• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    JAK2-STAT3信號(hào)通路在肝細(xì)胞癌中的研究進(jìn)展

    2017-03-29 21:30:16廖明媚王成志楊滿意潘一峰綜述趙勁風(fēng)審校
    中國普通外科雜志 2017年1期
    關(guān)鍵詞:結(jié)構(gòu)域磷酸化靶向

    廖明媚,王成志,楊滿意,潘一峰 綜述 趙勁風(fēng) 審校

    (中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 衛(wèi)生部納米生物技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,湖南 長沙 410008)

    肝癌是世界排名第五的惡性腫瘤,也是第三大致死率腫瘤,同時(shí)還是中國第二大導(dǎo)致死亡的癌癥。肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是最常見的一種肝癌,腫瘤的發(fā)生發(fā)展與原癌基因的過度表達(dá)和抑癌基因的沉默相關(guān),在多種惡性腫瘤中,JAK2-STAT3持續(xù)性激活,使下游原癌基因過度表達(dá)。

    Janus激酶(JAK)-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子與轉(zhuǎn)錄激活子(STAT)信號(hào)通路早在90年代就被發(fā)現(xiàn)了[1],該通路能快速將膜外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi),調(diào)控下游相關(guān)基因survivin、c-Myc、JunB、clAP2、cyclin D1、MMP-2、ICAM-1、VEGF和Bcl-2基因家族的表達(dá)。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展,JAK2-STAT3通路成為研究熱點(diǎn),大量研究表明JAK2-STAT3通路的持續(xù)性激活與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),JAK2-STAT3通路的持續(xù)性激活也與腫瘤的耐藥相關(guān)。索拉非尼作為分子靶向藥物現(xiàn)已經(jīng)用于晚期HCC的治療,可以改善晚期HCC患者的生存期,針對JAK2-STAT3和其下游基因設(shè)計(jì)小分子藥物,可以精確的靶向腫瘤細(xì)胞,減少對正常細(xì)胞的毒副作用。本文就JAK2-STAT3在HCC中的研究做一綜述,為HCC的靶向治療提供新思路。

    1 JAK2-STAT3信號(hào)通路的組成與調(diào)控

    1.1 JAK蛋白酪氨酸激酶

    JAK家族現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)4個(gè)成員,包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK2。它們的蛋白質(zhì)都超過1 000個(gè)氨基酸,分子量在120~140 kDa左右,都有著相似的同源結(jié)構(gòu)域,包括FERM結(jié)構(gòu)域、SH2結(jié)構(gòu)域、JAK假激酶區(qū)和蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(PTK)結(jié)構(gòu)域[2]。JAK1、JAK2、TYK2幾乎在所有細(xì)胞中表達(dá),而JAK3則主要在造血細(xì)胞中表達(dá)[3]。在急性骨髓性白血病中,p-JAK2過表達(dá),與總體生存率相關(guān),AZ960能抑制JAK2磷酸化,有一定療效[4]。在骨髓增生性疾病中,JAK2在V617F位點(diǎn)發(fā)生突變,G6[5-6]、AG490能選擇性抑制JAK2[7],Ruxolitinib、Fedratinib[8]、BMS-911543[9]等能選擇性抑制JAK2,對骨髓瘤都有一定的療效。TG101348也能抑制JAK2,能克服非小細(xì)胞肺癌對埃羅替尼耐藥[10]。miR-135a抑制JAK2蛋白的表達(dá)[11],阻止下游STAT3的磷酸化。

    1.2 STATs家族

    STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子是JAKs的下游底物,它能將信號(hào)帶到細(xì)胞核,調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。STATs家族有7個(gè)成員STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b、STAT6。STAT蛋白質(zhì)約800個(gè)氨基酸,分子量在89~97 kDa左右。根據(jù)功能STATs蛋白家族可分為兩類[12],STAT2,STAT4,STAT6這一類主要被一小部分細(xì)胞因子激活,在IFN信號(hào)和T細(xì)胞的發(fā)育中起作用。另一類由STAT1、STAT3、STAT5組成,它們由一系列配體激活,在不同的組織中均發(fā)揮作用,如乳腺的發(fā)育,生長激素的反應(yīng),胚胎發(fā)育等等。STATs家族有著相似的6個(gè)同源結(jié)構(gòu)域,從氨基酸到羧基端依次為:氨基末端結(jié)構(gòu)域、coiled-coiled結(jié)構(gòu)域(CCD)、DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域(DBD)、linker結(jié)構(gòu)域、SH2結(jié)構(gòu)域、羧基末端轉(zhuǎn)錄活化結(jié)構(gòu)域(TAD)。STAT3可發(fā)生賴氨酸乙?;痆13](Lys685),發(fā)生絲氨酸(Ser727)磷酸化[14],還可以發(fā)生酪氨酸磷酸化(Tyr705),在Tyr705磷酸化促進(jìn)其核轉(zhuǎn)移,提高轉(zhuǎn)錄活性。SHP-1是SH2同源結(jié)構(gòu)域酪氨酸磷酸酶,可以抑制STAT3(T705)磷酸化,阻止STAT3的激活[15]。葫蘆素(JSI-124)[16]、LLL12[17]、SC-2001[18]、Niclosamide等能抑制STAT3,抑制下游基因的表達(dá) 。 MiR-125a[19], MiR-143[20]靶 向 STAT3 mRNA的3'-UTR區(qū)抑制STAT3的蛋白表達(dá)水平,能抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲與轉(zhuǎn)移。

    1.3 JAK2-STAT3信號(hào)通路的過程及調(diào)控

    細(xì)胞外信號(hào)或細(xì)胞因子通過特異性與細(xì)胞膜上受體結(jié)合使受體構(gòu)像變化,使JAK向膜受體移動(dòng),JAK發(fā)生酪氨酸磷酸化而被激活,JAK招募STATs,使STATs磷酸化,形成同源或異源化磷酸二聚體,磷酸化的二聚體迅速進(jìn)入細(xì)胞核調(diào)控基因表達(dá)或與核內(nèi)的其他轉(zhuǎn)錄因子相互作用調(diào)控基因表達(dá)。

    JAK2-STAT3信號(hào)通路的調(diào)節(jié)有多種機(jī)制共同參與,通常發(fā)生在JAK激活階段、STAT進(jìn)人細(xì)胞核過程以及負(fù)反饋途徑等多個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行。STAT的翻譯后的修飾極大的影響了其轉(zhuǎn)錄活性,當(dāng)配體和受體相結(jié)合并使其活化后,其鄰近的受體可發(fā)生交互磷酸化或下調(diào)非特異抑制因子的作用,而使通路得以加強(qiáng)。JAK2-STAT3信號(hào)通路還被細(xì)胞因子信號(hào)抑制物(SOCSs)、含SH2的磷酸酶(SHPs)以及STATs蛋白抑制子(PIASs)3個(gè)蛋白家族迅速終止。SOCSs通過結(jié)合并抑制JAKs或與STAT競爭細(xì)胞因子受體的磷酸結(jié)合位點(diǎn)而終止JAK2-STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),SHPs通過抑制STAT3的磷酸化而阻斷STAT3進(jìn)入細(xì)胞核。高水平的cAMP能抑制JAK1-STAT3信號(hào)通路[21]。多種抑制劑可以抑制JAK2-STAT3信號(hào)通路的進(jìn)程,調(diào)控基因的表達(dá),調(diào)節(jié)細(xì)胞生長,增殖,分化等。

    2 JAK2-STAT3信號(hào)通路與HCC

    JAK2-STAT3信號(hào)通路是細(xì)胞內(nèi)的一條重要信號(hào)通路,與細(xì)胞的生長、分化、增殖、凋亡有密切關(guān)系,也與很多疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。有研究[22]表明JAK蛋白和STAT蛋白在HCC細(xì)胞中過表達(dá),JAK1蛋白和STAT3蛋白與HCC患者的預(yù)后相關(guān),預(yù)示著它可能與HCC的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。LLL12能抑制STAT3的T705位點(diǎn)磷酸化,阻止其核轉(zhuǎn)移,抑制抗凋亡蛋白的表達(dá),引起HCC細(xì)胞的凋亡[17]。B7-H3(免疫球蛋白)能促進(jìn)JAK2和STAT3的磷酸化,能促進(jìn)HCC細(xì)胞轉(zhuǎn)移的侵襲[23],而對細(xì)胞的生長和增殖無影響。Ruxolitinib(INCB018424)是JAK2(V617F突變)抑制劑,初步臨床效果表明對骨髓瘤有較好的療效[24-25],目前被FDA批準(zhǔn)用于治療該病的晚期治療。ruxolitinib對JAK有非常高的特異性,而對非JAK信號(hào)不敏感,在體外HCC實(shí)驗(yàn)[26]中,ruxolitinib有效抑制JAK,顯著減少其下游產(chǎn)物p-STAT1和p-STAT3,顯著減少HCC的增殖和克隆形成。ruxolitinib還能減輕CCL4引起的肝損傷和壞死性炎癥[27]。Ruxolitinib特異性的抑制JAK1、JAK2酪氨酸磷酸化,可能成為靶向治療HCC有較藥物。

    在HCC中STAT3主要在SH2結(jié)構(gòu)域發(fā)生突變[28],在T705位點(diǎn)磷酸化,影響著STAT3的二聚化作用和向核轉(zhuǎn)移運(yùn)動(dòng)。索拉非尼能抑制STAT3在T705位點(diǎn)和S727位點(diǎn)磷酸化而抑制STAT3的活性[29],而在索拉非尼耐藥的HCC細(xì)胞中,p-STAT3和p-JAK1和p-JAK2顯著高表達(dá),SC-2001能增強(qiáng)SHP-1的活性,抑制STAT3的磷酸化,SC-2001與索拉菲尼聯(lián)合治療能顯著抑制對索拉菲尼耐藥的HCC細(xì)胞的克隆形成,抑制腫瘤的生長[18],索拉菲尼與mapatumumab,lexatumumab(TRAIL受體激動(dòng)劑)聯(lián)合治療抑制JAK2-STAT3通路,下調(diào)mcl-1表達(dá),在體內(nèi)外均能引起HCC細(xì)胞其他實(shí)體瘤細(xì)胞凋亡[30]。NSC74859(S3I-201)能抑制p-STAT3,單獨(dú)作用對HCC細(xì)胞的活性影響不大,但它與cetuximab(表皮生長因子受體抑制劑)聯(lián)合治療對HCC細(xì)胞的治療效果比cetuximab單獨(dú)作用效果更顯著[31]。

    乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)的感染是HCC發(fā)生發(fā)展的一個(gè)重要因素[32]。在HBV與HCV相關(guān)的HCC中,STAT3與己糖激酶II高表達(dá),且STAT3與己糖激酶II的表達(dá)具有相關(guān)性[33]。HBV可以激活STAT3信號(hào)通路[34],促進(jìn)HBV病毒的復(fù)制,阻斷STAT3信號(hào)可以抑制HBV陽性的HCC細(xì)胞的生長[35],抑制STAT3可以減少HBV的表達(dá)[36]?;罨腟TAT3上調(diào)LncRNA(長鏈非編碼RNA Lethe、lncIGF2AS、lnc7SK)的表達(dá)[37-38],促進(jìn)HCV的復(fù)制。Stat3調(diào)整微管動(dòng)力學(xué)影響HCV的復(fù)制,抑制STAT3可以抑制HCV的復(fù)制[39]。HCV核心蛋白通過STAT3通路調(diào)節(jié)NANOG的表達(dá),促進(jìn)細(xì)胞生長和細(xì)胞周期進(jìn)程[40]。

    瘦素(leptin)通過JAK2-STAT3信號(hào)通路引起ERK和AKT磷酸化,促進(jìn)HCC細(xì)胞遷移。通過JAK2-STAT3抑制劑或ERK和PI3K抑制劑能阻斷瘦素引起的HCC細(xì)胞侵襲[41],對肥胖的HCC患者的治療具有潛在的臨床意義。有研究[42]表明CIMO能抑制JAK1、JAK2和STAT3 T705磷酸化,阻礙STAT3向核轉(zhuǎn)移,影響其與DNA結(jié)合,下調(diào)STAT3下游的靶基因(Bcl-2、Bxl-xL、cyclin D、survivin、ICAM-1、Bid)表達(dá),使癌細(xì)胞停留在G1期,抑制HCC細(xì)胞的增殖、生存、侵襲與轉(zhuǎn)移,促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

    SOCS3是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)器gp130生理上的抑制劑,能夠競爭性的抑制JAK2-STAT3信號(hào)通路,有研究[43]表明,相對臨近的非腫瘤組織,HCC組織中SOCS3表現(xiàn)出高甲基化,甲基化程度與SOCS3的表達(dá)呈負(fù)相關(guān),而SOCS3的甲基化預(yù)示著JAK2-STAT3信號(hào)通路的過度活化。甲基化沉默SOCS3,增強(qiáng)JAK2-STAT3和FAK信號(hào)通路活性,因此促進(jìn)HCC細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移[44],在伊馬替尼耐藥的細(xì)胞中,SOCS3基因甲基化程度升高,SOCS3蛋白表達(dá)下調(diào),STAT3過度活化,細(xì)胞過度增殖[45]。在HCC細(xì)胞中,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)器gp130在SOCS3連接位點(diǎn)(Y186/Y759F)上發(fā)生雙突變[46],通過特異性激活JAK1使STAT3過度活化。使用Ras和JAK2-STAT3抑制劑或SOCS3去甲基化藥物zebularine引起HCC細(xì)胞的強(qiáng)烈凋亡[47]。miRNA-155能下調(diào)SOCS1的表達(dá)[48],使STAT3過度活化。

    全基因組測序[49-50]顯示,在HCC中,Wnt/β-catenin和JAK2-STAT3信號(hào)通路是兩個(gè)主要的致癌通路。許多植物化學(xué)物質(zhì)[51](白藜蘆醇、葫蘆素、姜黃色素等)對JAK2-STAT3信號(hào)通路表現(xiàn)出較好的抑制性,從而抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。

    JAK2-STAT3信號(hào)通路在HCC的發(fā)生發(fā)展中起重要作用,明確JAK2-STAT3的上游物質(zhì)和下游底物,找到其激活劑或抑制劑,從而調(diào)節(jié)JAK2-STAT3信號(hào)通路和它的底物,從而調(diào)控基因表達(dá),靶向治療HCC。

    3 JAK2-STAT3信號(hào)通路和其他信號(hào)通路的聯(lián)系

    細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路是極其復(fù)雜的,縱橫交錯(cuò)(圖1)。細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路不是單獨(dú)作用,而是與其他信號(hào)通路共同協(xié)調(diào),調(diào)控細(xì)胞的各種生命活動(dòng)。細(xì)胞內(nèi)各信號(hào)通路協(xié)調(diào)作用與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。Wnt/beta-catenin和JAK2-STAT3信號(hào)通路在HCC發(fā)生突變最高[49-50],可能是主要的致癌通路?;罨腏AK1也可以激活PI3K信號(hào)通路,PI3K信號(hào)通路也可以作用于STAT3,調(diào)控基因表達(dá)。在許多疾病中PI3K信號(hào)通路和JAK2-STAT3信號(hào)通路都存在相互協(xié)調(diào)作用[52-54]。STATs還可以直接被受體酪氨酸激酶(RTK)激活,如表皮生長因子受體(EGFR)可以通過Src而使STAT3/5酪氨酸磷酸化[55]。環(huán)腺苷酸(cAMP)高水平表達(dá)能夠抑制JAK2-STAT3信號(hào)通路,從而在轉(zhuǎn)錄水平上下調(diào)MCL-1的表達(dá)[21],可導(dǎo)致多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞凋亡。細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路不是單獨(dú)作用,細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路如一張縱橫交錯(cuò)的網(wǎng),它們相互聯(lián)系,相互影響,形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)體系,控制著細(xì)胞的各種生命活動(dòng)。

    圖1 JAK2-STAT3信號(hào)通路與調(diào)控Figure 1 JAK2-STAT3 signaling pathway and its regulation

    4 展 望

    晚期HCC的手術(shù)治療并無太大收益,分子靶向治療將是未來治療HCC的主要手段,而JAK2-STAT3信號(hào)通路在HCC的發(fā)生發(fā)展中扮演者重要角色,針對JAK2-STAT3信號(hào)通路的靶向治療將具有巨大的應(yīng)用潛力。明確JAK2-STAT3信號(hào)通路的組成及其調(diào)控機(jī)制,將更有利于理解HCC的發(fā)病的分子機(jī)理。找到JAK2-STAT3信號(hào)通路上游及其下游分子,可以找到更多的靶位點(diǎn)調(diào)節(jié)細(xì)胞的生命活動(dòng)。JAK2-STAT3信號(hào)通路持續(xù)性激活通過調(diào)節(jié)下游靶基因包括c-Myc、JunB、clAP2、Mcl-1、survivin、Bcl-2、Cyclin D1、MMP-2、Bcl-xl、ICAM-1、Bid和VEGF(血管內(nèi)皮生長因子)等的表達(dá)[17,42],來促進(jìn)細(xì)胞增殖和生存,抑制凋亡,促進(jìn)腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移,促進(jìn)血管生成的。找到IL-6受體、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)器gp130、JAK家族、STAT家族、SOCS3、PIAS、CIS及其它相關(guān)分子的激活劑或抑制劑,有效的調(diào)節(jié)JAK2-STAT3信號(hào)通路過程,JAK2-STAT3信號(hào)通路與Wnt/beta-catenin通路,Ras信號(hào)通路,PI3K信號(hào)通路,cAMP介導(dǎo)的第二信使通路等也存在著聯(lián)系。對JAK2-STAT3信號(hào)通路的調(diào)控可能成為調(diào)控細(xì)胞生命活動(dòng)的關(guān)鍵點(diǎn),可能成為治療HCC的靶向位點(diǎn)。分子靶向藥物聯(lián)合起來抑制癌細(xì)胞的各種存活通路,抑制HCC細(xì)胞的增殖和侵襲,促進(jìn)HCC細(xì)胞凋亡,達(dá)到有效的靶向治療HCC。

    [1] Darnell JJ, Kerr IM, Stark GR. JAK-STAT pathways and transcriptional activation in response to IFNs and other extracellular signaling proteins[J]. Science, 1994, 264(5164):1415–1421.

    [2] Cai B, Cai JP, Luo YL, et al. The Specific Roles of JAK/STAT Signaling Pathway in Sepsis[J]. Inflammation, 2015, 38(4):1599–1608. doi: 10.1007/s10753–015-0135-z.

    [3] Musso T, Johnston JA, Linnekin D, et al. Regulation of JAK3 expression in human monocytes: phosphorylation in response to interleukins 2, 4, and 7[J]. J Exp Med, 1995, 181(4):1425–1431.

    [4] Ikezoe T, Kojima S, Furihata M, et al. Expression of p-JAK2 predicts clinical outcome and is a potential molecular target of acute myelogenous leukemia[J]. Int J Cancer, 2011, 129(10):2512–2521.doi: 10.1002/ijc.25910.

    [5] Kirabo A, Park SO, Wamsley HL, et al. The small molecule inhibitor G6 significantly reduces bone marrow fibrosis and the mutant burden in a mouse model of JAK2-mediated myelofibrosis[J]. Am J Pathol, 2012, 181(3):858–865. doi: 10.1016/j.ajpath.2012.05.033.

    [6] Kirabo A, Park SO, Majumder A, et al. The JAK2 inhibitor, G6,alleviates JAK2-V617F-mediated myeloproliferative neoplasia by providing significant therapeutic efficacy to the bone marrow[J].Neoplasia, 2011, 13(11):1058–1068.

    [7] Yoshikawa H, Matsubara K, Qian GS, et al. SOCS-1, a negative regulator of the JAK/STAT pathway, is silenced by methylation in human hepatocellular carcinoma and shows growth-suppression activity[J]. Nat Genet, 2001, 28(1):29–35.

    [8] Debeurme F, Lacout C, Moratal C, et al. JAK2 inhibition has different therapeutic effects according to myeloproliferative neoplasm development in mice[J]. J Cell Mol Med, 2015,19(11):2564–2574. doi: 10.1111/jcmm.12608.

    [9] Wan H, Schroeder GM, Hart AC, et al. Discovery of a Highly Selective JAK2 Inhibitor, BMS-911543, for the Treatment of Myeloproliferative Neoplasms[J]. ACS Med Chem Lett, 2015,6(8):850–855. doi: 10.1021/acsmedchemlett.5b00226.

    [10] Zhang FQ, Yang WT, Duan SZ, et al. JAK2 inhibitor TG101348 overcomes erlotinib-resistance in non- small cell lung carcinoma cells with mutated EGF receptor[J]. Oncotarget, 2015, 6(16):14329–14343.

    [11] Wu H, Huang M, Cao P, et al. MiR-135a targets JAK2 and inhibits gastric cancer cell proliferation[J]. Cancer Biol Ther, 2012,13(5):281–288. doi: 10.4161/cbt.18943.

    [12] Subramaniam A, Shanmugam MK, Perumal E, et al. Potential role of signal transducer and activator of transcription (STAT)3 signaling pathway in inflammation, survival, proliferation and invasion of hepatocellular carcinoma[J]. Biochim Biophys Acta, 2013,1835(1):46–60. doi: 10.1016/j.bbcan.2012.10.002.

    [13] Hung MH, Tai WT, Shiau CW, et al. Downregulation of signal transducer and activator of transcription 3 by sorafenib: A novel mechanism for hepatocellular carcinoma therapy[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(41):15269–15274. doi: 10.3748/wjg.v20.i41.15269.

    [14] Yang E, Henriksen MA, Schaefer O, et al. Dissociation time from DNA determines transcriptional function in a STAT1 linker mutant[J]. J Biol Chem, 2002, 277(16):13455–13462.

    [15] Kim DJ, Tremblay ML, Digiovanni J. Protein tyrosine phosphatases,TC-PTP, SHP1, and SHP2, cooperate in rapid dephosphorylation of Stat3 in keratinocytes following UVB irradiation[J]. PLoS One,2010, 5(4):e10290. doi: 10.1371/journal.pone.0010290.

    [16] Qi J, Xia G, Huang C R, et al. JSI-124 (Cucurbitacin I) Inhibits Tumor Angiogenesis of Human Breast Cancer Through Reduction of STAT3 Phosphorylation[J]. Am J Chin Med, 2015, 43(2):337–347. doi: 10.1142/S0192415X15500226.

    [17] Zuo M, Li C, Lin J, et al. LLL12, a novel small inhibitor targeting STAT3 for hepatocellular carcinoma therapy[J]. Oncotarget, 2015,6(13):10940–10949.

    [18] Su JC, Tseng PH, Wu SH1, et al. SC-2001 overcomes STAT3-mediated sorafenib resistance through RFX-1/SHP-1 activation in hepatocellular carcinoma[J]. Neoplasia, 2014, 16(7):595–605. doi:10.1016/j.neo.2014.06.005.

    [19] Fan Z, Cui H, Xu X, et al. MiR-125a suppresses tumor growth, invasion and metastasis in cervical cancer by targeting STAT3[J]. Oncotarget, 2015, 6(28):25266–25280. doi: 10.18632/oncotarget.4457.

    [20] Liu J, Mao Y, Zhang D, et al. MiR-143 inhibits tumor cell proliferation and invasion by targeting STAT3 in esophageal squamous cell carcinoma[J]. Cancer Letters, 2016, 373(1):97–108.doi: 10.1016/j.canlet.2016.01.023.

    [21] Follin-Arbelet V, Torgersen ML, Naderi EH, et al. Death of multiple myeloma cells induced by cAMP-signaling involves downregulation of Mcl-1 via the JAK/STAT pathway[J]. Cancer Lett, 2013, 335(2):323–331. doi: 10.1016/j.canlet.2013.02.042.

    [22] 張斌, 鐘德玝, 王群偉, 等. JAK/STAT信號(hào)通路與肝細(xì)胞性肝癌的腫瘤進(jìn)展和預(yù)后的相關(guān)性研究[J]. 細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志,2010, 26(4):368–370.Zhang B, Zhong DW, Wang QW, et al. Study on correlation of JAK/STAT signal pathway with progression and prognosis in hepatocellular carcinoma[J]. Chinese Journal of Cellular and Molecular Immunology, 2010, 26(4):368–370.

    [23] Kang F, Wang L, Jia H, et al. B7-H3 promotes aggression and invasion of hepatocellular carcinoma by targeting epithelialto-mesenchymal transition via JAK2/STAT3/Slug signaling pathway[J]. Cancer Cell Int, 2015, 15:45. doi: 10.1186/s12935–015-0195-z.

    [24] Quintas-Cardama A, Vaddi K, Liu P, et al. Preclinical characterization of the selective JAK1/2 inhibitor INCB018424:therapeutic implications for the treatment of myeloproliferative neoplasms[J]. Blood, 2010, 115(15):3109–3117. doi: 10.1182/blood-2009–04-214957.

    [25] Verstovsek S, Kantarjian H, Mesa RA, et al. Safety and efficacy of INCB018424, a JAK1 and JAK2 inhibitor, in myelofibrosis[J].N Engl J Med, 2010, 363(12):1117–1127. doi: 10.1056/NEJMoa1002028.

    [26] Wilson GS, Tian A, Hebbard L, et al. Tumoricidal effects of the JAK inhibitor Ruxolitinib (INC424) on hepatocellular carcinoma in vitro[J]. Cancer Lett, 2013, 341(2):224–230. doi: 10.1016/j.canlet.2013.08.009.

    [27] Hazem SH, Shaker ME, Ashamallah SA, et al. The novel Janus kinase inhibitor ruxolitinib confers protection against carbon tetrachloride-induced hepatotoxicity via multiple mechanisms[J].Chem Biol Interact, 2014, 220:116–127. doi: 10.1016/j.cbi.2014.06.017.

    [28] Raft MB, J?rgensen EN, Vainer B. Gene mutations in hepatocellular adenomas[J]. Histopathology, 2015, 66(7):910–921. doi: 10.1111/his.12539.

    [29] Zhai B, Sun XY. Mechanisms of resistance to sorafenib and the corresponding strategies in hepatocellular carcinoma[J]. World J Hepatol, 2013, 5(7):345–352. doi: 10.4254/wjh.v5.i7.345.

    [30] Abdulghani J, Allen JE, Dicker DT, et al. Sorafenib sensitizes solid tumors to Apo2L/TRAIL and Apo2L/TRAIL receptor agonist antibodies by the JAK2-Stat3-Mcl1 axis[J]. PLoS One, 2013,8(9):e75414. doi: 10.1371/journal.pone.0075414.

    [31] Chen W, Shen X, Xia X, et al. NSC 74859-mediated inhibition of STAT3 enhances the anti-proliferative activity of cetuximab in hepatocellular carcinoma[J]. Liver Int, 2012, 32(1):70–77. doi:10.1111/j.1478–3231.2011.02631.x.

    [32] Zhu Q, Li N, Zeng X, et al. Hepatocellular carcinoma in a large medical center of China over a 10-year period: evolving therapeutic option and improving survival[J]. Oncotarget, 2015, 6(6):4440–4450.

    [33] Li M, Wang W, Jin R, et al. Differential association of STAT3 and HK-II expression in hepatitis B virus- and hepatitis C virus-related hepatocellular carcinoma[J]. J Med Virol, 2016, 88(9):1552–1559.doi: 10.1002/jmv.24498.

    [34] Choudhari SR, Khan MA, Harris G, et al. Deactivation of Akt and STAT3 signaling promotes apoptosis, inhibits proliferation, and enhances the sensitivity of hepatocellular carcinoma cells to an anticancer agent, Atiprimod[J]. Mol Cancer Ther, 2007, 6(1):112–121.

    [35] Yang Y, Zheng B, Han Q, et al. Targeting blockage of STAT3 inhibits hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma[J]. Cancer Biol Ther, 2016, 17(4):449–456. doi: 10.1080/15384047.2016.1156257.

    [36] Hong Y, Zhou L, Xie H, et al. Differences in antiproliferative effect of STAT3 inhibition in HCC cells with versus without HBV expression[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2015, 461(3):513–518. doi: 10.1016/j.bbrc.2015.04.058.

    [37] Xiong Y, Yuan J, Zhang C, et al. The STAT3-regulated long non-coding RNA Lethe promote the HCV replication[J].Biomed Pharmacother, 2015, 72:165–171. doi: 10.1016/j.biopha.2015.04.019.

    [38] Xiong Y, Jia M, Yuan J, et al. STAT3-regulated long non-coding RNAs lnc-7SK and lnc-IGF2-AS promote hepatitis C virus replication[J]. Mol Med Rep, 2015, 12(5):6738–6744. doi: 10.3892/mmr.2015.4278.

    [39] McCartney EM, Helbig KJ, Narayana SK, et al. Signal transducer and activator of transcription 3 is a proviral host factor for hepatitis C virus[J]. Hepatology, 2013, 58(5):1558–1568. doi: 10.1002/hep.26496.

    [40] Zhou JJ, Chen RF, Deng XG, et al. Hepatitis C virus core protein regulates NANOG expression via the STAT3 pathway[J]. FEBS Lett, 2014, 588(4):566–573. doi: 10.1016/j.febslet.2013.11.041.

    [41] Saxena NK, Sharma D, Ding X, et al. Concomitant activation of the JAK/STAT, PI3K/AKT, and ERK signaling is involved in leptinmediated promotion of invasion and migration of hepatocellular carcinoma cells[J]. Cancer Res, 2007, 67(6):2497–2507.

    [42] Mohan CD, Bharathkumar H, Bulusu KC, et al. Development of a novel azaspirane that targets the Janus kinase-signal transducer and activator of transcription (STAT) pathway in hepatocellular carcinoma in vitro and in vivo[J]. J Biol Chem, 2014,289(49):34296–34307. doi: 10.1074/jbc.M114.601104.

    [43] Zhang X, You Q, Zhang X, et al. SOCS3 Methylation Predicts a Poor Prognosis in HBV Infection-Related Hepatocellular Carcinoma[J]. Int J Mol Sci, 2015, 16(9):22662–22675. doi:10.3390/ijms160922662.

    [44] Niwa Y, Kanda H, Shikauchi Y, et al. Methylation silencing of SOCS-3 promotes cell growth and migration by enhancing JAK/STAT and FAK signalings in human hepatocellular carcinoma[J].Oncogene, 2005, 24(42):6406–6417.

    [45] Al-Jamal HA, Jusoh SA, Yong AC, et al. Silencing of suppressor of cytokine signaling-3 due to methylation results in phosphorylation of STAT3 in imatinib resistant BCR-ABL positive chronic myeloid leukemia cells[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2014, 15(11):4555–4561.

    [46] Poussin K, Pilati C, Couchy G, et al. Biochemical and functional analyses of gp130 mutants unveil JAK1 as a novel therapeutic target in human inflammatory hepatocellular adenoma[J].Oncoimmunology, 2013, 2(12):e27090.

    [47] Calvisi DF, Ladu S, Gorden A, et al. Ubiquitous activation of Ras and JAK/Stat pathways in human HCC[J]. Gastroenterology, 2006,130(4):1117–1128.

    [48] Yan XL, Jia YL, Chen L, et al. Hepatocellular carcinoma-associated mesenchymal stem cells promote hepatocarcinoma progression: role of the S100A4-miR155-SOCS1-MMP9 axis[J]. Hepatology, 2013,57(6):2274–2286. doi: 10.1002/hep.26257.

    [49] Tong HV, Bock CT, Velavan TP. Genetic insights on host and hepatitis B virus in liver diseases[J]. Mutat Res Rev Mutat Res,2014, 762:65–75. doi: 10.1016/j.mrrev.2014.06.001.

    [50] Kan Z, Zheng H, Liu X, et al. Whole-genome sequencing identifies recurrent mutations in hepatocellular carcinoma[J]. Genome Res,2013, 23(9):1422–1433. doi: 10.1101/gr.154492.113.

    [51] Arumuggam N, Bhowmick NA, Rupasinghe HP. A Review:Phytochemicals Targeting JAK/STAT Signaling and IDO Expression in Cancer[J]. Phytother Res, 2015, 29(6):805–817. doi:10.1002/ptr.5327.

    [52] Cokic VP, Bhattacharya B, Beleslin-Cokic BB, et al. JAK-STAT and AKT pathway-coupled genes in erythroid progenitor cells through ontogeny[J]. J Transl Med, 2012, 10:116. doi: 10.1186/1479–5876-10–116.

    [53] Luo JM, Cen LP, Zhang XM, et al. PI3K/akt, JAK/STAT and MEK/ERK pathway inhibition protects retinal ganglion cells via different mechanisms after optic nerve injury[J]. Eur J Neurosci, 2007,26(4):828–842.

    [54] Jung IH, Choi JH, Chung Y, et al. Predominant Activation of JAK/STAT3 Pathway by Interleukin-6 Is Implicated in Hepatocarcinogenesis[J]. Neoplasia, 2015, 17(7):586–597. doi:10.1016/j.neo.2015.07.005.

    [55] Coskun M, Salem M, Pedersen J, et al. Involvement of JAK/STAT signaling in the pathogenesis of inflammatory bowel disease[J].Pharmacol Res, 2013, 76:1–8. doi: 10.1016/j.phrs.2013.06.007.

    猜你喜歡
    結(jié)構(gòu)域磷酸化靶向
    如何判斷靶向治療耐藥
    MUC1靶向性載紫杉醇超聲造影劑的制備及體外靶向?qū)嶒?yàn)
    毛必靜:靶向治療,你了解多少?
    肝博士(2020年5期)2021-01-18 02:50:18
    ITSN1蛋白磷酸化的研究進(jìn)展
    蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域劃分方法及在線服務(wù)綜述
    重組綠豆BBI(6-33)結(jié)構(gòu)域的抗腫瘤作用分析
    組蛋白甲基化酶Set2片段調(diào)控SET結(jié)構(gòu)域催化活性的探討
    MAPK抑制因子對HSC中Smad2/3磷酸化及Smad4核轉(zhuǎn)位的影響
    靶向超聲造影劑在冠心病中的應(yīng)用
    泛素結(jié)合結(jié)構(gòu)域與泛素化信號(hào)的識(shí)別
    熟女电影av网| 精品国产亚洲在线| 99久久99久久久精品蜜桃| 国产精品亚洲av一区麻豆| 国产日本99.免费观看| 日本在线视频免费播放| 日日夜夜操网爽| 搞女人的毛片| 亚洲成人免费电影在线观看| 久久久久久人人人人人| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 亚洲美女视频黄频| 久久久久久大精品| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 成人精品一区二区免费| 欧美精品啪啪一区二区三区| 色老头精品视频在线观看| 亚洲精品在线美女| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 国产乱人视频| 亚洲精品一区av在线观看| 男女午夜视频在线观看| 91av网一区二区| 村上凉子中文字幕在线| 午夜福利欧美成人| 色吧在线观看| 亚洲中文av在线| 国产精品女同一区二区软件 | 国产v大片淫在线免费观看| 日本三级黄在线观看| 99精品在免费线老司机午夜| 欧美乱码精品一区二区三区| 欧美日韩精品网址| 国产精品亚洲一级av第二区| 999久久久国产精品视频| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 99久久精品热视频| 久久久水蜜桃国产精品网| 国产精品精品国产色婷婷| 最近最新中文字幕大全免费视频| 十八禁人妻一区二区| 久99久视频精品免费| 狂野欧美激情性xxxx| 一本精品99久久精品77| 中文字幕高清在线视频| 国产精品乱码一区二三区的特点| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| av天堂中文字幕网| 日韩欧美 国产精品| 日韩成人在线观看一区二区三区| 一进一出好大好爽视频| 国产精品日韩av在线免费观看| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 日韩高清综合在线| 午夜激情福利司机影院| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 亚洲天堂国产精品一区在线| 黑人操中国人逼视频| 一本综合久久免费| 日韩中文字幕欧美一区二区| 欧美又色又爽又黄视频| 久久这里只有精品中国| 精品乱码久久久久久99久播| 舔av片在线| 亚洲精品久久国产高清桃花| 久久这里只有精品19| www.精华液| 国产欧美日韩精品一区二区| 成人国产综合亚洲| 亚洲成人久久性| 美女免费视频网站| 免费高清视频大片| 成人午夜高清在线视频| 免费观看的影片在线观看| 国产视频内射| 制服人妻中文乱码| 香蕉久久夜色| 亚洲电影在线观看av| 少妇人妻一区二区三区视频| 88av欧美| 免费看美女性在线毛片视频| 男人的好看免费观看在线视频| 国产视频内射| 亚洲在线自拍视频| 国产精品99久久久久久久久| 成人特级黄色片久久久久久久| 午夜影院日韩av| 久久久久久久久久黄片| 精品国产乱码久久久久久男人| 桃红色精品国产亚洲av| 免费看日本二区| 精品国内亚洲2022精品成人| 国产乱人伦免费视频| 国产三级在线视频| 岛国视频午夜一区免费看| 观看美女的网站| 99在线视频只有这里精品首页| 人妻久久中文字幕网| 脱女人内裤的视频| 国产乱人伦免费视频| 国产精品影院久久| 精品乱码久久久久久99久播| 亚洲av熟女| 久久久久性生活片| 两个人看的免费小视频| 特级一级黄色大片| 日韩av在线大香蕉| 久久久久九九精品影院| 成熟少妇高潮喷水视频| 国产精品久久久人人做人人爽| 成在线人永久免费视频| 禁无遮挡网站| 精品日产1卡2卡| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 国语自产精品视频在线第100页| 亚洲精品在线观看二区| 日本精品一区二区三区蜜桃| 欧美成人性av电影在线观看| 麻豆国产av国片精品| 欧美另类亚洲清纯唯美| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 欧美日韩综合久久久久久 | 一区二区三区激情视频| 五月伊人婷婷丁香| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 俺也久久电影网| 99久久综合精品五月天人人| 成人欧美大片| 国产亚洲av高清不卡| 亚洲国产精品sss在线观看| 天堂√8在线中文| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 国产成人av教育| 黑人欧美特级aaaaaa片| 激情在线观看视频在线高清| 国产av在哪里看| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 色精品久久人妻99蜜桃| 首页视频小说图片口味搜索| 免费在线观看日本一区| 熟女电影av网| 久久亚洲精品不卡| 我要搜黄色片| 久久这里只有精品19| 高潮久久久久久久久久久不卡| 成人国产综合亚洲| 日本五十路高清| 国产成人福利小说| 嫁个100分男人电影在线观看| 成人三级做爰电影| 国产成人精品久久二区二区免费| 亚洲中文字幕日韩| avwww免费| 日韩欧美免费精品| 美女 人体艺术 gogo| 日韩大尺度精品在线看网址| 白带黄色成豆腐渣| 日韩欧美精品v在线| 久久精品综合一区二区三区| 在线观看日韩欧美| 国内精品久久久久精免费| 日本成人三级电影网站| 亚洲精品在线观看二区| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 99精品欧美一区二区三区四区| 亚洲九九香蕉| 久久久色成人| xxx96com| 国产视频一区二区在线看| 91av网一区二区| 久久中文字幕一级| 午夜激情欧美在线| 可以在线观看毛片的网站| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 久久99热这里只有精品18| 狠狠狠狠99中文字幕| 两人在一起打扑克的视频| 美女被艹到高潮喷水动态| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 少妇丰满av| 在线观看美女被高潮喷水网站 | 久久精品91蜜桃| 久久天堂一区二区三区四区| 亚洲精品久久国产高清桃花| 久久久久国产一级毛片高清牌| 美女被艹到高潮喷水动态| 婷婷精品国产亚洲av| 亚洲精品一区av在线观看| 久久久久久大精品| 一进一出抽搐动态| 在线国产一区二区在线| 91字幕亚洲| 国产成人福利小说| 99在线视频只有这里精品首页| 两个人看的免费小视频| 麻豆成人av在线观看| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 免费人成视频x8x8入口观看| 国产v大片淫在线免费观看| 国产精品99久久久久久久久| 日本五十路高清| 听说在线观看完整版免费高清| 在线观看日韩欧美| 99精品在免费线老司机午夜| 我的老师免费观看完整版| 亚洲,欧美精品.| 高清毛片免费观看视频网站| 一本精品99久久精品77| 女同久久另类99精品国产91| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 亚洲国产精品成人综合色| 婷婷丁香在线五月| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 人人妻人人澡欧美一区二区| 精品久久久久久久毛片微露脸| 久99久视频精品免费| 可以在线观看毛片的网站| 全区人妻精品视频| 美女黄网站色视频| 高清毛片免费观看视频网站| 亚洲天堂国产精品一区在线| 在线观看免费视频日本深夜| 国产精品久久久久久精品电影| 亚洲黑人精品在线| 亚洲国产中文字幕在线视频| 狂野欧美激情性xxxx| 亚洲精品乱码久久久v下载方式 | 亚洲av片天天在线观看| 此物有八面人人有两片| 亚洲,欧美精品.| 欧美成狂野欧美在线观看| 日本一本二区三区精品| 国产午夜福利久久久久久| 久久精品影院6| 最近在线观看免费完整版| 国产探花在线观看一区二区| 老熟妇仑乱视频hdxx| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 看片在线看免费视频| 亚洲专区中文字幕在线| 久久久久久大精品| 亚洲成a人片在线一区二区| 搡老熟女国产l中国老女人| 男女午夜视频在线观看| 欧美日韩乱码在线| 老司机午夜福利在线观看视频| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 国产成人系列免费观看| 两个人视频免费观看高清| 欧美另类亚洲清纯唯美| 麻豆成人av在线观看| 九九久久精品国产亚洲av麻豆 | 黑人欧美特级aaaaaa片| 国产一区二区三区视频了| 哪里可以看免费的av片| 在线观看免费午夜福利视频| 一级毛片高清免费大全| 亚洲专区中文字幕在线| 中文字幕熟女人妻在线| 成年女人毛片免费观看观看9| 欧美激情久久久久久爽电影| 国内揄拍国产精品人妻在线| 嫁个100分男人电影在线观看| 国产在线精品亚洲第一网站| 欧美日韩黄片免| 国产三级黄色录像| 精品熟女少妇八av免费久了| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 此物有八面人人有两片| 国产伦人伦偷精品视频| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 久久国产精品影院| 天堂动漫精品| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 亚洲一区二区三区不卡视频| 国产真人三级小视频在线观看| 日本 欧美在线| 黑人欧美特级aaaaaa片| 日韩欧美 国产精品| 亚洲无线在线观看| 老司机午夜十八禁免费视频| 国内精品一区二区在线观看| 他把我摸到了高潮在线观看| 嫁个100分男人电影在线观看| 少妇熟女aⅴ在线视频| 综合色av麻豆| 亚洲av中文字字幕乱码综合| АⅤ资源中文在线天堂| 国产在线精品亚洲第一网站| 午夜免费观看网址| 国产精品永久免费网站| 午夜福利欧美成人| 免费在线观看成人毛片| 欧美精品啪啪一区二区三区| 亚洲美女视频黄频| 成人午夜高清在线视频| 亚洲国产精品久久男人天堂| 亚洲av五月六月丁香网| 亚洲国产看品久久| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 国产又色又爽无遮挡免费看| 日韩高清综合在线| 91在线观看av| 亚洲无线在线观看| 黄色丝袜av网址大全| 国产三级中文精品| 欧美成人性av电影在线观看| 欧美大码av| 一进一出抽搐gif免费好疼| 叶爱在线成人免费视频播放| 美女扒开内裤让男人捅视频| 一区二区三区高清视频在线| 性色av乱码一区二区三区2| 日本在线视频免费播放| 一区二区三区高清视频在线| 制服丝袜大香蕉在线| 色尼玛亚洲综合影院| 国产精品久久久久久久电影 | 男女之事视频高清在线观看| 国产高清videossex| ponron亚洲| 日本免费a在线| 国产极品精品免费视频能看的| 国产伦精品一区二区三区视频9 | 亚洲av熟女| xxx96com| 亚洲真实伦在线观看| 亚洲精华国产精华精| 欧美最黄视频在线播放免费| 2021天堂中文幕一二区在线观| 日本 欧美在线| 一级毛片精品| 国产又色又爽无遮挡免费看| 黄片大片在线免费观看| 看黄色毛片网站| 热99在线观看视频| 九九热线精品视视频播放| 亚洲欧美精品综合久久99| 亚洲中文字幕日韩| 国产亚洲欧美在线一区二区| 精品日产1卡2卡| 身体一侧抽搐| 男女之事视频高清在线观看| 黑人欧美特级aaaaaa片| 最好的美女福利视频网| 中国美女看黄片| 午夜日韩欧美国产| 久久99热这里只有精品18| 可以在线观看的亚洲视频| 成年版毛片免费区| 麻豆国产97在线/欧美| 成人鲁丝片一二三区免费| 亚洲成人免费电影在线观看| 中文字幕熟女人妻在线| 国产高清videossex| 午夜福利在线在线| av视频在线观看入口| 99热精品在线国产| av国产免费在线观看| 一本一本综合久久| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 国产单亲对白刺激| 日本黄大片高清| 日本a在线网址| 怎么达到女性高潮| www日本黄色视频网| 麻豆国产av国片精品| 亚洲国产精品合色在线| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 成人亚洲精品av一区二区| 日韩人妻高清精品专区| 亚洲精华国产精华精| 色综合婷婷激情| 宅男免费午夜| 欧美中文日本在线观看视频| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 俄罗斯特黄特色一大片| 九色国产91popny在线| 午夜福利18| 久久九九热精品免费| 国产精品99久久久久久久久| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 成年女人毛片免费观看观看9| 999精品在线视频| 91久久精品国产一区二区成人 | 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 99国产极品粉嫩在线观看| 十八禁人妻一区二区| 又黄又粗又硬又大视频| 免费高清视频大片| 日韩欧美在线二视频| 此物有八面人人有两片| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| netflix在线观看网站| 国产精品免费一区二区三区在线| 国产日本99.免费观看| 99视频精品全部免费 在线 | 日韩国内少妇激情av| 国产午夜精品久久久久久| 成人18禁在线播放| 亚洲美女黄片视频| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 手机成人av网站| a级毛片a级免费在线| 男女那种视频在线观看| 搡老岳熟女国产| 女警被强在线播放| 久久香蕉精品热| 日日干狠狠操夜夜爽| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 国产精品一及| 老司机福利观看| 婷婷精品国产亚洲av在线| 香蕉国产在线看| 亚洲色图av天堂| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 国产激情欧美一区二区| 在线永久观看黄色视频| 国产成人欧美在线观看| 999久久久国产精品视频| 一边摸一边抽搐一进一小说| 又黄又粗又硬又大视频| 国产三级黄色录像| 国产 一区 欧美 日韩| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 欧美日韩福利视频一区二区| 午夜两性在线视频| 99国产精品一区二区蜜桃av| 久久精品国产综合久久久| 日本精品一区二区三区蜜桃| 国产精品 欧美亚洲| 午夜福利18| 热99re8久久精品国产| 国产极品精品免费视频能看的| 99久久无色码亚洲精品果冻| 久久久久免费精品人妻一区二区| 老汉色av国产亚洲站长工具| www.熟女人妻精品国产| 亚洲成人中文字幕在线播放| 国产麻豆成人av免费视频| 亚洲国产高清在线一区二区三| 免费搜索国产男女视频| 亚洲专区字幕在线| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 真实男女啪啪啪动态图| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 男女之事视频高清在线观看| 亚洲午夜理论影院| 久久精品影院6| xxx96com| 国产精品久久久人人做人人爽| 欧美另类亚洲清纯唯美| 亚洲自拍偷在线| 女警被强在线播放| 999精品在线视频| 俺也久久电影网| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 亚洲七黄色美女视频| 91九色精品人成在线观看| 国产三级黄色录像| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 香蕉av资源在线| 日韩欧美在线二视频| 五月伊人婷婷丁香| 成人三级黄色视频| aaaaa片日本免费| 男人舔女人的私密视频| 国产美女午夜福利| 精品人妻1区二区| 欧美色欧美亚洲另类二区| 久久欧美精品欧美久久欧美| 三级毛片av免费| 日本五十路高清| 亚洲国产中文字幕在线视频| АⅤ资源中文在线天堂| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 久久久久九九精品影院| 欧美又色又爽又黄视频| www.精华液| 天堂√8在线中文| 国产伦在线观看视频一区| 久久精品91无色码中文字幕| 亚洲专区中文字幕在线| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 国产精品一区二区三区四区久久| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 亚洲国产欧美一区二区综合| 午夜福利高清视频| 99久国产av精品| 黄色女人牲交| 久久久精品大字幕| 88av欧美| 精品一区二区三区av网在线观看| 欧美黑人欧美精品刺激| 精品一区二区三区av网在线观看| 日韩欧美三级三区| 最新美女视频免费是黄的| 1024香蕉在线观看| 亚洲第一电影网av| 一区福利在线观看| 亚洲欧美精品综合久久99| 国产三级在线视频| 老司机午夜十八禁免费视频| 97碰自拍视频| 久久午夜亚洲精品久久| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 国产精品99久久久久久久久| 日本免费a在线| 免费看光身美女| 51午夜福利影视在线观看| 成人特级黄色片久久久久久久| 欧美色欧美亚洲另类二区| 在线永久观看黄色视频| 亚洲av片天天在线观看| 一边摸一边抽搐一进一小说| 亚洲精品在线观看二区| 亚洲天堂国产精品一区在线| av在线天堂中文字幕| 99视频精品全部免费 在线 | 在线视频色国产色| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 亚洲七黄色美女视频| 老汉色∧v一级毛片| 狂野欧美激情性xxxx| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 免费看光身美女| 好男人在线观看高清免费视频| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 亚洲在线观看片| 精品免费久久久久久久清纯| 我的老师免费观看完整版| 特大巨黑吊av在线直播| 国产黄a三级三级三级人| 成人国产综合亚洲| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 麻豆一二三区av精品| 夜夜爽天天搞| www.自偷自拍.com| 国产av一区在线观看免费| 淫秽高清视频在线观看| 麻豆成人av在线观看| av片东京热男人的天堂| 深夜精品福利| 又黄又爽又免费观看的视频| 女警被强在线播放| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 韩国av一区二区三区四区| 午夜福利视频1000在线观看| 91av网一区二区| 亚洲 欧美一区二区三区| 免费搜索国产男女视频| 神马国产精品三级电影在线观看| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 亚洲性夜色夜夜综合| 欧美三级亚洲精品| 精品日产1卡2卡| 欧美一区二区国产精品久久精品| 欧美日韩综合久久久久久 | 亚洲 国产 在线| www.熟女人妻精品国产| 久久中文字幕一级| 1000部很黄的大片| 日韩欧美在线二视频| 嫩草影院精品99| 国产精品久久久久久久电影 | 色av中文字幕| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 白带黄色成豆腐渣| 毛片女人毛片| 又粗又爽又猛毛片免费看| 人妻久久中文字幕网| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 小说图片视频综合网站| 性欧美人与动物交配| 九色成人免费人妻av| h日本视频在线播放| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 99精品欧美一区二区三区四区| 欧美精品啪啪一区二区三区| 国产麻豆成人av免费视频| 18禁国产床啪视频网站| 亚洲最大成人中文| 99久久国产精品久久久| 欧美黄色片欧美黄色片| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 热99re8久久精品国产| 亚洲,欧美精品.| 国产毛片a区久久久久| 亚洲人成电影免费在线| 91麻豆精品激情在线观看国产| 香蕉久久夜色| 成人性生交大片免费视频hd| 国产欧美日韩一区二区三| 日韩国内少妇激情av| bbb黄色大片| 久久久久久久久久黄片| 激情在线观看视频在线高清| 国产日本99.免费观看| 波多野结衣高清作品| 国产精品98久久久久久宅男小说| 美女高潮的动态| 久久香蕉国产精品| 亚洲中文字幕日韩| 校园春色视频在线观看| 国产精品爽爽va在线观看网站| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 午夜亚洲福利在线播放| 18禁观看日本|