糖尿病腎病相關(guān)檢驗(yàn)指標(biāo)與2型糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性研究進(jìn)展

馮玉沛 ，羅向霞 ，王晗 ，楊敏

糖尿?。╠iabetes mellitus,DM）是目前常見(jiàn)的一種代謝性疾病，其在全球患病率很高且處于快速增長(zhǎng)的階段。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（International Diabetes Federation,IDF）2015年11月統(tǒng)計(jì)，全球約有4.15億人患有糖尿病[1]。其中有75%的糖尿病患者生活在快速城市化的發(fā)展中國(guó)家，據(jù)IDF不完全統(tǒng)計(jì)，我國(guó)2015年糖尿病患者已達(dá)1.14億人[2]。而糖尿病微血管病變常累及視網(wǎng)膜、腎、心肌、神經(jīng)組織及足趾，臨床上常以糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy,DR）、糖尿病性腎病（diabetic kidney disease，DKD）為主要表現(xiàn)，其微血管壁的病變、微血流紊亂、微循環(huán)血液理化特性的改變不斷進(jìn)展，最終致盲、致殘及致死，因此近年來(lái)防治糖尿病微血管并發(fā)癥成為醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。

1 尿蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UAER）與DR

以尿微量白蛋白監(jiān)測(cè)糖尿病慢性并發(fā)癥微小血管病變的發(fā)生和發(fā)展，對(duì)發(fā)現(xiàn)早期糖尿病腎病、早期糖尿病視網(wǎng)膜病變并及時(shí)逆轉(zhuǎn)病變有重要的臨床意義[3]。研究發(fā)現(xiàn)DR在糖尿病病程早期就可出現(xiàn)，且隨病程延長(zhǎng)，發(fā)生率增加，可作為判斷糖尿病微血管病變發(fā)生的主要標(biāo)志并預(yù)測(cè)DKD的發(fā)生。而以UAER作為判斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)有相當(dāng)一部分患者可能被簡(jiǎn)單劃歸為DKD，但實(shí)際上有40%糖尿病患者的尿微量白蛋白升高是由其他非糖尿病因素引起的[4]。通過(guò)眼底檢查發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜病變結(jié)合UAER結(jié)果，對(duì)DKD的早期明確診斷有實(shí)際意義[5]。

鄒古明等[6]在對(duì)經(jīng)腎穿刺活檢確診的95例2型糖尿病腎病患者進(jìn)行眼底檢查后發(fā)現(xiàn)，DKD患者腎臟損傷病理分型與視網(wǎng)膜病變呈正相關(guān)，但其中仍有23.2%患者無(wú)視網(wǎng)膜病變，他們認(rèn)為臨床指標(biāo)中僅24 h尿蛋白定量與糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生和發(fā)展有一定關(guān)系。亦有研究指出尿微量白蛋白可以作為DKD臨床期的標(biāo)志，對(duì)DR的發(fā)生和發(fā)展也有一定的提示作用[7]，但DKD與DR的發(fā)生并不完全同步。尿微量白蛋白作為DKD診斷生物標(biāo)志物的特異性較差，增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變的出現(xiàn)，能夠預(yù)測(cè)腎功能損傷程度，但其與尿微量白蛋白排泄率相關(guān)性不大[8]。

2 腎小球?yàn)V過(guò)率（glomerular filtration rate，GFR）

由于高血糖導(dǎo)致腎小球高灌注和高濾過(guò)，因此在2型糖尿病患者患病初期就出現(xiàn)GFR升高[9]。高血糖所致的糖基化終產(chǎn)物堆積可促使腎小球系膜增殖和腎小球基底膜增厚，除此之外，多元醇通路活化、蛋白激酶C激活、磷酸戊糖途徑、氧化應(yīng)激以及各種細(xì)胞因子等的共同作用[10]，促使廣泛的毛細(xì)血管阻塞和足細(xì)胞減少而導(dǎo)致尿蛋白損耗和腎功能下降，即GFR下降。隨著腎小球基底膜的進(jìn)一步增厚，系膜基質(zhì)增多并出現(xiàn)裂隙，使得尿蛋白滲漏并增多[11]?？梢?jiàn)GFR先于尿蛋白出現(xiàn)、貫穿DM整個(gè)病程。

糖尿病合并DR而無(wú)DKD的原因可能與DKD在Ⅰ、Ⅱ期時(shí)不能被早期發(fā)現(xiàn)有關(guān)，也有研究認(rèn)為，DR可能早于DKD發(fā)生[12]。然而近期研究發(fā)現(xiàn)，衡量腎功能的另一指標(biāo)腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）與DR的進(jìn)展呈負(fù)相關(guān)[13-14]。一項(xiàng)對(duì)1613例2型DM患者有關(guān)eGFR和DR相互關(guān)系的研究結(jié)果表明，eGFR為99.4 mL·min-1是預(yù)測(cè)DR發(fā)生的關(guān)鍵點(diǎn)，認(rèn)為eGFR（estimated GFR）不僅可以作為DKD的診斷指標(biāo)，也可以預(yù)測(cè)DR的發(fā)生或發(fā)展[15]。

3 血清胱抑素C

胱抑素C（cystatin C，Cys C））亦稱半胱氨酸蛋白酶抑制劑C，其廣泛存在于各種組織的有核細(xì)胞及體液中，是低相對(duì)分子質(zhì)量蛋白中與GFR最相關(guān)的內(nèi)源性標(biāo)志物，且不受年齡、性別和炎癥、感染、腫瘤等其他生理因素的影響。腎臟是循環(huán)中清除CysC的唯一器官，經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)而被降解不再重新進(jìn)入血循環(huán)。因此是一種比肌酐更新、更靈敏的反映腎小球?yàn)V過(guò)率的檢測(cè)指標(biāo)[16]；Suzuki等[17]對(duì)2型糖尿病研究發(fā)現(xiàn)，CysC可以有效檢測(cè)出早期糖尿病腎病，并對(duì)慢性腎臟病2期的篩選可能非常有用。已有研究表明，2型糖尿病患者的CysC水平與大血管病變及腎病之間均存有關(guān)聯(lián)[18-19]。

人們?cè)诖笫蟮牟Ａw及各層視網(wǎng)膜細(xì)胞均發(fā)現(xiàn)有CysC的表達(dá)[18]；臨床研究表明[20]2型糖尿病伴視網(wǎng)膜病變組患者的CysC水平高于2型糖尿病不伴視網(wǎng)膜病變組。He等[21]的研究進(jìn)一步顯示CysC的升高與糖尿病視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重程度正相關(guān)，CysC每升高1.25 mg/L，重度視網(wǎng)膜病變發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)升高11倍，因此，CysC是預(yù)測(cè)發(fā)生嚴(yán)重糖尿病視網(wǎng)膜病變的高效廉價(jià)的血清學(xué)指標(biāo)。陳蘭英等[22]通過(guò)Logistic多元逐步回歸分析表明，CysC是影響2型糖尿病患者視網(wǎng)膜病變發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示檢測(cè)CysC水平對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變的早期診斷和防治可能具有一定的臨床指導(dǎo)意義。

4 同型半胱氨酸

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是一種含硫基的非必需氨基酸，其通過(guò)誘導(dǎo)過(guò)氧化氫產(chǎn)生，使具有細(xì)胞毒作用的自由基活性增加，對(duì)血管內(nèi)皮功能造成直接損傷。動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素是高Hcy[23]。已有研究顯示，Hcy是2型糖尿病大血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[24]。如果降低血Hcy含量，有可能降低糖尿病腎病的發(fā)病率[25]。易小艷等[26]認(rèn)為Hcy在一定意義上可作為這種標(biāo)志物來(lái)檢測(cè)，其水平升高與腎功能受損密切相關(guān)，同時(shí)由于腎功能受損加劇了Hcy在患者體內(nèi)積蓄，繼發(fā)性加劇了腎臟微血管病變，如此惡性循環(huán)使腎功能受損加重，從而增加患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)Hcy在DR的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用[27]。然而國(guó)內(nèi)外對(duì)血漿Hcy水平與DR的相關(guān)性研究不多，且研究結(jié)論各家報(bào)道不一。有研究顯示，糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的血漿Hcy的水平明顯高于無(wú)DR的糖尿病患者[28-29]。近年來(lái)多項(xiàng)研究表明高同型半胱氨酸可引起視覺(jué)系統(tǒng)障礙，如視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化[30]、青光眼[31-32]、濕性年齡相關(guān)性黃斑病變[33-34]、視網(wǎng)膜血管阻塞或非動(dòng)脈炎性缺血性視神經(jīng)病變引起的視神經(jīng)萎縮[35-36]等。然而Nguyen等[37-38]報(bào)道指出其并未發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜病變與高同型半胱氨酸血癥的相關(guān)性。武圣潔[39]研究發(fā)現(xiàn)Hcy、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein,CRP）在DR患者中明顯高于正常對(duì)照組，且隨著病情的發(fā)展而增高，Hcy與CRP呈正相關(guān)。Hcy可通過(guò)促進(jìn)炎癥反應(yīng)、損傷血管內(nèi)皮來(lái)影響DR的發(fā)生和發(fā)展。

糖尿病微血管病變 （diabetic microvascular complication,MCD）主要表現(xiàn)在視網(wǎng)膜、腎，臨床上常以DR、DKD不斷進(jìn)展和惡化使得糖尿病患者致盲、致死，因此，MCD的防治成為目前糖尿病研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)DR與DKD二者發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素及臨床關(guān)系相近，故正確認(rèn)識(shí)DR與DKD間的關(guān)系與特點(diǎn)，早期建立系統(tǒng)的監(jiān)測(cè)和診斷并在具有癥狀前適當(dāng)采取系列有效措施，對(duì)有效延緩疾病的進(jìn)展有積極的意義。