中晚期肝細(xì)胞肝癌的靶向治療：困境與希望

郭之野 綜述 黃飛舟 審校

（中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院 普外一科，湖南 長沙410013）

肝細(xì)胞肝癌（HCC）作為最常見的惡性腫瘤之一，全球發(fā)病率和病死率分別位于第6和第3位。由于乙肝等危險因素，世界每年新發(fā)病例的50%來自中國，病死率在中國惡性腫瘤中排第2位[1]。肝移植和手術(shù)切除是治愈早期HCC的有效措施。然而HCC起病隱匿，進(jìn)展迅速，80%患者在確診時已是中晚期，失去手術(shù)機(jī)會。姑息性切除、射頻消融、肝動脈栓塞化療（TACE）、全身系統(tǒng)性化療、中醫(yī)治療等能緩解患者癥狀，延緩HCC進(jìn)展，但無法明顯提高中晚期HCC患者生存期[2]。隨著對HCC基因?qū)用嬲J(rèn)識的提高和分子生物學(xué)研究的深入，靶向藥物的研制和臨床試驗(yàn)成為治療中晚期HCC的研究熱點(diǎn)。本文就HCC的分子靶向藥物治療進(jìn)展和面臨的困境做一綜述。

1　與靶向治療相關(guān)的分子信號通路

HCC在臨床表現(xiàn)和基因?qū)用婢嬖谔禺愋院彤愘|(zhì)性。隨著第二代測序技術(shù)的運(yùn)用，從分子生物學(xué)水平分析跟HCC發(fā)病相關(guān)的基因突變和分子缺陷，發(fā)現(xiàn)了多條癌變基因及與之相關(guān)的信號通路[3]。根據(jù)trunk vs. branch理論[4]：關(guān)鍵性的突變造成原始的損傷，并被一部分組織識別轉(zhuǎn)變成HCC。關(guān)鍵的突變點(diǎn)及相應(yīng)的缺陷分子為靶向治療提供了理論依據(jù)。

1.1　血管生成相關(guān)因子

腫瘤的發(fā)生發(fā)展伴隨著局部組織中血管生成與抗血管生成間平衡的破壞。血管生成包括自發(fā)的即從原有血管出現(xiàn)新的分支和非自發(fā)血管生成，即通過內(nèi)皮細(xì)胞分裂、增值、融合產(chǎn)生新生血管[5]。調(diào)節(jié)著血管生成多個環(huán)節(jié)的分子有血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）家族、血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）、血小板衍生因子（PDGF）、成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）等。部分靶向藥物以此類分子為靶點(diǎn)抑制腫瘤血管生成，這些藥物包括：索拉非尼、瑞戈非尼、舒尼替尼、布立尼布、沙利度胺、重組人血管內(nèi)皮抑素、貝伐單抗[6]等。

1.2　EGFR、IGF和HGF/c-MET通路

包括HCC在內(nèi)的多種實(shí)體瘤中均有表皮生長因子受體（EGFR）的高表達(dá)。EGFR可與胰島素樣生長因子（IGF）、肝細(xì)胞生長因子（HGF）結(jié)合參與調(diào)控下游的激酶通路如HGF/c-MET通路[7]。作用于該通路的藥物有：西妥昔單抗、厄洛替尼、拉帕替尼、替萬替尼、吉非替尼[8]等。

1.3　PI3K/AKT/MTOR信號通路

哺乳動物類雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一類位于磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）下游的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶信號通路。該通路調(diào)控著細(xì)胞生長、增值、血管生成等致瘤過程[9]。有研究[10]顯示mTORC1信號通路在調(diào)控HCC的糖酵解中起著關(guān)鍵作用。作用于該通路的藥物有：哌立福新、依維莫司、西羅莫司、坦西莫司等。

1.4　RAS/MAPK/ERK信號通路

絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）在肝細(xì)胞癌的增值和侵襲中起著重要作用。有研究[11]顯示Ras/MAPK信號通路在50%～100%的HCC患者中被激活，并提示著不良預(yù)后[11]。此外能激活該通路的剪接因子hnRNP A1/A1b和hnRNP A2/B1在HCC細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，hnRNP A2/B1和hnRNP A1/A1b在腫瘤細(xì)胞的維持中發(fā)揮作用[12]。作用于該通路的藥物有：索拉非尼、司美替尼等。

1.5　Wnt信號通路

Wnt基因最早在乳腺癌中被分離，之后該通路的異常激活在其他惡性腫瘤如小腸癌的早期病變中被發(fā)現(xiàn)。Wnt/β-連環(huán)蛋白激活核內(nèi)靶基因的表達(dá)促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路在肝臟的病理生理學(xué)中也起著重要作用，接近一半的HCC患者有Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路的異常激活[13]。但編碼β-連環(huán)蛋白的基因突變頻率在HCC患者中并不高，且Wnt信號通路作用范圍廣泛，致使針對該通路的靶向藥物療效不理想。目前運(yùn)用miR-98、miR-885-5p等抑制該信號通路治療HCC的研究已經(jīng)展開[14]。

1.6　JAK/STAT信號通路

研究[15]顯示JAK1的突變可以激活JAK/STAT信號通路，調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化和凋亡。該通路為HCC的分子靶向治療提供了新方向。JAK1/2抑制劑盧索替尼（ruxolitinb）有望被用于HCC的治療。

2　靶向藥物分類

2.1　表皮生長因子及其受體抑制劑

2.1.1厄洛替尼 厄洛替尼是一種特異性的EGFR和人類表皮生長因子受體1（HER1）抑制劑。在細(xì)胞和動物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)EGFR和HER1在HCC的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。Zhu等[16]對720例肝功能Child評分A級的進(jìn)展期HCC患者進(jìn)行索拉非尼+厄洛替尼（試驗(yàn)組）與索拉非尼+安慰劑（對照組）的隨機(jī)雙盲III期臨床試驗(yàn)顯示：試驗(yàn)組總反應(yīng)率高于對照組（6.6% vs. 3.9%，P=0.102），但疾病控制率結(jié)果不理想（43.9% vs. 52.5%，P=0.21），兩組中位總生存期（overall survival，OS） 接 近（9.5個 月 vs. 8.5個 月，HR=0.929，P=0.408），中位進(jìn)展時間（time to progress，TTP）（3.2個月vs. 4.0個月，HR=1.135，P=0.18）。提示索拉非尼聯(lián)合運(yùn)用厄洛替尼可控制HCC進(jìn)展但并不能明顯提高患者生存期。另有研究[17]將厄洛替尼（150 mg/d）聯(lián)合貝伐單抗（5 mg/kg，每2周）治療進(jìn)展期HCC，51例患者的中位無進(jìn)展生存期（progress free survival，PFS）為2.9個月，中位OS為10.7個月。治療相關(guān)的副反應(yīng)包括皮疹、腹瀉和消化道出血等。

2.1.2西妥昔單抗 西妥昔單抗是一種作用于細(xì)胞外EGFR的重組IgG1單克隆抗體。Zhu等[18]對30例進(jìn)展期HCC患者的II期臨床試驗(yàn)顯示：中 位 OS為 9.6（4.3～12.1） 個 月， 中 位 PFS為1.4（1.2～2.6）個月，其中5例患者獲得了2.8～4.2個月的疾病穩(wěn)定期。大部分患者能對藥物耐受，未發(fā)生治療相關(guān)的4～5級毒性事件，西妥昔單抗在輕中度肝功能不全的患者中谷濃度也無顯著改變。但試驗(yàn)結(jié)果無法證明其在HCC的治療中有顯著抗腫瘤的作用。另一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)顯示：將西妥昔單抗聯(lián)合吉西他濱加奧沙利鉑（GEMOX）用于治療45例未接受過系統(tǒng)治療的中晚期HCC患者，20%患者獲得緩解，40%患者疾病穩(wěn)定，中位PFS和OS分別為4.7、9.5個月[19]。治療相關(guān)的不良反應(yīng)包括血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、貧血，部分患者還表現(xiàn)有神經(jīng)毒性和皮膚癥狀。

2.1.3吉非替尼 吉非替尼是一種EGFR酪氨酸激酶抑制劑，目前主要用于治療晚期或已轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌。已有研究人員提出吉非替尼聯(lián)合伊立替康治療進(jìn)展期HCC的設(shè)想。該研究顯示：吉非替尼聯(lián)合喜樹堿衍生物sn-38（伊立替康的活性中間體）可在體外抑制HCC細(xì)胞的增值[20]。雖然目前還沒有吉非替尼運(yùn)用于HCC的臨床報導(dǎo)，但已體現(xiàn)出在HCC治療中的潛力。

2.2　血管生成抑制劑

2.2.1沙利度胺 沙利度胺在部分進(jìn)展期HCC患者顯示出了抗腫瘤活性。由43例未接受過系統(tǒng)治療的進(jìn)展期HCC患者參與的II期臨床試驗(yàn)顯示：沙利度胺的反應(yīng)率為9%，疾病控制率為33%，中 位 PFS為 1.9（1.7～2.1） 個 月， 中 位 OS為4.6（2.3～6.9）個月，患者能對藥物耐受[21]。然而沙利度胺在起到抗腫瘤作用的同時并沒有顯著提高患者生存期，其中IL-6和IL-8水平與患者的生存期負(fù)相關(guān)。Pinter等[22]的研究顯示：28例中晚期HCC患者在接受沙利度胺治療后，2例患者分別獲得了2.6、5.4個月的疾病穩(wěn)定期，全部患者的中位OS為5.1個月，肝功能水平高的患者生存優(yōu)勢更明顯。治療中的副反應(yīng)有疲勞、頭暈、惡心和便秘等。雖然患者能對上述反應(yīng)耐受，但總體治療效果并不理想。目前的臨床研究傾向于將沙利度胺作為TACE的佐藥使用，確實(shí)有效提高了HCC的疾病控制率[23-24]。

2.2.2貝伐單抗 貝伐單抗是一種抗VEGF單克隆抗體，也是第一個被證實(shí)可用于抗腫瘤的血管生成抑制藥。貝伐單抗無論是單藥使用還是聯(lián)合其他細(xì)胞毒性藥物（吉西他濱、奧沙利鉑、卡培他濱）或聯(lián)合厄洛替尼治療HCC都顯示出其抗腫瘤療效。一項(xiàng)貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼治療HCC的II期臨床試驗(yàn)顯示：59例受試者中位OS為13.7個月，中位PFS為7.2個月，其中有64%患者PFS達(dá)到16周[25]。治療相關(guān)的不良事件包括疲勞、腹瀉、高血壓、轉(zhuǎn)氨酶升高和消化道出血等。Pinter等[26]對32例進(jìn)展期HCC患者進(jìn)行隨機(jī)雙盲II期臨床試驗(yàn)，將TACE聯(lián)合貝伐單抗設(shè)為試驗(yàn)組，TACE加安慰劑設(shè)為對照組。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組中位生存期低于對照組（5.3個月vs. 13.7個月，HR=1.7，P=0.195），在肝功能Child評分A級的患者中差異更明顯（7.3個月vs. 26.5個月，HR=2.6，P=0.049）。Knox等[27]將貝伐單抗聯(lián)合坦西莫司對28例進(jìn)展期HCC患者進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)顯示：16例患者有6個月以上的PFS，所有受試者的中位PFS和OS分別為7、14個月。藥物的不良反應(yīng)主要有血細(xì)胞減少癥、疲勞、口腔黏膜炎、腹瀉和輕微的出血現(xiàn)象。有研究[28]顯示，接受貝伐單抗治療的HCC患者的OS與IL-6、IL-8水平負(fù)相關(guān)，其機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

2.2.3重組人血管內(nèi)皮抑素（恩度） 重組人血管內(nèi)皮抑素能抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和血管生成，擁有廣泛的抗實(shí)體瘤作用。但因?yàn)橐子诮到夂头植嫉狡渌M織中的特點(diǎn)，在臨床上的作用有限。已有研究[29]嘗試運(yùn)用瘧原蟲環(huán)子孢子蛋白（circumsporozoite protein，CSP）結(jié)合恩度以達(dá)到選擇性作用于肝細(xì)胞的目的。動物水平的研究也正在展開[30-31]。

2.3　多激酶抑制劑

2.3.1索拉非尼 索拉非尼是作用于包括Paf、VEGF受 體 1-3、PDGF受 體、c-KIT、FLT-3和p38等多種激酶的抑制劑，是第一個也是目前唯一被FDA批準(zhǔn)用于治療進(jìn)展期HCC的分子靶向藥物。國際多中性雙盲研究（SHARP研究）和亞太地區(qū)的III期臨床試驗(yàn)（亞太研究）均證實(shí)了索拉非尼在治療中晚期HCC上的肯定療效。其中SHARP研究對602例未接受過系統(tǒng)治療的進(jìn)展期HCC患者進(jìn)行對照試驗(yàn)顯示：索拉非尼組的患者OS明顯延長（索拉非尼組10.7個月vs. 安慰劑組7.9個月，P＜0.001），治療相關(guān)的副反應(yīng)包括腹瀉、體質(zhì)量減輕、手足綜合征和低磷血癥等。亞太研究顯示：226例未進(jìn)行過系統(tǒng)治療的進(jìn)展期HCC患者中，索拉非尼組（400 mg，2次/d）、安慰劑組中位OS為6.5、4.2個月（P=0.014），中位TTP為2.8、1.4個月（P=0.0005）。正因?yàn)樗骼悄嵩谘娱L中晚期HCC患者生存期上的肯定療效，很多研究[32]提出了用索拉非尼聯(lián)合其他靶向藥物以進(jìn)一步提高患者生存期。索拉非尼也被用于TACE的輔助用藥。Erhardt等[33]對43例HCC患者進(jìn)行TACE（1次/6周）加索拉非尼（400 mg，2次/d）的II期試驗(yàn)顯示：患者的中位TTP為16.4個月，中位OS為20.1個月，根據(jù)EASL標(biāo)準(zhǔn)，疾病控制率達(dá)到74.4%。試驗(yàn)取得了較滿意結(jié)果，且大部分患者能對治療耐受。

2.3.2瑞戈非尼 瑞戈非尼是一種在結(jié)構(gòu)上與索拉非尼相似的多激酶抑制劑，廣泛作用于VEGF受 體 1-3、PDGF受 體、c-KIT、c-RAF、FGFR受體1等[34-35]。在針對奧沙利鉑+伊立替康治療方案失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中療效已被肯定[36]。Bruix等[37]對567例已接受索拉非尼治療的進(jìn)展期HCC患者的一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)（RESORCE研究）顯示，瑞戈非尼組的中位OS（10.6個月）與安慰劑組（7.8個月）相比有明顯優(yōu)勢。瑞戈非尼在治療中常見的不良反應(yīng)包括高血壓、手足綜合征、疲勞和腹瀉等。鼓舞人心的是RESORCE研究是自SHARP研究后首個在治療進(jìn)展期HCC上取得滿意結(jié)果的臨床試驗(yàn)，由此可見，在以對索拉非尼無法耐受的一部分HCC患者為對象進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，瑞戈非尼有望取代索拉非尼并與其他靶向藥物或三線藥物聯(lián)合治療進(jìn)展期HCC，為藥物的臨床試驗(yàn)提供了新的備選方案。

2.3.3舒尼替尼 舒尼替尼和索拉非尼一樣是一種多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑，主要作用于VEGFR-1/2/3、PDGFR-α/β 等[38]。在治療胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）、進(jìn)展期腎細(xì)胞癌和神經(jīng)內(nèi)分泌瘤中效果明顯。研究[39]顯示，依據(jù)實(shí)體瘤反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）對26例進(jìn)展期HCC患者進(jìn)行舒尼替尼治療后，22例患者腫瘤無生長，10例患者腫瘤有明顯壞死（壞死部分體積≥腫瘤體積的30%），中位TTP為6.4個月。另一項(xiàng)II期試驗(yàn)顯示：37例進(jìn)展期HCC患者在接受舒尼替尼治療后，1例患者獲得部分緩解，13例患者獲得了超過3個月的疾病穩(wěn)定期。治療相關(guān)的不良反應(yīng)有血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、乏力、手足綜合征和貧血，其中出現(xiàn)4例可能和治療相關(guān)的死亡[40]。因?yàn)閲?yán)重的副反應(yīng)，與索拉非尼相比，舒尼替尼的III期試驗(yàn)均未取得成功[41]。

2.3.4拉帕替尼 拉帕替尼通過插入EGFR和HER2/NEU的ATP結(jié)合位點(diǎn)抑制這兩種受體。Ramanathan等[42]進(jìn)行的II期臨床試驗(yàn)顯示：57例患者（膽管癌17例，HCC 40例）中，5%的HCC患者對拉帕替尼有反應(yīng)（膽管癌患者對拉帕替尼的反應(yīng)率為0%），膽管癌、HCC患者的PFS為1.8、2.3個月，中位生存期為5.2、6.2個月，且EGFR基因型重復(fù)倍數(shù)與患者的PFS和生存期負(fù)相關(guān)。另一研究[43]顯示：26例接受拉帕替尼治療的HCC患者中，6例患者獲得了4個月以上的疾病穩(wěn)定期，中位PFS、OS分別為1.9、12.6個月。治療相關(guān)不良反應(yīng)包括腹瀉、惡心和皮疹等。所有患者均能對拉帕替尼耐受，但只有一小部分患者明顯受益，且在患者樣本中未發(fā)現(xiàn)EGFR和HER2/NEU的突變。拉帕替尼在分子水平的作用機(jī)制及其與臨床的結(jié)合還有待深入研究。

2.4　其他

2.4.1依維莫司 依維莫司是一種mTOR信號通路抑制劑。Shiah等[45]用依維莫司對39例進(jìn)展期HCC患者進(jìn)行治療，高頻率組（2.5～10 mg/d）和低頻率組（20～70 mg/周）的疾病控制率分別為71.4%和44.4%[44]。發(fā)生率≥10%的不良事件有血小板減少、低磷血癥、轉(zhuǎn)氨酶升高。對于HBVDNA復(fù)制活躍的患者，肝炎復(fù)發(fā)率高達(dá)46.2%。另有研究將依維莫司加索拉非尼用于肝移植后的HCC復(fù)發(fā)患者，中位OS為19.3個月，中位TTP為6.77個月。治療相關(guān)的副反應(yīng)包括高血糖和黏膜炎。Sanoff等[46]用依維莫司（7.5 mg/d）聯(lián)合帕瑞肽治療24例已轉(zhuǎn)移的HCC患者，試驗(yàn)未達(dá)到理想結(jié)局而終止，中位TTP、OS分別為3.5、6.7個月。

3　靶向藥物研究的過去、現(xiàn)在和將來

化學(xué)藥物治療包括靶向藥物是目前治療大多數(shù)中晚期HCC的首選，從2007年FDA批準(zhǔn)索拉非尼用于治療中晚期HCC至今即將過去10年，其他多種靶向藥物的研制和臨床試驗(yàn)也都正在全世界范圍展開，然而可供選擇的藥物種類和藥效始終有限，因此迫切需要更多的靶向藥物研究和運(yùn)用于臨床。除了多年前的索拉非尼和近期的瑞戈非尼的III期臨床試驗(yàn)取得陽性結(jié)果外，其余藥物如舒尼替尼、布力尼布的III期臨床試驗(yàn)均以失敗告終[47]或仍在進(jìn)行中。索拉非尼與其他藥物試驗(yàn)結(jié)果之間的差異令人在意，追溯緣由，可能有如下幾點(diǎn)：⑴ 索拉非尼作為多激酶抑制劑作用途徑廣泛且復(fù)雜，因此在III期臨床試驗(yàn)中有較多的敏感人群。相對其他藥物，如沙利度胺用于VEGF高表達(dá)的患者時有明顯的抗腫瘤作用，但對表達(dá)不高者作用不顯著[48]。⑵ 治療相關(guān)的不良反應(yīng)降低了患者的耐受，如上述舒尼替尼的III期試驗(yàn)，最終因嚴(yán)重不良事件終止。⑶ 潛在肝硬化和肝功能低下使部分藥物無法達(dá)到有效濃度。⑷ 研究終點(diǎn)的選擇標(biāo)準(zhǔn)不同，適用于索拉非尼的標(biāo)準(zhǔn)未必同時適用其他靶向藥物。如linifanib的一項(xiàng)III期試驗(yàn)中，TTP和ORR均較索拉非尼有優(yōu)勢但試驗(yàn)未達(dá)到主要終點(diǎn)而宣告失敗[49]。綜上，或許可以對靶向藥物的臨床試驗(yàn)進(jìn)行調(diào)整，對不同生物學(xué)指標(biāo)的患者進(jìn)行亞組的分組，如一項(xiàng)II期試驗(yàn)就將tivantinb用于MET高表達(dá)的患者并取得了較滿意結(jié)果[50]。針對不良事件調(diào)整用藥劑量與頻率，或輔以相應(yīng)藥物，如應(yīng)用硫普羅寧降低伴有病毒性肝炎的HCC患者化療副作用[51]。此外依據(jù)肝功能Child評分進(jìn)行亞組分組，調(diào)整各亞組用藥劑量與頻率，提高患者耐受。根據(jù)藥物作用原理制定合適的試驗(yàn)終點(diǎn)或藥效評價標(biāo)準(zhǔn)也有可能提高試驗(yàn)的成功率，有學(xué)者[52]提出實(shí)體瘤改良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)（modified response evaluation criteria in solid tumors，mRECIST）在評價索拉非尼對于HCC的療效時優(yōu)于傳統(tǒng)的RECIST。目前全球正在進(jìn)行的關(guān)于HCC靶向治療的各期臨床試驗(yàn)多達(dá)100多項(xiàng)，HCC的靶向藥物研究充滿希望但任重道遠(yuǎn)。

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