多項(xiàng)肺系統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物異常在晚期肺腺癌治療中的作用

彭彥 王燕 郝學(xué)志 李峻嶺 劉雨桃 王宏羽

肺癌是目前我國(guó)乃至全世界發(fā)病率與死亡率最高的惡性腫瘤。根據(jù)生物學(xué)行為的不同，將肺癌分為非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌。非小細(xì)胞肺癌占肺癌的80%，主要分為腺癌、鱗狀細(xì)胞癌及大細(xì)胞癌等；小細(xì)胞肺癌約占肺癌的20%。目前常用于肺癌的腫瘤標(biāo)志物有癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA），糖類抗原125（carbohydrate antigen 125, CA125），細(xì)胞角蛋白19片段（cytokeratin 19, CYFRA21-1），鱗狀細(xì)胞癌抗原（squamous carcinoma antigen, SCC），神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase, NSE）以及胃泌素釋放肽前體（pro-gastrin-releasing peptide, ProGRP）。肺腺癌中常見(jiàn)到CEA及CA125的異常增高[1,2]；CYFRA21-1和SCC在肺鱗狀細(xì)胞癌中的陽(yáng)性率最高[3]；NSE和ProGRP在小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)最高[4]。在臨床中經(jīng)?？梢园l(fā)現(xiàn)一些肺腺癌患者除了CEA及CA125增高，還同時(shí)合并其他一項(xiàng)或多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物升高。多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物的升高在患者治療中的提示作用方面資料相對(duì)較少。本研究分析中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院治療的晚期肺腺癌的數(shù)據(jù)，探討多項(xiàng)肺系統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物異常在療效評(píng)價(jià)和預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集自2014年6月-2016年6月在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院治療的IV期肺腺癌初診患者144例。所有患者經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)，以及免疫組化確診為肺腺癌。

1.2 治療方案 所有患者均接受一線化療，化療方案的選擇由臨床醫(yī)師按照美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)治療指南并根據(jù)患者一般狀況選擇。

1.3 臨床特征 通過(guò)查閱病歷獲得患者的臨床基線特征及治療數(shù)據(jù)。包括：患者性別、年齡、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）評(píng)分、吸煙情況、表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）基因及間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）基因突變狀態(tài)、腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移數(shù)量、一線化療方案、療效和一線治療后疾病復(fù)發(fā)時(shí)間。

1.4 療效評(píng)價(jià)及結(jié)果判定 按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST）1.1版[5]，分為完全緩解（complete response,CR）、部分緩解（partial response, PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease,PD）。無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）為自首次化療至首次PD或死亡時(shí)間。血清指標(biāo)檢測(cè)方法：CEA、CA125、CYFRA21-1及NSE為免疫電化學(xué)發(fā)光方法；SCC及ProGRP為免疫化學(xué)發(fā)光方法。正常值范圍：CEA為0-5 ng/mL，CA125為0-35 U/mL，CYFRA21-1為0-3.3 ng/mL，SCC為0-1.5 ng/mL，NSE為0-18 ng/mL，ProGRP為0-50 pg/mL。所有患者均隨訪至一線治療后疾病進(jìn)展。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。因標(biāo)志物數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布，計(jì)量資料采用中位數(shù)及四分位數(shù)間距描述，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)及百分比描述。組間對(duì)比采用秩和檢驗(yàn)、卡方檢驗(yàn)和Fisher's精確概率法，預(yù)后因素分析采用Cox回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線特征 共納入144例患者，其中男性86例（59.7%），女性58例（40.3%）；年齡中位54.5歲（26歲-76歲）；化療前ECOG評(píng)分均為0-2分；按照除CEA和/或CA125增高外是否合并其他肺系統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物增高將患者分為A、B兩組，A組為療前有多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物增高患者，B組為療前僅有CEA和/或CA125增高患者。本研究納入A組患者100例，B組患者44例，兩組患者在性別、年齡、療前ECOG評(píng)分、吸煙情況、EGFR及ALK基因突變狀態(tài)及是否進(jìn)行維持治療方面無(wú)差異（表1）。除CEA及CA125外，A組異常腫瘤標(biāo)志物中占比最多的是CYFRA21-1（93%），其次是NSE（36%）、SCC（13%）和ProGRP（12%）。67.0%的多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物異?；颊哂卸嗖课贿h(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，這一比率在CEA和/或CA125增高的患者中僅為31.8%（P＜0.001）（表2）。

2.2 治療方案 全組患者完成化療的中位數(shù)為6周期（2周期-37周期），141例（97.9%）患者行含鉑類（順鉑、卡鉑及奈達(dá)鉑）聯(lián)合方案化療，3例（2.1%）行單藥化療?；熕幬锏倪x擇上，培美曲塞占108例（75.0%），紫杉醇27例（18.8%），多西他賽4例（2.8%），吉西他濱3例（2.1%），長(zhǎng)春瑞濱2例（1.3%）。23例（16.0%）患者在化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合了抗血管生成藥物治療（貝伐珠單抗及重組人血管內(nèi)皮抑制素）。55例（38.2%）患者在聯(lián)合化療后繼續(xù)維持治療。

2.3 緩解率 一線化療中最好療效為PR者有66例（45.8%），SD有58例（40.3%），PD有20例（13.9%）。兩組患者在各療效組間無(wú)差異（表2）。

表 1 兩組患者臨床特征比較[n (%)]Tab 1 Comparison of clinical characteristic between two groups [n (%)]

表 2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移數(shù)目及療效比較Tab 2 Comparison of tumor markers (Md/Q) and number of distant metastasis and the best efficacy between two groups

2.4 復(fù)發(fā)情況 伴有多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物異常的患者一線化療中位PFS為5.3個(gè)月，僅CEA和/或CA125增高的患者中位PFS為7.3個(gè)月，將遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移數(shù)目納入Cox模型校正分析后，兩組患者PFS體現(xiàn)出明顯差異（P=0.016）（圖1）。單因素分析提示，兩組中接受維持治療的患者均較未行維持治療的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低（P均＜0.001）（表3）。

圖 1 兩組患者一線化療PFS比較Fig 1 Comparison of PFS of the first line chemotherapy between two groups. PFS: progression-free survival.

表 3 兩組患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的單因素分析Tab 3 Prognostic factors for PFS of two groups by univariate analysis

3 討論

本研究中多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物異常組除CEA及CA125外最常見(jiàn)的異常標(biāo)志物為CYFRA21-1和NSE。CYFRA21-1存在于上皮來(lái)源的腫瘤細(xì)胞的胞漿中，在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)高于小細(xì)胞肺癌，陽(yáng)性率以鱗癌最高；在非小細(xì)胞肺癌，尤其是肺鱗癌中的診斷和預(yù)后中的作用得到證實(shí)。NSE是神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞特有的烯醇化酶的同工酶，在小細(xì)胞肺癌中有過(guò)量表達(dá)。本研究中A組有高達(dá)93%的患者出現(xiàn)CYFRA21-1的異常增高，提示對(duì)于CYFRA21-1在肺腺癌中的應(yīng)用值得更多關(guān)注。Park等[6]對(duì)可手術(shù)切除的肺腺癌患者進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)高CYFRA21-1水平的患者分期更晚，肺部腫瘤更大，分化更低，5年生存率更低，可作為可手術(shù)切除的肺腺癌的預(yù)后因素。Cabreraalarcon等[7]發(fā)現(xiàn)在非小細(xì)胞肺癌患者中，IV期患者的CYFRA21-1和NSE水平與其他期別差異顯著。Zhang等[8]發(fā)現(xiàn)CYFRA21-1和NSE可作為肺癌的獨(dú)立預(yù)后因素，CYFRA21-1在肺腺癌中與腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。本研究中A組患者遠(yuǎn)處多部位轉(zhuǎn)移率明顯高于B組患者，提示多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物異常更易出現(xiàn)廣泛的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，與既往研究相符。

Pang等[9]研究發(fā)現(xiàn)CYFRA21-1較高的非小細(xì)胞肺癌患者的化療療效較差，本研究中兩組患者在化療的療效方面無(wú)明顯差異，仍需積累更多樣本進(jìn)一步觀察。多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物異常的患者一線化療后PFS時(shí)間短于僅CEA和/或CA125異常的患者，考慮到兩組患者在腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的多寡上有差異，進(jìn)行校正分析后，PFS仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物異常的肺腺癌患者近期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高。既往研究亦報(bào)道過(guò)較高CEA、CA125和CYFRA21-1水平的非小細(xì)胞肺癌患者化療后PFS較短[2]。CYFRA21-1在肺腺癌的療效評(píng)價(jià)及近期復(fù)發(fā)方面的作用值得進(jìn)一步探討。

既往研究證實(shí)IIIb期和IV期非小細(xì)胞肺癌患者在一線化療后進(jìn)行培美曲塞維持治療可明顯延長(zhǎng)PFS[10]。本研究?jī)山M患者多接受4個(gè)-6個(gè)周期的含鉑類聯(lián)合方案一線化療，部分患者進(jìn)行了后續(xù)單藥維持治療，進(jìn)行維持治療的大部分患者接受了培美曲塞治療。單因素分析提示兩組接受維持治療的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)均小于未接受維持治療的患者，同既往文獻(xiàn)相符。

本項(xiàng)研究的不足之處在于為回顧性，樣本量仍需進(jìn)一步積累，以便得到更穩(wěn)健的結(jié)果。多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物異常的晚期肺腺癌患者更易出現(xiàn)多發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，維持治療可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提示在臨床工作中可考慮對(duì)這部分患者適當(dāng)進(jìn)行更積極地維持治療。