制率和遠(yuǎn)期生存率，建議優(yōu)先選擇肺段切除治療早期肺癌。2016年Hou等[29]的薈萃分析表明：對(duì)于≤2 cm的腫瘤患者，楔狀切除能獲得與肺段切除相同的效果，但對(duì)于腫瘤直徑＞2 cm患者，肺段切除優(yōu)勢(shì)明顯。

然而，Smith等[30]通過回顧性分析了1,568例肺楔狀切除和378例行肺段切除的Ia期NSCLC病例發(fā)現(xiàn)：肺段切除生存率顯著高于行肺楔狀切除的患者，但這種優(yōu)勢(shì)在年齡＞70歲的人群中并未顯現(xiàn)。2012年來自美國(guó)匹茲堡醫(yī)學(xué)中心的數(shù)據(jù)表明：對(duì)于Ia期NSCLC患者，肺段切除和楔狀切除在5年生存率上無差別[31]。Tsutani等[32]的一項(xiàng)前瞻性研究比較了56例行肺段切除和93例肺楔狀切除的I期肺腺癌病例，兩組在無病生存率和總體生存率上并無差異。但這項(xiàng)研究中對(duì)于Ia期患者更多的采取了楔狀切除術(shù)，而Ib期的患者更多的采用了肺段切除的方式，故此項(xiàng)研究可能存在潛在的選擇性偏倚。2016年Altorki等[33]通過回顧性分析289例cT1N0 NSCLC患者，雖然解剖性肺段切除患者進(jìn)行了更多的淋巴結(jié)清掃，但生存率上二者并無差異。

肺段切除與楔狀切除的遠(yuǎn)期效果比較尚存爭(zhēng)議，總體而言，目前更多的研究結(jié)果支持肺段切除術(shù)治療早期肺癌療效優(yōu)于楔形切除。上述結(jié)果也均來自沒有進(jìn)行年齡分層的研究，目前還沒有專門針對(duì)70歲以上的I期患者進(jìn)行的前瞻性研究。

3 影響亞肺葉切除效果的因素（腫瘤位置、直徑、切緣與淋巴結(jié)）

3.1 腫瘤位置 對(duì)亞肺葉切除適應(yīng)癥的把握是首先要解決的問題，主要涉及到腫瘤位置、腫瘤直徑大小、切緣距離及是否清除淋巴結(jié)，下面分別就上述問題進(jìn)行闡述。Sienel于2007年回顧性分析了49例行肺段切除的T1N0M0肺癌患者，研究發(fā)現(xiàn)切緣病理陽(yáng)性、病灶累及胸膜和淋巴管陽(yáng)性為復(fù)發(fā)的高危因素；研究還發(fā)現(xiàn)肺段切除部位對(duì)復(fù)發(fā)亦有影響，其中肺段切除S7-10（0/6）和S4-5（0/5）無復(fù)發(fā)，S6復(fù)發(fā)1例（1/8），S1-3復(fù)發(fā)率較高（7/30），建議若腫瘤位于S1-3肺段，則盡量避免行肺段切除[34]。2016年Luzzi等[35]通過回顧性分析了279例直徑＜3 cm的周邊型肺腺癌病例，再次證實(shí)了胸膜受累為腫瘤復(fù)發(fā)的高危因素，若術(shù)中證實(shí)胸膜受累應(yīng)避免進(jìn)行亞肺葉切除術(shù)。

3.2 腫瘤直徑 腫瘤大小是影響腫瘤術(shù)后是否復(fù)發(fā)的重要因素之一，目前亞肺葉切除主要適用于Ia期以及心肺功能差不能耐受肺葉切除的患者，Nomori等[36]回顧性分析了179例行肺段切除的周圍型T1N0M0 NSCLC患者，其中134例直徑≤2 cm，45例直徑2.1 cm-3 cm，兩組5年生存率分別為94%和81%，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Okada等[37]的研究也發(fā)現(xiàn)對(duì)于2 cm-3 cm的NSCLC，在遠(yuǎn)期生存率方面肺葉切除優(yōu)勢(shì)明顯。上述結(jié)果表明亞肺葉切除更適合腫瘤直徑＜2 cm的病例，對(duì)于直徑＞2 cm的肺癌選擇進(jìn)行亞肺葉切除需慎重。隨著薄層CT的應(yīng)用，越來越多的磨玻璃結(jié)節(jié)（groundglass opacity, GGO）被發(fā)現(xiàn)，其病理類型多為非典型腺瘤增生、原位癌及微浸潤(rùn)癌。進(jìn)行亞肺葉切除可獲得良好的效果，Sugi等[38]研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)腫物直徑＜1.5 cm且GGO成分＞75%時(shí)，行楔狀切除5年無病生存率可達(dá)到100%；腫物直徑1.5 cm-2.0 cm且以GGO成分為主時(shí)，行肺段切除5年無病生產(chǎn)率可達(dá)到90.5%。2017年Qiu等[39]的研究也證實(shí)了對(duì)于腫物直徑＜2 cm的病灶，肺葉和亞肺葉切除能夠獲得相同的腫瘤根治效果，故腫物大小及GGO成分的比例可能是決定是否適合進(jìn)行亞肺葉切除的重要決定因素。

3.3 是否清除淋巴結(jié) 對(duì)于早期肺癌是否行淋巴結(jié)采樣或廓清是一個(gè)有爭(zhēng)議的問題，2017年Stiles等[40]及其團(tuán)隊(duì)對(duì)楔狀切除是否行淋巴結(jié)清除進(jìn)行了研究：共計(jì)196例行楔狀切除的術(shù)前分期為Ia期的肺癌患者，138例進(jìn)行了淋巴結(jié)清除（平均清除4組），其中有6例為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌，58例沒有進(jìn)行淋巴結(jié)清除。兩組在手術(shù)時(shí)間、失血量、引流管留置時(shí)間及住院時(shí)間無差別，但行淋巴結(jié)清除組的復(fù)發(fā)率顯著低于單純行楔狀切除組。2013年Smith等[30]的研究認(rèn)為在行解剖性肺段切除時(shí)，應(yīng)該對(duì)引流區(qū)及肺門的淋巴結(jié)進(jìn)行采樣，若術(shù)中冰凍病理為轉(zhuǎn)移，則應(yīng)放棄肺段切除，改為根治性肺葉切除。

3.4 切緣距離 亞肺葉的切除距離的選擇也是一個(gè)有爭(zhēng)議的問題，越來越多的證據(jù)表明切緣距離是影響手術(shù)效果的關(guān)鍵。最早的研究來自EI-Sherif團(tuán)隊(duì)[41]，他們比較了40例切緣＞1 cm和41例切緣＜1 cm的進(jìn)行亞肺葉切除（包括楔狀和肺段）的早期NSCLC復(fù)發(fā)情況，其中切緣＞1 cm的復(fù)發(fā)率（3/40）顯著低于切緣＜1 cm（6/41）的復(fù)發(fā)率。第六版NCCN指南指出亞肺葉切除的肺殘緣，需要距離腫瘤組織2 cm以上或大于病灶最大直徑，并推薦用于①不能耐受肺葉切除患者；②最大直徑≤2 cm的周邊病灶，且至少具備病理類型為原位癌、GGO成分＞50%或腫瘤倍增時(shí)間＞400 d特征中的一項(xiàng)。Mohiuddin等[42]的研究結(jié)果支持了指南的結(jié)論，他們的研究共納入了479例病灶直徑＜2 cm的患者，結(jié)果顯示切緣距離1 cm的局部復(fù)發(fā)率顯著低于切緣0.5 cm的患者，但切緣＞1.5 cm后并不能獲得額外收益。然而，2015年Maurizi等[43]將182例I期肺癌行肺楔狀切除的患者根據(jù)切緣距離分為三組：＜1 cm（30例）、1 cm-2 cm（80例）及＞2 cm（72例），無論是局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移率還是總體生存率三組均無差異。

4 總結(jié)

隨著臨床診斷及手術(shù)水平的提高，肺癌的治療既需要“規(guī)范化”，也需要“個(gè)體化”。鑒于老年患者自身?xiàng)l件的特殊性且預(yù)期壽命有限，相對(duì)創(chuàng)傷較小的亞肺葉切除可能獲得與肺葉切除相同的效果，亞肺葉切除適應(yīng)癥的把握、切緣的距離及淋巴結(jié)清掃范圍的規(guī)范化是亟需解決的問題。通過總結(jié)文獻(xiàn)我們發(fā)現(xiàn)滿足以下條件老年患者可試行亞肺葉切除：①腫瘤直徑＜2 cm的周邊病灶，并確保切緣＞2 cm，必要時(shí)行術(shù)中病理確保切緣陰性；②術(shù)前CT顯示GGO成分大于50%；③術(shù)中應(yīng)進(jìn)行淋巴結(jié)采樣，確定無陽(yáng)性淋巴結(jié)；④腫瘤若位于S1-3肺段則應(yīng)盡量避免進(jìn)行亞肺葉切除。

目前關(guān)于支持亞肺葉切除治療老年早期肺癌的證據(jù)主要來自回顧性研究，相對(duì)創(chuàng)傷較小的亞肺葉切除能否成為老年早期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，尚需要大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)證明。