基于“乙癸同源”理論探討絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的中醫(yī)藥治療

朱寶 宋瑞平* 趙繼榮 鄧強(qiáng) 張彥軍 李中鋒 張海清

1. 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000 2. 甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050)

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis, PMOP)又稱(chēng)Ⅰ型骨質(zhì)疏松癥，是中老年婦女的常見(jiàn)病、多發(fā)病。是指發(fā)生在絕經(jīng)后婦女，主要因?yàn)榇萍に厮降拖聦?dǎo)致骨量的迅速流失及骨組織微結(jié)構(gòu)的改變，促使骨的脆性增加的一種代謝性骨病。其臨床表現(xiàn)主要為骨痛、腰背痛、身高縮短、駝背甚至易發(fā)骨折，進(jìn)而造成勞動(dòng)能力的下降，乃至致殘，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。隨著老齡化社會(huì)的不斷推進(jìn)，其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，且常合并有嚴(yán)重的并發(fā)癥[1]，成為威脅中老年婦女健康的主要疾病之一。絕經(jīng)作為骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素[2]，使絕經(jīng)后女性因骨質(zhì)疏松癥發(fā)生骨折的概率比絕經(jīng)前高3倍[3]。根據(jù)國(guó)際骨質(zhì)疏松聯(lián)盟(IOF)的調(diào)查結(jié)果[4]，目前全球約有2億骨質(zhì)疏松癥患者，而我國(guó)老齡化卻居于世界首位[5,6]。據(jù)文獻(xiàn)[7,8]報(bào)道，我國(guó)中老年女性與男性髖部骨質(zhì)疏松的發(fā)病率為27%和11%，而腰椎為21%和11%，可以看出絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率明顯高于男性。

目前針對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥尚無(wú)可重建疏松骨質(zhì)的有效措施，大多采用藥物干預(yù)或替代療法。其中基礎(chǔ)治療包括鈣劑和維生素D，藥物療法常用雌激素替代療法(hormone replacement therapy, HRT)、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雙膦酸鹽類(lèi)、降鈣素等。而目前藥物治療也只是減緩或控制骨量的丟失；此外，雌激素替代療法引起的副作用和并發(fā)癥一直是臨床治療面臨的一大難題，甚至威脅著絕經(jīng)后婦女的健康質(zhì)量。因此，尋求一種新的干預(yù)措施成為臨床亟待解決的難題。中醫(yī)中藥發(fā)揮其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，從病因病機(jī)出發(fā)，整體辨治，以達(dá)到病證同治的目的。

1 “乙癸同源”理論研究現(xiàn)狀

傳統(tǒng)中醫(yī)理論中，“乙癸同源”源于《內(nèi)經(jīng)》，亦是“肝腎同源”，是古人把臟腑和十天干與五行相配合而言，體現(xiàn)了中醫(yī)天人合一的思想，十天干中“乙”指：草木初生，枝葉柔軟屈曲，如肝之特性；“癸”者揆也，萬(wàn)物閉藏，懷妊地下，揆然萌芽，似腎之特性；故肝屬乙木，腎屬癸水，“肝腎同源”又稱(chēng)“乙癸同源”。該體系形成于明·李中梓《醫(yī)宗必讀》，其中記載了“乙癸同源”“肝腎同治”的學(xué)術(shù)思想，為后世醫(yī)家理論運(yùn)用奠定了基礎(chǔ)[9]。又《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》云：“腎生髓，髓生肝”。目前關(guān)于“乙癸同源”的理論研究[10]，主要集中在揭示同屬下焦的肝腎在生理、病理之間的互相為用或相互滋生等方面。根據(jù)五行相生關(guān)系，肝之“母”為腎，腎之“子”為肝，肝需腎“髓”的滋養(yǎng)來(lái)發(fā)揮母子關(guān)系。肝藏血，腎藏精，精血同源又彼此滋長(zhǎng)，即腎精濡養(yǎng)于肝，使肝之陰血充沛，以制約肝陽(yáng)過(guò)亢；肝血不斷供給腎精使其化生有源，故稱(chēng)“精血同源”為“肝腎同源”的重要內(nèi)容。中焦脾土為氣血生化之源，而精血有賴(lài)于后天氣血的充盛，故“肝腎同源”關(guān)系的正常又以脾作為條件。肝腎皆?xún)?nèi)寄相火，而相火源于命門(mén)；肝腎虛實(shí)相關(guān)，相互制約，正如李中梓所言:“東方之木，無(wú)虛不可補(bǔ)，補(bǔ)腎即補(bǔ)肝；北方之水，無(wú)實(shí)不可瀉，瀉肝即瀉腎?！薄鹅`樞·本神》中提到：“恐不解則傷精，精傷則骨酸痿厥”。說(shuō)明二者病理上相互消長(zhǎng)，共盛共衰，腎精虧虛則致肝血不足，而肝血虧損腎精亦不足，終致肝腎精血兩虛之象。

隨著現(xiàn)代研究對(duì)“乙癸同源”理論的深入，認(rèn)為其物質(zhì)基礎(chǔ)是“神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)”[11]。祖國(guó)醫(yī)學(xué)所言肝腎涵蓋了人體的生長(zhǎng)、發(fā)育、生殖以及情志等多個(gè)方面的功能，眾多的學(xué)者將“乙癸同源”的實(shí)質(zhì)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)對(duì)應(yīng)起來(lái)，并擴(kuò)伸至下丘腦-垂體-肝軸。李瀚旻[12,13]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究提出了“肝腎同源于下丘腦-垂體-肝軸”的理念，進(jìn)一步豐富了肝腎同源理論?，F(xiàn)代臨床及實(shí)驗(yàn)研究表明[14-16]，經(jīng)典方左歸丸可通過(guò)“下丘腦-垂體-肝軸”、“神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)”和“髓-肝轉(zhuǎn)化”來(lái)調(diào)節(jié)肝的再生，從而為補(bǔ)腎治肝提供了科學(xué)的理論依據(jù)。

2 PMOP的中醫(yī)認(rèn)識(shí)

祖國(guó)醫(yī)學(xué)并沒(méi)有對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥中醫(yī)病名的直接記載，而早在《素問(wèn)·痿論》就有其相關(guān)的臨床表現(xiàn)的描述，云：“腎主身之骨髓……腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿?！敝赋鯬MOP因大熱灼傷陰液，或長(zhǎng)期過(guò)勞，腎精虧損，腎火亢盛等，使骨枯而髓減所致，屬痿證之一[17]?！端貑?wèn)·長(zhǎng)刺節(jié)論》云：“病在骨，骨重不可舉，骨髓酸痛，寒氣至，名為骨痹?！薄鹅`樞·經(jīng)脈》曰：“足少陰氣絕，則骨枯。”傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)將PMOP大致歸類(lèi)于“骨痿”“骨痹”“骨枯”等，在治療方面也基本遵循上述疾病的治療思路?！端貑?wèn)·六節(jié)藏象論》提到：“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也，其華在發(fā)，其充在骨?！薄夺t(yī)經(jīng)精義》將腎與骨的關(guān)系概括為“腎藏精，精生髓，髓生骨，故骨者腎之所合也；髓者，精之所生也，精足則髓足，髓在骨內(nèi)，髓足則骨強(qiáng)。”《素問(wèn)·逆調(diào)論》曰：“腎不生，則髓不能滿(mǎn)?！碧岢霰ＤI補(bǔ)腎在預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥中的重要性。對(duì)于女性更是如此。而肝為將軍之官，主疏泄、藏血，在《素問(wèn)·五臟生成篇》曰：“肝之合筋也，其榮爪也。”又《素問(wèn)·痿論》“肝主身之筋膜?！薄端貑?wèn)·上古天真論》說(shuō)：“肝氣衰則筋不能動(dòng)。”《素問(wèn)·經(jīng)脈別論》云：“食氣入胃，散精于肝，淫氣于筋?！笨梢?jiàn)肝疏泄正常，氣機(jī)順暢，利于血和津液的運(yùn)行，將水谷精微輸送到筋骨，發(fā)揮其濡養(yǎng)和滋潤(rùn)的作用[18]。此外，肝腎同源，若肝陰不足，可引起腎陰虧虛，進(jìn)而形成骨痿。本病的病因病機(jī)，《內(nèi)經(jīng)》認(rèn)為以虛為本，以瘀為標(biāo)，多虛多瘀為病理病機(jī)，二者相互影響，使骨骼失養(yǎng)脆性增加，發(fā)為本病[19]。而《正體類(lèi)要·主治大法》則認(rèn)為肝腎氣傷，腎氣虛、氣血兩虛易致骨質(zhì)疏松癥，并謂“筋骨作痛，肝腎之氣傷也”[20]?？傊?，正如《素問(wèn)·上古天真論》所言：“七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而五子?！北静〔∽冎饕诮罟?，其本在腎，主要發(fā)病機(jī)理是腎精虧虛，日久必?fù)p及肝，導(dǎo)致肝腎兩虛。余海等[21]運(yùn)用古方青娥丸，觀察其對(duì)PMOP患者的臨床療效，對(duì)骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物、骨橋蛋白的影響。臨床證實(shí)：青娥丸能夠維持PMOP患者的骨密度、抑制骨吸收，認(rèn)為可能與抑制骨橋蛋白的表達(dá)有關(guān)。謝雁鳴等[22]通過(guò)中醫(yī)藥對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥療效和安全性的Meta分析，得出4種中藥(密骨片、抗骨松膠囊、補(bǔ)腎益骨膏、強(qiáng)骨膏)與安慰劑相比，對(duì)提高患者骨密度具有明顯優(yōu)勢(shì)，并提示中藥可以調(diào)節(jié)絕經(jīng)后婦女的雌激素水平。

3 PMOP與肝腎的相關(guān)性

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，腎虛與骨質(zhì)疏松癥之間有密切的相關(guān)性。而針對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者，肝-腎-胞宮生理軸起著至關(guān)重要的作用，其主宰月經(jīng)的生理周期與病理改變。月經(jīng)周期是一個(gè)定期藏泄的過(guò)程，肝主疏泄與腎主閉藏相互為用，其先藏后泄，泄而有藏，共同調(diào)節(jié)月經(jīng)周期的正常。在腎虛狀態(tài)時(shí)，下丘腦-垂體-性腺軸接受反饋調(diào)節(jié)，其功能下降，性激素水平降低，成骨功能減弱，單位體積內(nèi)骨組織含量減少，進(jìn)而發(fā)為骨質(zhì)疏松癥，因此腎虛被認(rèn)為是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的主要病理改變。近來(lái)有研究表明肝虛損是PMOP的另一重要病機(jī)，《素問(wèn)·上古天真論》中提到:“肝氣衰，筋不能動(dòng)，天癸竭，精少，腎臟衰?！备尾匮?，主筋，其華在爪，司骨節(jié)運(yùn)動(dòng)，為罷極之本；腎藏精，主骨生髓。肝之藏血，可以化精下藏于腎，肝腎之間對(duì)精血的化生直接影響著月經(jīng)，故而骨骼的枯榮亦必然與肝相關(guān)?，F(xiàn)代相關(guān)研究[23]表明，補(bǔ)腎生髓化血有兩條途徑，一是通過(guò)刺激骨髓造血干細(xì)胞增殖、分化，直接促進(jìn)造血功能而“生血”；二是刺激骨髓間質(zhì)細(xì)胞增殖、改善造血微環(huán)境，間接影響造血機(jī)能。這也為中醫(yī)古籍文獻(xiàn)中“腎藏精、精生髓化血”的經(jīng)典理論提供了科學(xué)依據(jù)。還有研究[24]發(fā)現(xiàn)骨髓間質(zhì)細(xì)胞在適合其轉(zhuǎn)化為肝細(xì)胞的環(huán)境中能誘導(dǎo)分化為肝細(xì)胞，提供了“髓生肝”理論的體外實(shí)驗(yàn)依據(jù)?！芭右愿螢橄忍臁?，絕經(jīng)后婦女多有情志抑郁的表現(xiàn)，而肝郁日久必化火，火易灼傷肝陰；且婦女一生經(jīng)、孕、產(chǎn)、乳均耗傷氣血，導(dǎo)致肝陰肝血嚴(yán)重匱乏，后期無(wú)以生精化髓養(yǎng)骨，最終出現(xiàn)骨痿[25]。滕秀香等[26]觀察122例卵巢早衰患者過(guò)程中，得出長(zhǎng)期的肝氣郁結(jié)是引起早衰的主要誘因之一。另外有研究者[27]表明，肝腎二臟影響骨骼生長(zhǎng)發(fā)育的機(jī)理與其調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)、鈣磷的代謝以及影響骨髓的造血息息相關(guān)，這也進(jìn)一步揭示了“乙癸同源”的本質(zhì)。

4 “乙癸同源”指導(dǎo)PMOP治療

乙癸同源”的調(diào)控體系涉及體內(nèi)多種生理病理的變化，但“肝腎同治”所折射的治法主要是指“滋水涵木”。依據(jù)傳統(tǒng)中醫(yī)基礎(chǔ)理論“骨由腎所主，筋由肝所主，肝腎同源”，腎氣腎精的充足旺盛，為骨髓的化生提供物質(zhì)基礎(chǔ)，髓足則骨骼健壯，四肢百骸功能正常；同樣，筋骨得到充足的濡養(yǎng)離不開(kāi)肝血的充給。肝主筋和腎主骨在功能上相互為用，故而在臨床上肝腎同治已成為骨骼病變的根本治法之一。其中具有補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨功效的中草藥，如淫羊藿、杜仲、續(xù)斷、骨碎補(bǔ)、桑寄生等備受臨床青睞。實(shí)驗(yàn)研究[28]證實(shí)，具有補(bǔ)益肝腎的中草藥常通過(guò)對(duì)內(nèi)分泌激素、鈣磷激素及性激素水平的調(diào)節(jié)途徑來(lái)影響骨代謝，并對(duì)骨組織局部因子亦有影響。中藥的作用機(jī)理異于西藥，通過(guò)對(duì)機(jī)體的整體調(diào)節(jié)，使體內(nèi)已紊亂的激素水平恢復(fù)常態(tài)而維持機(jī)體的鈣磷代謝及骨代謝，進(jìn)一步矯正了微量元素的失衡。劉波等[29]認(rèn)為淫羊藿可通過(guò)調(diào)節(jié)性激素水平，清除活性氧，來(lái)發(fā)揮對(duì)PMOP的防治作用。吳海洋等[30]在對(duì)單味中藥的研究綜述中發(fā)現(xiàn)，杜仲能有效緩解骨小梁微結(jié)構(gòu)的破壞，改良骨生物力學(xué)的性能，具有明顯的抗PMOP作用。而經(jīng)典古方及一些自擬方劑也越來(lái)越多地被運(yùn)用到絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的臨床治療中。黃建華等[31]納入92例肝腎不足型PMOP患者，用以觀察加味左歸丸對(duì)骨密度的影響，結(jié)果證實(shí)加味左歸丸能夠增加肝腎不足型PMOP患者的骨密度。吳琨等[32]運(yùn)用補(bǔ)腎壯骨中成藥(包括骨疏康顆粒、強(qiáng)骨膠囊)治療PMOP患者，發(fā)現(xiàn)該中成藥具有填補(bǔ)腎精，滋養(yǎng)肝腎的作用，可進(jìn)一步提高骨密度，探索其可能機(jī)制與抑制了破骨細(xì)胞的骨吸收功能及促進(jìn)其凋亡相關(guān)，從而發(fā)揮其對(duì)PMOP的治療作用。莊瓊等[33]隨機(jī)選取210例絕經(jīng)后肝腎兩虛型骨質(zhì)疏松癥患者，采用獨(dú)活寄生湯聯(lián)合唑來(lái)膦酸干預(yù)。結(jié)果獨(dú)活寄生湯聯(lián)合組的療效顯著，經(jīng)測(cè)定可有效改善患者骨密度、骨鈣素及雌二醇含量，降低骨源性堿性磷酸酶含量，緩解骨質(zhì)疏松癥，不良反應(yīng)低，值得臨床效仿。周萍等[34]運(yùn)用具有滋腎補(bǔ)陽(yáng)、續(xù)筋接骨、強(qiáng)筋健骨功效的龜鹿養(yǎng)骨湯治療PMOP，其可上調(diào)性激素水平，使骨密度增強(qiáng)，促進(jìn)骨的形成。謝麗華[35]認(rèn)為六味地黃丸對(duì)PMOP的干預(yù)機(jī)制可能與具有免疫調(diào)節(jié)、促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)增殖及成骨生長(zhǎng)功能的相關(guān)基因關(guān)聯(lián)，通過(guò)調(diào)控JAK/STAT信號(hào)通路的相關(guān)基因來(lái)發(fā)揮其治療作用。

5 結(jié)語(yǔ)

骨質(zhì)疏松癥所造成的危害如骨折、殘廢等，已被世界所公認(rèn)。因此，尋求一種有效的干預(yù)路徑，對(duì)于PMOP的預(yù)防與治療已成為臨床亟待解決的關(guān)鍵所在。中醫(yī)中藥基于“乙癸同源”“腎主骨”“肝主筋”等理論，對(duì)PMOP的治療除重視補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨的同時(shí)，更注重對(duì)其的整體辨治，實(shí)施多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、全方位、多組分的調(diào)控，作用于PMOP的多個(gè)發(fā)病環(huán)節(jié)，通過(guò)改善機(jī)體內(nèi)環(huán)境的微量元素水平來(lái)抑制骨吸收，使骨結(jié)構(gòu)力學(xué)特征得以加強(qiáng)，起到對(duì)血中鈣調(diào)節(jié)激素及骨代謝指標(biāo)的影響，最終達(dá)到抑制骨吸收和增加骨形成的效果。此外，現(xiàn)代研究證實(shí)，中醫(yī)藥通過(guò)調(diào)控下丘腦—垂體—卵巢軸的功能，通過(guò)靶組織、靶細(xì)胞的雌激素受體提高或維持絕經(jīng)后婦女體內(nèi)雌激素水平或發(fā)揮類(lèi)激素樣作用，進(jìn)而影響其下游信號(hào)傳導(dǎo)通路中骨代謝相關(guān)調(diào)節(jié)蛋白和因子的表達(dá)情況，達(dá)到對(duì)骨質(zhì)疏松癥的防治效果。而這一研究與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)PMOP的認(rèn)識(shí)如出一轍。在今后的實(shí)驗(yàn)研究和臨床運(yùn)用中，最大限度地發(fā)揮傳統(tǒng)中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的檢測(cè)技術(shù)，將“乙癸同源”理論與PMOP的發(fā)病機(jī)制相融合，為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的臨床治療開(kāi)辟有效的中醫(yī)藥實(shí)施途徑，也為全面揭示中醫(yī)藥抗骨質(zhì)疏松癥的作用機(jī)制提供了更為廣闊的視角。