非小細(xì)胞肺癌EGFR基因靶向治療研究進(jìn)展

張卉 張樹才

表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）基因是非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）中最常見的驅(qū)動基因之一。PIONEER研究[1]顯示51.4%未經(jīng)選擇的亞裔晚期肺腺癌患者伴有EGFR敏感突變，在不吸煙腺癌患者中高達(dá)60%。近十年來，以吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺釣榇淼牡谝淮砥どL因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）已成為EGFR突變型晚期NSCLC不可或缺的治療手段。多項(xiàng)前瞻性臨床研究[2-10]證實(shí)一代EGFR-TKI一線治療EGFR突變的晚期NSCLC在客觀緩解率（objective response rate, ORR）和無疾病進(jìn)展時(shí)間（progression free survival, PFS）方面均顯著優(yōu)于傳統(tǒng)含鉑兩藥聯(lián)合方案，充分奠定了EGFR-TKI在EGFR敏感突變陽性患者中的一線治療地位。EGFR基因突變一直是近年來研究的熱點(diǎn)?，F(xiàn)將2016年研究進(jìn)展綜述如下。

1 第一代EGFR-TKI藥物

EGFR-TKI第一代藥物主要包含了吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺?，它們的研究與廣泛應(yīng)用大大提高了肺癌EGFR基因突變患者的總生存期。最新CONVINCE研究[11]公布，?？颂婺釋φ张嗝狼?lián)合順鉑方案一線治療285例EGFR 19/21突變的IIIb期/IV期肺腺癌患者，ORR顯著高于化療組（64.8% vs 33.8%, P＜0.001）；中位PFS達(dá)到296 d，也顯著長于化療組（219 d, HR=0.67, P=0.008）。并且?？颂婺峤M與化療組相比，不良事件、3級以上藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著更低。2016年世界肺癌大會（World Conference on Lung Cancer, WCLC）上公布的一項(xiàng)對比?？颂婺崤c全腦放療聯(lián)合化療應(yīng)用于EGFR突變伴腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的III期臨床研究（BRAIN, CTONG 1201）[12]結(jié)果顯示，?？颂婺犸@著提高了患者的顱內(nèi)無進(jìn)展生存時(shí)間（10.0個(gè)月 vs 4.8個(gè)月，P=0.014），體現(xiàn)了優(yōu)越的客觀緩解率（67.1% vs 40.9%, P＜0.001）和疾病控制率（55.0% vs 11.1%, P＜0.001）。該項(xiàng)研究結(jié)果充分證明了對于EGFR突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，一線應(yīng)用?？颂婺崾峭扑]的首選治療方案。然而，不論一代EGFR-TKI藥物已經(jīng)顯示出怎樣優(yōu)越的療效，耐藥的出現(xiàn)仍不可避免，絕大部分患者EGFR-TKI一線治療6個(gè)月-12個(gè)月[1]后即出現(xiàn)疾病進(jìn)展。耐藥后如何治療，是目前臨床研究關(guān)注的熱點(diǎn)。2016年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（European Society for Medical Oncology,ESMO）上報(bào)道的IMPRESS研究[13]在一線吉非替尼治療進(jìn)展后的患者中加用培美曲塞聯(lián)合順鉑方案化療，對照單純化療的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無論是ORR還是PFS均無明顯差異（P=0.760; P=0.273），中位生存時(shí)間（overall survival, OS）吉非替尼聯(lián)合化療組低于單純化療組（13.4個(gè)月 vs 19.5個(gè)月，HR=1.44，P=0.016）。這一結(jié)果告誡我們不要在患者出現(xiàn)影像學(xué)進(jìn)展后繼續(xù)給予一代EGFR-TKI藥物治療。在按血漿中T790M突變狀態(tài)進(jìn)行的亞組分析中發(fā)現(xiàn)，T790M突變陽性患者聯(lián)合化療組低于單純化療組（10.8個(gè)月 vs 14.1個(gè)月，HR=1.49），提示療效可能取決于T790M突變狀態(tài)，T790M突變陽性患者應(yīng)接受第三代EGFR-TKI藥物治療。

2 EGFR-TKI耐藥的分子機(jī)制

Jackman等[14]對獲得耐藥進(jìn)行了明確定義：①既往接受過單藥EGFR-TKI治療；②符合以下標(biāo)準(zhǔn)之一：存在EGFR基因敏感突變（如G719X、19del、L858R、L561Q）；一線使用EGFR-TKI有臨床獲益，包括完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）或超過6個(gè)月的疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）；③持續(xù)接受EGFR-TKI治療至少1個(gè)月后疾病進(jìn)展；停用EGFR-TKI及開始新的治療前未接受其他全身治療。目前已有證據(jù)[15]顯示其機(jī)制主要涉及以下方面：EGFR二次突變（如T790M突變的出現(xiàn)）；Met基因擴(kuò)增；HER2基因擴(kuò)增；EGFR下游信號分子活化；旁路激活；表型轉(zhuǎn)化等。T790M突變是EGFR-TKI獲得性耐藥最常見的機(jī)制，其他二次突變?nèi)鏒761Y和L747突變也見報(bào)道，但發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于T790M突變。應(yīng)用EGFRTKI治療的NSCLC患者出現(xiàn)獲得性耐藥的患者中50%可檢測到T790M突變[16]。

3 第三代EGFR-TKI藥物

3.1 奧希替尼Osimertinib（AZD9291） 奧希替尼是新一代不可逆性EGFR-TKI，對EGFR敏感突變和T790M耐藥突變均有更好的作用。2016年發(fā)表的II期臨床AURA2試驗(yàn)最新數(shù)據(jù)[17]顯示，應(yīng)用奧希替尼80 mg qd治療EGFRTKI治療后進(jìn)展T790M突變陽性的210例IIIb期/IV期NSCLC，截至2015年11月，140例/199例（70%）達(dá)到客觀緩解，其中CR 6例，PR 134例。最常見的3級/4級不良事件為肺栓塞7例（3%），心電圖上的QT延長5例（2%），中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降4例（2%）。52例（25%）患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件，研究者評估11例（5%）可能與奧希替尼治療相關(guān)，唯一治療相關(guān)致死事件為間質(zhì)性肺病。由于奧希替尼用于T790M陽性的NSCLC治療的療效非常確切。美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration, FDA）在2015年11月13日以加速批準(zhǔn)的方式提前3個(gè)月批準(zhǔn)了奧希替尼用于治療EGFR-TKI治療中或治療后出現(xiàn)進(jìn)展并伴有EGFR T790M陽性突變的NSCLC患者。2016年WCLC公布了奧希替尼對比鉑類聯(lián)合培美曲塞化療治療經(jīng)一線EGFR-TKI治療后進(jìn)展的NSCLC的隨機(jī)III期臨床研究結(jié)果。該項(xiàng)研究（AURA3）[18]共納入419例患者，2:1隨機(jī)分配至治療組（奧希替尼80 mg/d，n=279）和鉑類聯(lián)合培美曲塞化療組（n=140）。入組患者均為組織活檢確認(rèn)T790M突變，一線EGFR-TKI治療后影像學(xué)進(jìn)展。主要研究終點(diǎn)為PFS。結(jié)果顯示奧希替尼組較培美曲塞化療組PFS明顯改善（HR=0.30），分別為10.1個(gè)月 vs 4.4個(gè)月，ORR也明顯優(yōu)于化療組，分別為71% vs 31%（OR=5.39），中位緩解持續(xù)時(shí)間奧希替尼組達(dá)到9.7個(gè)月，而化療組僅為4.1個(gè)月。奧希替尼最常見的相關(guān)不良反應(yīng)為腹瀉（29%）和皮疹（28%），≥3級治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為6%（n=16），明顯低于化療組34%（n=46）。該項(xiàng)研究結(jié)果更充分證實(shí)了奧希替尼治療一線EGFR-TKI治療失敗且T790M突變陽性的晚期NSCLC患者，療效優(yōu)于化療，且安全性可靠，據(jù)此為患者的臨床治療建立了新的標(biāo)準(zhǔn)。該項(xiàng)研究結(jié)果已同步發(fā)表在The New England Journal of Medicine雜志上。而關(guān)于奧希替尼在T790M突變的東亞晚期NSCLC患者的II期開放性研究（AURA17）結(jié)果也在2016年WCLC大會上有初步的報(bào)道[19]。截至2016年3月4日，共入組171例患者，其中166例療效可評價(jià)，中位治療時(shí)間5.6個(gè)月。經(jīng)獨(dú)立評審中心（BICR）確認(rèn)的ORR和疾病控制率（disease control rate,DCR）分別為60%和88%，中位DCR和PFS還未成熟，最常見的AE發(fā)生率以及≥3級以上AE發(fā)生率分別為腹瀉（29%,0）、皮疹和痤瘡（20%, 0）、皮膚干燥（17%, 1%），3例患者報(bào)道有間質(zhì)性肺病。這一結(jié)果與全球研究結(jié)果相似，是未來奧希替尼在中國注冊臨床的重要試驗(yàn)。

既往研究結(jié)果中奧希替尼在腦轉(zhuǎn)移的治療中也顯露出良好的療效。2016年ASCO口頭報(bào)告的BLOOM研究[20]結(jié)果顯示奧希替尼在經(jīng)治的EGFR突變的軟腦膜轉(zhuǎn)移患者中的療效是令人振奮的。該研究納入EGFR-TKI治療耐藥的并腦脊液細(xì)胞學(xué)確診為腦膜轉(zhuǎn)移的21例NSCLC患者，全部給予奧希替尼160 mg qd治療，結(jié)果截至2016年3月10日，15例患者還在接受治療，其中7例患者治療時(shí)間超過9個(gè)月，7例患者（33%）達(dá)到已確認(rèn)的影像學(xué)好轉(zhuǎn)；9例患者（43%）達(dá)到已確認(rèn)的顱內(nèi)SD，另外有2例未確認(rèn)的顱內(nèi)SD；有2例患者退出研究。5例患者有確認(rèn)的神經(jīng)功能提升。沒有藥物相關(guān)的AE導(dǎo)致藥物中斷或減量。這一研究結(jié)果提示奧希替尼在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移具有顯著的療效。

3.2 Rociletinib（CO-1686） Rociletinib（CO-1686）是另一個(gè)第三代EGFR-TKI藥物，與奧希替尼的研發(fā)一直處于競爭狀態(tài)。2015年4月The New England Journal of Medicine發(fā)表TIGER-X[21]的初步研究結(jié)果顯示，未經(jīng)確認(rèn)的T790M陽性500 mg組CO-1686治療的ORR為60%，625 mg組ORR為54%。但之后的再次療效確認(rèn)顯示500 mg組ORR為28%，625 mg組ORR為34%，療效穩(wěn)定性欠佳。2016年ASCO報(bào)道[22]的研究結(jié)果中CO-1686所有劑量組匯總研究者的經(jīng)確認(rèn)的ORR為33.9%，且無論由血液、組織、尿液哪種標(biāo)本類型檢測出的T790M突變陽性患者，接受CO-1686治療，ORR緩解率相似，分別為32.1%、33.9%和36.7%。但在安全性方面，入組的548例患者中有35.2%的患者出現(xiàn)3級以上高血糖，10.2%的患者出現(xiàn)3級以上QT間期延長?；谶@些研究結(jié)果，美國FDA抗癌藥專家委員會反對CO-1686的上市申請。因此CO-1686的臨床研發(fā)已經(jīng)中斷。但在該項(xiàng)研究中，對T790M突變的檢測經(jīng)驗(yàn)仍值得借鑒。T790M血液、組織和尿液檢測可相互補(bǔ)充，每種標(biāo)本檢測均可發(fā)現(xiàn)其他標(biāo)本未檢測出的病例，而且無論哪種標(biāo)本檢測出的T790M陽性患者，接受CO-1686治療，緩解率均相似，說明血液和尿液EGFR突變檢測應(yīng)被視為可行的方法，尤其是在腫瘤組織無法獲得的情況下。

3.3 Olmutinib（BI1482694/HM61713） HM61713也是針對T790M突變的第三代EGFR-TKI。已于2016年5月17日在韓國獲得批準(zhǔn)上市，用于既往接受過TKI治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR T790M突變NSCLC患者。I期/II期HMEMSI-101研究中[23]，HM61713 800 mg/d顯示了顯著的臨床療效和良好的安全性，治療ORR達(dá)到62%，DCR達(dá)到91%；在出現(xiàn)緩解的76例患者中，有32例在數(shù)據(jù)采集截止日（2015年6月30日）仍保持有效。治療相關(guān)的主要不良反應(yīng)包括腹瀉、惡心、皮疹、皮膚瘙癢。確認(rèn)的獨(dú)立評審ORR為54%，中位DCR為8.3個(gè)月，最常見的不良反應(yīng)均為輕度至中度，多為胃腸道和皮膚反應(yīng)。該藥目前正在進(jìn)行全球多中心II期臨床研究（NCT02485652），用于進(jìn)一步評估HM61713在T790M陽性NSCLC患者的療效與安全性。

3.4 艾維替尼（AC0010） 艾維替尼是在我國自主研發(fā)、具有創(chuàng)新性的第三代EGFR-TKI，臨床前期數(shù)據(jù)顯示一線TKI耐藥后可起作用，目前正進(jìn)行臨床研究。2016年ESMO大會口頭報(bào)告了其初步結(jié)果[24]，是艾維替尼首次在人體進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。一代TKI治療耐藥后患者接受艾維替尼的爬坡試驗(yàn)，劑量從50 mg qd到600 mg qd。初步研究結(jié)果顯示總體ORR為38.2%，對T790M突變陽性的患者顯示出顯著的抗腫瘤活性，每日劑量350 mg和600 mg，ORR為55.6%（20/36），每日劑量175 mg和300 mg，ORR為62%（13/21）。主要不良反應(yīng)有腹瀉（44%）、皮疹（20%）、瘙癢（16%），腹瀉和皮疹的頻率增加成劑量依賴性。250 mg bid和300 mg bid顯示出更好的抗腫瘤活性，是未來II期臨床研究的推薦劑量，劑量擴(kuò)展研究正在進(jìn)行中。

3.5 其他第三代EGFR-TKI藥物：ASP8273、EGF816 目前ASP8273和EGF816都只完成了I期臨床研究[25,26]。2016年ASCO上報(bào)告110例接受過EGFR-TKI治療的EGFR突變陽性的患者接受了ASP8273不同劑量的治療，其中300 mg亞組（63例）PFS 6.0個(gè)月，ORR 31%，表現(xiàn)出良好安全性和耐受性。ASP8273 300 mg/d組的大樣本（n=600）的隨機(jī)III期臨床研究（SOLAR），對比厄洛替尼/吉非替尼治療EGFR突變晚期NSCLC（NCT02588261）的有效性及安全性/耐受性正在進(jìn)行中。EGF816的I期臨床研究中所有劑量組ORR為46.9%，中位PFS為9.7個(gè)月，最常見藥物相關(guān)不良反應(yīng)是皮疹、腹瀉，多數(shù)不良反應(yīng)較輕，耐受性良好。關(guān)于進(jìn)一步觀察EGF816在NSCLC患者中的抗腫瘤活性的II期臨床研究即將展開。

4 Osimertinib（AZD3759）

AZD3759是一種口服的可穿透血腦屏障的可逆性EGFR突變抑制劑，主要為提高腦脊液及血液中的游離藥物濃度。AZD3759在臨床前期腦-軟腦膜轉(zhuǎn)移患者中抗腫瘤活性顯著，腦脊液/血漿比為1:1。I期臨床研究[27]共入組29例患者，均為亞洲人，分別有7例和2例患者在血漿和腦脊液檢測出T790M突變。藥物相關(guān)不良反應(yīng)與其他EGFR-TKI相符，主要是皮疹和腹瀉，沒有發(fā)現(xiàn)藥物相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。II期臨床試驗(yàn)推薦劑量為200 mg bid，21例腦轉(zhuǎn)移患者在入選前接受過多線治療，且顱內(nèi)及顱外病灶在入組時(shí)已出現(xiàn)進(jìn)展，13例曾接受過短暫的EGFT-TKI治療。接受劑量≥50 mg bid治療的11例患者觀察到顱內(nèi)腫瘤的縮小，其中3例PR患者療效確認(rèn)，22例顱外病灶可測量的患者中，8例患者腫瘤縮小。這些結(jié)果給終末期腦轉(zhuǎn)移患者帶來了新的希望，期待更大樣本量的III期臨床研究。

5 第四代EGFR抑制劑EAI045

位于EGFR酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的C797S突變被認(rèn)為是針對T790M突變的第三代EGFR不可逆抑制劑的主要耐藥機(jī)制。EAI045是目前為止第一個(gè)針對T790M及C797S突變設(shè)計(jì)的變構(gòu)抑制劑。研究[28]證實(shí)，EAI045對于具有二聚體缺陷的EGFR突變有更強(qiáng)的活性。當(dāng)與西妥昔單抗（可以阻止EGF與配體結(jié)合從而阻斷EGFR二聚體化的單抗）聯(lián)合，EAI045顯著抑制了具有L858R/T790M突變的Ba/F3細(xì)胞系的增殖。在帶有L858R/T790M突變的肺癌轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，分別單獨(dú)或與西妥昔單抗聯(lián)合測試EAI045的效果，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合處理的小鼠中腫瘤顯著消退，而單獨(dú)使用未見有效。在帶有L858R/T790M/C797S突變的細(xì)胞系和小鼠模型中也有類似的現(xiàn)象，這些結(jié)果可以證明EAI045能夠克服T790M/C797S突變導(dǎo)致的獲得性耐藥，但只有在與西妥昔單抗聯(lián)用才有效。在NSCLC患者的治療有效性與安全性尚需臨床研究驗(yàn)證。

6 展望

針對T790M突變的第三代EGFR-TKI臨床研究正如火如荼，目前只有奧希替尼獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，用于治療EGFR-TKI治療中或治療后出現(xiàn)進(jìn)展并伴有EGFR T790M陽性突變的NSCLC患者。但2016年眾多的研究結(jié)果讓我們看到了徹底克服T790M突變的治療希望。但是并不是所有一代EGFR-TKI耐藥都是由T790M產(chǎn)生，制定耐藥后的治療策略，關(guān)鍵要看耐藥的機(jī)制是什么，只有機(jī)制搞清楚，才有可能針對性地解決。因此在制訂第一代EGFR-TKI耐藥后治療策略之前，最好能再次對驅(qū)動基因突變情況加以檢測，才能做到真正的個(gè)體化精準(zhǔn)治療。