1例糖尿病合并甲狀腺功能減退并發(fā)肝功能異?；颊叩乃帉W監(jiān)護

高羽，梁華，龍恩武，李根

(1.四川省成都市婦女兒童中心醫(yī)院，四川成都 610000;2.四川省人民醫(yī)院，四川成都 610000)

·合理用藥·

1例糖尿病合并甲狀腺功能減退并發(fā)肝功能異?；颊叩乃帉W監(jiān)護

高羽1，梁華1，龍恩武2，李根1

(1.四川省成都市婦女兒童中心醫(yī)院，四川成都 610000;2.四川省人民醫(yī)院，四川成都 610000)

目的探討糖尿病合并甲狀腺功能減退患者發(fā)生肝功能異常的處理措施與保肝藥物選擇。方法從疾病因素與藥物因素方面分析患者發(fā)生肝功能異常的可能原因，從肝功能指標及藥理作用方面分析保肝藥物選擇。結果該患者引起肝功能異常的可能原因為患者在基礎疾病糖尿病、甲狀腺功能減退癥及血糖長期控制不佳的情況下，長期使用潑尼松片，短期聯(lián)合使用藥物依帕司他片、枸櫞酸莫沙必利分散片、注射用頭孢西丁，造成患者肝功能受損。該患者選用異甘草酸鎂注射液抗炎、多烯磷脂酰膽堿修復細胞膜、丁二磺酸腺苷蛋氨酸利膽進行保肝治療。結論聯(lián)用對肝臟功能有影響的藥物依帕司他片、枸櫞酸莫沙必利分散片、注射用頭孢西丁可能會引起糖尿病合并甲狀腺功能減退患者肝功能異常，在控制基礎疾病、停用可能影響肝功能藥物的基礎上，適當使用保肝藥物可有效恢復患者的肝功能。

肝功能異常；糖尿??；藥物選擇；藥學監(jiān)護

肝臟受到某些致病因素的損害時，可引起其形態(tài)結構的破壞（如變性、壞死、肝硬化）和肝功能的異常。嚴重的肝功能異常超過肝臟自身的代償能力，可引起明顯的物質代謝障礙、解毒功能降低、膽汁的形成和排泄障礙及出血傾向等嚴重后果，故需要積極尋找病因，及時對癥治療，使肝功能逐漸恢復正常。引起肝功能異常的原因很多，如病毒、藥物、乙醇、代謝障礙等。目前，臨床糖尿病合并肝功能異常、甲狀腺功能減退合并肝功能異常的發(fā)生率逐漸升高，而糖尿病合并甲狀腺功能減退患者發(fā)生肝功能異常的概率更大，病情更復雜危重?，F(xiàn)通過對1例糖尿病合并甲狀腺功能減退患者的原因分析及治療，以探討臨床藥師如何參與治療糖尿病合并甲狀腺功能減退患者發(fā)生肝功能異常的臨床藥學服務。

1 病史摘要

患者，女，60歲，因“口干、多尿、體重下降2年，皮膚淤點、變薄半年”入院，2年前診斷“2型糖尿病、高血壓”，長期給予“米格列醇100 mg bid，格列美脲5 mg qd，重組甘精胰島素14 U qn，馬來酸左旋氨氯地平5 mg qd，阿司匹林”治療，血糖波動大。1年半前診斷“甲狀腺功能減退癥”，現(xiàn)服用“優(yōu)甲樂37.5 μg qd”替代治療。入院后診斷為：糖尿??；甲狀腺功能減退；高血壓；皮質功能低下（原因不明）；肺部感染；便秘、腹脹，先后使用胰島素、左甲狀腺素鈉片、特拉唑嗪、莫沙必利、多潘立酮、泮托拉唑、復方阿嗪米特、依帕司他、甲鈷胺注射液、硫辛酸、頭孢西丁、美敏偽麻溶液、溴化鈉甘草口服溶液、氨溴索注射液。

住院期間，檢結果顯示肝功能異常：丙氨酸氨基轉移酶（ALT）551 U／L，天門冬酸氨基轉移酶（AST）308 U／L，AST／ALT 0.6，堿性磷酸酶（ALP）476 U／L，γ－谷氨酰轉肽酶（GGT）1163 U／L，直接膽紅素（DBIL）9.0 μmol／L；甲狀腺激素低下：三碘甲腺原氨酸（TT3）0.62 nmol／L，四碘甲腺原氨酸（TT4）70.79 nmol／L，垂體促甲狀腺激素（TSH）0.707 4 mU／L，游離三碘甲腺原氨酸（FT3）2.57 pom／L，游離四磺甲腺原氨酸（FT4）12.7 pmol／L。患者服用左甲狀腺素鈉片37.5 μg，1日1次，根據(jù)患者甲狀腺功能，臨床藥師建議更改左甲狀腺素鈉片為50 μg，1日1次。對住院期間出現(xiàn)的肝功能異常，臨床藥師建議積極治療原發(fā)病、停用可能引起肝功能異常的藥物如依帕司他片、枸櫞酸莫沙必利分散片、注射用頭孢西丁，換用對肝臟影響小的藥物，將潑尼松換為氫化可的松進行替代治療，同時使用異甘草酸鎂注射液抗炎，多烯磷脂酰膽堿修復細胞膜，丁二磺酸腺苷蛋氨酸利膽進行保肝治療?；颊邚筒楦喂δ苤笜耸綠GT 1 128 U／L，DBIL 9.6 μmol／L，ALP 505 U／L，乳酸脫氫酶（LDH）541 U／L，AST 293 U／L，ALT 635 U／L，臨床好轉出院。

2 肝功能異常原因分析

2.1 初步考慮

入院時實驗室檢查未發(fā)現(xiàn)肝功能異常，入院后第17天實驗室檢查發(fā)現(xiàn)肝功能異常。臨床藥師仔細查閱患者病歷，分析其病史、住院期間用藥情況?；颊叻裾J在住院期間私自服用藥物，否認服用保健品，否認服用中藥，入院前長期服用降糖藥物（如米格列醇100 mg bid，格列美脲5 mg qd，吡格列酮15 mg qd），但血糖控制不佳。結合患者自身疾病情況，臨床藥師考慮患者的肝功能異?？赡芘c病毒感染、自身疾病及藥物因素有關。

2.2 原因分析

2.2.1 病毒感染

患者入院后第10天診斷為肺部感染。本身有糖尿病基礎，入院前血糖控制不佳，血糖升高時免疫細胞吞噬功能下降，有利于致病菌的侵襲、繁殖，高血糖為細菌生長提供良好環(huán)境，推測感染原因可能為患者免疫力下降后細菌與病毒混合感染，因此從時間上分析，該患者肝功能異常的原因不能排除病毒感染。

2.2.2 自身疾病

患者2年前診斷為糖尿病，1年半前診斷為甲狀腺功能減退癥。糖尿病是以絕對或相對胰島素分泌不足和胰高血糖素活性增高為主的病理生理過程，糖尿病易合并急慢性并發(fā)癥，亦能累及肝臟，引起肝功能和結構改變，糖尿病合并肝功能損害的發(fā)生率為10%～30%[1]。某項回顧性隊列研究[2]顯示，新診斷糖尿病患者中每1 000人中每年肝功能損害的發(fā)生率為8.19，未患糖尿病者的發(fā)生率僅為4.17／10 000，糖尿病患者更易合并肝臟疾病。該患者診斷為糖尿病后，雖使用藥物治療，但血糖控制不佳，波動大，入院時查血糖為19.1 mmol／L，可確定患者長期處于高血糖狀態(tài)，肝臟外周組織的胰島素受體數(shù)目減少，胰島素生理作用敏感性減低，使糖原過多累積于肝細胞核內，可引起肝糖原積累，肝細胞腫脹，導致代謝障礙，引起肝臟組織病變。因此，臨床藥師推測患者的肝功能異?？赡芘c患者糖尿病而血糖長期控制不佳有關。

1年半前診斷為甲狀腺功能減退癥，長期使用左甲狀腺素鈉進行替代治療。甲狀腺功能減退癥是由多種原因引起的甲狀腺素合成、分泌或生物效應不足所致的一組內分泌疾病[3]。長期的甲狀腺激素減少，可能使肝細胞間黏多糖蛋白等沉積，肝間質充血、水腫，肝中央小葉充血性纖維化，出現(xiàn)肝功能異常，同時由于甲狀腺減少作為自身免疫性疾病，產(chǎn)生自身抗體并激活細胞毒性T淋巴細胞對肝細胞進行攻擊，使肝細胞凋亡和壞死，甲狀腺激素水平也可從一定程度上反應肝功能[4]。因此，該患者原發(fā)疾病甲狀腺功能減退癥也有導致肝功能異常的可能，患者長期使用左甲狀腺素鈉劑量37.5 μg 1日1次進行替代治療，入院后檢查患者甲狀腺激素FT32.52 pmol／L，F(xiàn)T410.73 pmol／L，TSH 6.963 9 mU／L，甲狀腺素替代未達到理想目標，提示長期處于甲狀腺素偏低狀態(tài)。故該患者的肝功能異?？赡芘c長期甲狀腺功能減退而甲狀腺素補充不足有關。

2.2.3 藥物因素

患者入院后先后使用復方阿嗪米特腸溶片、枸櫞酸莫沙必利分散片、注射用頭孢西丁、注射用泮托拉唑鈉、甲鈷胺注射液、環(huán)磷腺苷葡胺注射液、左甲狀腺素鈉片、鹽酸特拉唑嗪片、多潘立酮片、硫辛酸注射液、依帕司他片、甲磺酸倍他司汀片、美敏偽麻溶液、溴化鈉甘草口服溶液、鹽酸氨溴索注射液、胰島素，均未查到藥物之間會相互作用影響患者肝功能的相關證據(jù)，故由藥物相互作用引起肝功能異常的可能性小。

單獨使用可能引起肝功能異常的藥物：多潘立酮片可能導致肝功能異常，依帕司他片偶見DBIL，ALT，AST，GGT升高，枸櫞酸莫沙必利分散片偶見AST，ALT，ALP，GGT升高。大劑量使用注射用泮托拉唑鈉時可出現(xiàn)轉氨酶升高，注射用頭孢西丁罕見有一過性ALT，AST，ALP，LDH，DBIL升高。

入院時患者肝功能正常，入院后第17天（7月27日）查肝功能為ALT(551 U／L)偏高，GGT(1 163 U／L)偏高，肌酐（Cr，41.6 μmol／L）偏低，ALP 476 U／L。7月11日至7月18日使用多潘力酮片，7月14日至7月28日使用依帕司他片，7月18日至7月26目使用枸櫞酸莫沙必利，7月20日至7月31日使用注射用泮托拉唑鈉，7月20日至7月29日使用注射用頭孢西丁。從時間上來看，可能與患者出現(xiàn)肝功能異常有相關性，其中多潘力酮片已停用一段時間，但肝功能仍然異常，因此多潘力酮片引起肝功能異?？赡苄韵鄬^小；大劑量使用注射用泮托拉唑鈉時才有可能會出現(xiàn)轉氨酶升高，患者使用的是常用劑量，因此注射用泮托拉唑鈉引起的肝功能異?？赡苄孕?，但仍需注意肝功能的異常情況，必要時停藥。依帕司他片、枸櫞酸莫沙必利分散片、注射用頭孢西丁均可引起肝功能異常（罕見），聯(lián)用時發(fā)生肝功能異常的概率可能會增加，考慮用藥時間相關性，提示患者發(fā)生急性肝功能異常可能與聯(lián)合使用以上3種藥物有關。

3 處理措施分析

3.1 嚴格控制血糖

血糖升高時免疫細胞吞噬功能下降，有利于致病菌的侵襲、繁殖，高血糖為細菌的生長提供了良好的環(huán)境。糖尿病與感染是相互影響、互為因果的疾病，高血糖是感染的重要根源，血糖降至正常后粒細胞的趨化、黏附、吞噬功能也隨之恢復，血漿補體及抗體水平升高，NK細胞的活性也恢復正常，整個機體的免疫功能由高血糖時的抑制狀態(tài)解除，感染利于控制，感染與血糖指標呈正相關[5]。因此，對于該患者要控制感染，首先應降低血糖。入院前，長期使用口服胰島素增敏劑和促泌劑，血糖控制不佳，結合患者目前的肺部感染及入院時血糖較高，臨床藥師建議停用口服降糖藥，首選胰島素進行降血糖治療。

3.2 補充甲狀腺激素

甲狀腺素補充不足，患者長期處于甲狀腺素偏低的狀態(tài)，可能會引起肝功能異常，故左甲狀腺素鈉口服劑量改為50 μg，1日1次，并繼續(xù)檢測甲狀腺功能。

3.3 停用可能導致肝功能異常的藥物

停用可能引起肝功能異常的藥物，待肝功能好轉或恢復正常后再逐步加入必用藥品，如依帕司他片、枸櫞酸莫沙必利分散片，注射用頭孢西丁從時間與不良反應來看，可能引起肝功能異常，停用觀察。另外，阿嗪米特為一種促進膽汁分泌藥物，可增加膽汁的液體量，增加膽汁中固體成分的分泌。肝功能障礙患者禁用此種藥品。7月27日實驗室指標提示患者肝功能異常，肝功能障礙患者屬于禁忌證，因此臨床藥師認為應停用此藥。

停用以上藥物后仍然繼續(xù)使用的藥物有甲鈷胺注射液、環(huán)磷腺苷葡胺注射液、左甲狀腺素鈉片、甘精胰島素注射液、阿法骨化醇軟膠囊、鹽酸特拉唑嗪片、注射用絆托拉唑、醋酸潑尼松片、甲磺酸倍他司汀片、鹽酸氨溴索注射液、氯化鉀緩釋片、多烯磷脂酰膽堿注射液、復方甘草酸苷膠囊、賴脯胰島素注射液。其中阿法骨化醇在肝臟被迅速轉化成1，25－二羥基維生素D3，后者為維生素D3的代謝物，起到調節(jié)鈣和磷酸鹽代謝的作用，患者目前肝功能異常，臨床藥師建議可以更換為骨化三醇?；颊呤褂么姿釢娔崴善娲委?，而潑尼松片需經(jīng)肝臟代謝活化為氫化潑尼松才有效，故肝功能不良者不宜應用，臨床藥師建議更換為不需要經(jīng)過肝臟轉化的糖皮質激素如氫化可的松等進行替代治療。

3.4 使用保肝藥物

對于糖尿病合并甲狀腺功能低下的肝功能異常者，在控制血糖、停用可能引起肝功能異常的藥物，換用對肝臟影響小的藥物基礎上，還要選用抗炎保肝藥進行適當?shù)乇８沃委??？寡妆８嗡幨侵妇哂懈纳聘喂δ?、促進肝細胞再生和／或增強肝臟解毒功能等作用的藥物，主要有抗炎類、肝細胞膜修復保護劑、解毒類藥物、抗氧化類藥物、利膽類藥物。

抗炎類甘草酸甘制劑可抑制3條炎癥通路相關炎性反應信號的活性，下調炎癥通路上游相關促炎癥生成細胞因子，抑制腫瘤壞死因子、白細胞介素6等細胞因子的產(chǎn)生[6]，廣泛抑制各種病因介導的相關炎性反應，減輕肝臟的病理損害，改善受損肝細胞的功能。該類藥品可改善各類肝炎所致的血清氨基轉移酶升高等生化異常，明顯減輕肝臟病理損害[7]。

肝細胞膜修復保護劑代表藥物多烯磷脂酰膽堿可進入肝細胞，并以完整的分子與肝細胞膜及細胞器膜相結合，增加膜的完整性、穩(wěn)定性和流動性，使受損肝功能和酶活性恢復正常，調節(jié)肝臟的能量代謝，促進肝細胞的再生[8]，并將中性脂肪和膽固醇轉化成容易代謝的形式。其還具有減少氧化應激與脂質過氧化，抑制肝細胞凋亡，降低炎性反應和抑制肝星狀細胞活化，防治肝纖維化等功能，從多方面保護肝細胞免受損害。

解毒類藥物谷胱甘肽能改善肝臟的合成功能，如解毒、滅活激素等，并促進膽酸代謝，有利于消化道吸收脂肪及脂溶性維生素。適時補充外源性谷胱甘肽，可以預防、減輕及終止組織細胞的損傷，改變病理生理過程。另外，還發(fā)現(xiàn)具有一定的抗病毒療效。

利膽類藥物可促進肝細胞功能的恢復，促進肝內淤積膽汁的排泄，從而達到退黃、降酶及減輕癥狀的作用[9－10]，多用于伴有肝內膽汁淤積的各種肝病。

不同抗炎保肝藥物的聯(lián)合應用可能會起到更理想的抗炎保肝效果。同時使用的抗炎保肝藥物種類一般不宜過多，通常選用1～2種，最多一般不超過3種，以免增加肝臟負擔，且通常不推薦選用主要成分相同或相似的藥物聯(lián)用。

該患者肝功能異?？赡芘c藥物、病毒和患者糖尿病有關，鑒于本例患者肝功能指標GGT 1 128 U／L，DBIL 9.6 μmol／L，ALP 505 U／L，LDH 541 U／L，AST 293 U／L，ALT 635 U／L，因此選用異甘草酸鎂注射液抗炎，多烯磷脂酰膽堿修復細胞膜，丁二磺酸腺苷蛋氨酸利膽進行保肝治療。

3.5 調整患者飲食

患者肝功能異常，食欲不佳時飲食應以清淡為主，不宜進食高脂肪、高蛋白及高糖食物，這些食物不但不能達到提供營養(yǎng)的目的，反而易產(chǎn)生有害代謝物質，增加肝臟負擔，同時不利于控制血糖。注意補充高質量優(yōu)質蛋白質維生素，以利于肝臟修復，但每次的量不宜太多。

4 臨床應加強藥學監(jiān)護

肝臟疾病在我國的發(fā)病率較高，病因多涉及病毒、免疫、藥物、乙醇、寄生蟲感染、代謝異常等多種因素，有些反復肝功能異常的患者直至進展為肝硬化、肝功能失代償，嚴重影響生活質量。多種病因誘發(fā)的系統(tǒng)性疾病發(fā)生肝臟損害時，應首先尋找病因。糖尿病合并甲狀腺功能減退患者發(fā)生肝功能異常的原因，除了病毒感染及使用的藥物外，可能還與患者本身的基礎疾病及其控制狀態(tài)有關。

糖尿病能引起全身多個系統(tǒng)損害，其中肝功能損害發(fā)病率逐年上升，對糖尿病患者整體預后產(chǎn)生負面影響[11]。糖尿病導致肝功能損害的機制包括脂肪代謝異常、氧化應激與脂質過氧化、肝星狀細胞和巨噬細胞的作用、脂質因子的異常變化、肝鐵超載、肝糖原異常累積等因素[12]。

糖尿病患者往往處于高血糖、高血脂的狀態(tài)，肝細胞內糖原合成增多、分解減少，因此大量的糖原蓄積在肝細胞核內，最終導致肝功能異常[13]。此外，2型糖尿病患者脂肪分解亢進，多數(shù)處于高血脂的狀態(tài)，肝臟內游離脂肪酸的增多，大大增加了肝臟的代償能力，從而導致脂肪在肝臟中的堆積，形成脂肪肝，最終導致肝功能損害[14]。高血糖、高血脂、糖尿病腎病、神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變是導致肝功能損害的密切因素[15]。

對于糖尿病合并肝功能異常的患者，血糖長期控制良好是改善肝功能的關鍵。2型糖尿病患者通過降血糖、調血壓、降血脂、減輕胰島素抵抗等基礎疾病治療，減少肝功能損害的發(fā)生，因此應首先用胰島素積極控制血糖，控制血脂，減輕體質量，防止胰島素抵抗的發(fā)生，增加胰島素敏感性。

對于可疑的藥物性肝功能異常，應停用可能引起肝功能異常的一切藥物，換用對肝臟影響小的藥物，本例患者停用了依帕司他片、枸櫞酸莫沙必利分散片、注射用頭孢西丁等可能導致肝功能異常的藥物，并停用主要由肝臟代謝的醋酸潑尼松片，換用對肝臟影響小的氫化可的松。同時，對于原因不明的肝酶升高患者，在不影響診斷的同時，可適時適量選用有效的抗炎保肝治療。此患者選用保肝藥物異甘草酸鎂注射液抗炎、多烯磷脂酰膽堿修復細胞膜、丁二磺酸腺苷蛋氨酸利膽后，肝功能好轉，出院。

綜上所述，針對糖尿病合并甲狀腺功能減退患者發(fā)生肝功能異常時，應首先尋找病因，注意糖尿病和甲狀腺功能減退2種疾病本身都可引起肝功能異常，針對原發(fā)病首先控制血糖補充甲狀腺素，停用可能引起肝功能異常的藥物，換用對肝臟功能影響小的藥物，同時選用適當?shù)谋８嗡幬铮e極修復患者肝的功能。

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1 Case Study of the Treatment Methods for Liver Function Abnormal Patients with Hypothyroidism and Diabetes

Gao Yu1,Liang Hua1,Long Enwu2,Li Geng1
(1.Chengdu Women′s and Children′s Central Hosptital,Chengdu,Sichuan,China610000; 2.Sichuan Provincial People′s Hosptial,Chengdu,Sichuan,China610000)

Objective To investigate the treatment method and drug selection for liver－function abnormalities with hypothyroidism and diabetes mellitus.MethodsTo analyze the possible causes of abnormal liver function from the aspects of disease factors and drug factors.Toanalyzethedrugselectionof liverprotectionfromtheaspect of Hepaticfunctiondateandeffects of pharmacologicactions.ResultsThe possible reasons that caused liver function abnormality of this patient who had hypothyroidism and diabetes mellitus was the chronically use of Prednisone Acetate Tablets and shortly united usage of Epalrestat Tablets,Mosapride Citrate Dispersible Tablets,Cefoxitin Injections,which resulted in impaired liver function.Magnesium Isoglycyrrhizinate Injection was selected to reach antiinflammatory effect,Polyene Phosphatidylcholine to repair the cell membrane,and Ademetionine 1,4－Butanedisulfonate Enteric Coated Tablets to be cholagogue.ConclusionThe combination of Epalrestat Tablets,Mosapride Citrate Dispersible Tablets,Cefoxitin Injections will influence on liver function,which may cause liver－function abnormalities in patients who have basic disease of hypothyroidism and diabetes mellitus.At the base of controlling the basic disease and stopping using drugs that may have negative influence on diver function,and using proper drugs to protect liver function can restore the liver function effectively.

liver－function abnormalities;diabetes mellitus;drug selection;pharmacy care

R969.3;R952

A

1006－4931(2017)01－0082－04

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.01.0027

2016－10－14)

高羽，女，碩士研究生，主管藥師，研究方向為內分泌臨床藥學，（電話）028－61866024（電子信箱）manqi777＠sohu.com。