黃連素及其衍生物的藥效學(xué)研究進(jìn)展

鄧曉威，謝寧

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040)

黃連素及其衍生物的藥效學(xué)研究進(jìn)展

鄧曉威，謝寧*

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040)

目前很多的中藥相關(guān)制劑被用于臨床的各個(gè)領(lǐng)域。黃連素是一種重要的小檗堿，在多種藥用植物中可以提取出該生物堿，其已經(jīng)廣泛應(yīng)用在中醫(yī)藥領(lǐng)域許多年。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明其通過多種作用機(jī)制發(fā)揮其治療作用。本文介紹了黃連素的作用機(jī)制及其在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用，主要包括腫瘤、肥胖、糖尿病、炎癥性疾病、動脈粥樣硬化、阿爾茨海默病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和心血管疾病等。

黃連素；臨床應(yīng)用；研究進(jìn)展

黃連素主要為黃連的提取物，而在中醫(yī)古籍中黃連苦，寒。入心、肝、膽、胃、大腸經(jīng)。主要功效為：清熱燥濕，瀉火解毒。黃連素是一種具有異喹啉結(jié)構(gòu)的原小檗堿類生物堿。黃連素的名稱是在1830年Buchner與Herberger在普通的小檗屬植物中提取的一種黃色提取物[1]。在19世紀(jì)20年代黃連素也被命名為牙買加菜樹苦素和花椒樹脂。在多種中藥中都可以提取出黃連素,如黃連(含量4%～8%)、黃柏(含量2%～4%)、金印草(含量2%～4.5%)、俄勒岡山葡萄、黃藤和樹姜黃。這些植物藥材在古代就已經(jīng)被古印度醫(yī)學(xué)和中醫(yī)學(xué)廣泛應(yīng)用。黃連素主要從刺檗類的根皮和幼芽中通過酒精在中性或者酸性環(huán)境中萃取出來，黃連素可沉淀為鹽類并且最終通過微波輻射或者壓力的方式分離。

黃連素具有多種治療作用且被用于臨床研究的多個(gè)領(lǐng)域。在臨床應(yīng)用中小劑量的黃連素被認(rèn)為是無毒性的。黃連素及其衍生合成物已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于腫瘤、肥胖、糖尿病、炎癥、動脈粥樣硬化、阿爾茨海默病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和心血管疾病。本文詳細(xì)描述了黃連素、黃連素衍生物、黃連素相關(guān)鹽類以及富含黃連素的藥用植物在上述醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的作用機(jī)制。在2009年—2012年，已經(jīng)有關(guān)于黃連素和其相關(guān)的藥物治療專利已經(jīng)被發(fā)表[2]。本研究在其基礎(chǔ)上又總結(jié)了近年關(guān)于黃連素及其衍生物的報(bào)道予以綜述。

1 黃連素及其衍生物藥效學(xué)研究

1.1 在腫瘤治療中的應(yīng)用

目前，關(guān)于黃連素抗腫瘤作用相關(guān)的治療包括有很多。研究表明黃連素可通過與多個(gè)不同的靶點(diǎn)相互作用進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。其可改變原癌基因和致癌基因的表達(dá)。黃連素不僅可通過上調(diào)血管平滑肌中單磷酸腺苷激活的AMPK激活抑癌基因P53的磷酸化的發(fā)生，還可抑制致癌基因相關(guān)酶類的表達(dá)[3-4]。既往研究表明，在幾種腫瘤細(xì)胞中(膀胱腫瘤細(xì)胞、人結(jié)腸腺癌細(xì)胞和腦膠質(zhì)母細(xì)胞)黃連素可抑制N-乙酰轉(zhuǎn)移酶活性且與時(shí)間和劑量呈依賴性[5-7]。黃連素與抗癌藥物喜樹堿有相似的作用機(jī)制即作用到靶點(diǎn)拓?fù)洚悩?gòu)酶I進(jìn)而抑制DNA鏈破壞后的再連接[8]。而且，早期研究中黃連素還可直接與DNA和RNA鏈相互作用，形成黃連素-DNA或者黃連素-RNA復(fù)合體可能是其發(fā)揮抗癌作用機(jī)制之一[9]。

黃連素是中藥方劑中三黃瀉心湯或者中成藥三黃片的主要成分，研究表明其具有抗炎、鎮(zhèn)痛解熱和導(dǎo)瀉作用?！叭S”主要包括大黃、黃芩和黃連。500 g的三黃片中包括300 g的大黃,80 g的黃芩和5 g的鹽酸黃連素。

1.2 在肥胖治療中的應(yīng)用

近年來，肥胖人數(shù)的激增使脂肪生成相關(guān)研究越來越受科研人員的關(guān)注。黃連素可通過調(diào)控細(xì)胞外激酶依賴性通路穩(wěn)定肝臟中LDL受體來降低血脂水平。其還可通過調(diào)節(jié)c-Jun N末端激酶通路增加LDL受體啟動子的轉(zhuǎn)錄活性[10]。研究表明，黃連素可降低轉(zhuǎn)錄因子活性如CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白-α、SREBP-1c、脂肪酸合酶、PPAR-γ和脂蛋白酶等[11]。而且，在小鼠模型的周圍組織中黃連素可通過激活代謝相關(guān)調(diào)控蛋白AMPK表現(xiàn)出抗肥胖、抗糖尿病的療效。黃連素可顯著降低肥胖和糖尿病小鼠模型中肝臟重量、肝臟和血清中甘油三脂及膽固醇含量。其可增加糖尿病小鼠肝臟和肌肉中AMPK和脂肪酸氧化的活性；可提高肥胖動物模型中能量的消耗且選擇性降低脂肪的含量[12]。另外在臨床應(yīng)用中，含有黃連素相關(guān)的復(fù)合藥物也表現(xiàn)出抗肥胖的療效[13]。自噬在機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)平衡發(fā)揮重要作用。其通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)脂類代謝以及肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的修飾來為機(jī)體提供內(nèi)源性營養(yǎng)物質(zhì)以供能量的產(chǎn)生。自噬作用的缺陷以及隨后導(dǎo)致的線粒體功能失常與飲食過度所致的肥胖和胰島素密切相關(guān)。黃連素可誘導(dǎo)肝臟腫瘤細(xì)胞中自噬細(xì)胞的死亡和線粒體的凋亡。在人肝癌細(xì)胞中，黃連素可增加Bax表達(dá)在細(xì)胞表面形成PT孔，向胞漿中釋放Cyto C進(jìn)而激活Caspase-3/9信號通路促進(jìn)線粒體的凋亡。黃連素還可通過激活Beclin-1且抑制雷帕霉素信號通路受體誘導(dǎo)自噬細(xì)胞的死亡[14]。一項(xiàng)研究表明黃連素可通過減少脂肪細(xì)胞中自噬作用標(biāo)志物酯化LC3-II的表達(dá)發(fā)揮降低體重作用。另一樣研究表明黃連素還可用于非酒精性肝病的治療。研究者通過各種動物模型證實(shí)其對非酒精性肝病具有較好的療效。其主要是通過抑HepG2中膽固醇和甘油三酯的合成[15]。

1.3 在糖尿病治療中的應(yīng)用

在公元500年時(shí)就有關(guān)于中草藥黃連治療糖尿病的記載。事實(shí)上，黃連及其相關(guān)的藥物目前已經(jīng)廣泛被用于糖尿病的治療，藥效顯著且安全性高。黃連素作為黃連主要成分，發(fā)揮重要的降低血糖的作用[16]。在1988年，研究者發(fā)現(xiàn)黃連素在用于患有痢疾的糖尿病患者中具有降低血糖的療效[17]。隨后，其在糖尿病領(lǐng)域的應(yīng)用越來越受到重視。有研究表明：黃連素可以改善T2DM大鼠胰島素抵抗的狀態(tài)[18]，在臨床中應(yīng)用的降糖藥物二甲雙胍和噻唑烷二酮類具有很多副作用，如胃腸道反應(yīng)和致心血管疾病作用。正是由于上述原因，研究者嘗試尋找一種既能發(fā)揮降糖作用而且對全身副作用又少的藥物，黃連素就是其中之一。許多臨床研究已經(jīng)弄清楚黃連素發(fā)揮抗糖尿病作用的分子機(jī)制，即主要通過抑制線粒體功能、加速糖代謝和激活A(yù)MPK信號通路發(fā)揮抗糖尿病作用[19]。黃連素在飲食誘導(dǎo)的肥胖大鼠模型中，其降低胰島素的作用效果與二甲雙胍相似。黃連素通過刺激糖原分解加速糖代謝、抑制α-葡萄糖苷酶以及提高胰島素敏感性等方面發(fā)揮抗糖尿病作用。

1.4 在炎癥治療中的應(yīng)用

黃連素在人類和動物的各種組織中包括脂肪和腸道等都具有抗炎癥反應(yīng)的作用。黃連素可抑制炎癥相關(guān)基因環(huán)氧酶-2、TNF-α、前列腺素、白介素類表達(dá)，另外還可通過激活巨噬細(xì)胞中AMPK誘導(dǎo)一氧化氮合酶等的表達(dá)[20]。在3T3-L1脂肪細(xì)胞中，黃連素可下調(diào)炎癥相關(guān)因子和脂肪生成因子的表達(dá)。另外，黃連素可通過調(diào)控大鼠腎小球系膜細(xì)胞中脂多糖相關(guān)的NF-κB信號通路來抑制纖維連接蛋白的表達(dá)[21]。在臨床中，黃連素可降低2型糖尿病患者血清中炎癥相關(guān)因子的表達(dá)[22]。同時(shí)，黃連素還可減少急性冠脈綜合征患者血清中炎癥因子和血脂水平[23]。其抗炎癥作用在代謝相關(guān)疾病、心血管疾病以及腫瘤中都得到證實(shí)[24]。

在結(jié)腸巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞中，黃連素可改善葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的結(jié)腸炎并且對葡聚糖硫酸鈉上調(diào)的炎癥相關(guān)因子的表達(dá)有抑制作用，包括趨化因子配體-1、IFN-γ、TNF和IL-17[25]。研究表明，黃連素對潰瘍性結(jié)腸炎具有良好的療效[26]。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，黃連素可通過激活BV-2小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中AMPK信號通路抑制炎癥相關(guān)因子的表達(dá)。而且，黃連素可下調(diào)干擾素誘導(dǎo)的環(huán)氧酶的合成并促進(jìn)一氧化氮合酶的表達(dá)。其通過抑制AMPK上游激酶如肝臟激酶B1和Ca2+依賴性蛋白激酶II的磷酸化發(fā)揮抗炎作用[27]。

1.5 在動脈粥樣硬化中的應(yīng)用

研究表明黃連素可通過影響人的肝臟細(xì)胞LDL受體類降低血清中膽固醇水平。在ApoE中，黃連素可通過增加清道夫受體A的表達(dá)來加快修飾后的LDL的攝取。另外，黃連素可在體內(nèi)誘導(dǎo)泡沫細(xì)胞的形成進(jìn)而加速動脈粥樣硬化的進(jìn)展。

既往相關(guān)研究證實(shí)黃連素的衍生物相關(guān)的藥物治療動脈粥樣硬化。此研究通過ApoE小鼠動脈粥樣硬化模型驗(yàn)證黃連素衍生物抗動脈粥樣硬化效果。結(jié)果提示其可抑制基質(zhì)金屬蛋白酶9、細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶誘導(dǎo)劑、細(xì)胞內(nèi)連接因子-1、內(nèi)皮細(xì)胞間連接因子-1和NF-κB，降低血液中脂質(zhì)水平，以上結(jié)果表明其具有抗動脈粥樣硬化的作用[28]。

1.6 在阿爾茨海默病中的應(yīng)用

淀粉樣前體蛋白的異常往往會加速β淀粉樣多肽的堆積，而其正是阿爾茨海默病發(fā)生主要的病理機(jī)制。阿爾茨海默病是一種神經(jīng)退行性疾病,主要表現(xiàn)為行為異常和記憶力受損。對于其治療主要是使用β或者γ-分泌酶抑制劑，但是盡管如此目前其治療效果仍然不佳且存在多方面的問題[29]。而黃連素以其安全性和有效性在阿爾茨海默病治療中具有較大的應(yīng)用潛質(zhì)。黃連素具有的神經(jīng)保護(hù)作用是眾所周知的，而且其可通過血腦屏障[30]。但是，黃連素發(fā)揮治療阿爾茨海默病的具體機(jī)制目前尚未明確。

一項(xiàng)利用TgCRND8小鼠阿爾茨海默病的模型證實(shí)黃連素具有抗阿爾茨海默病的療效。研究者通過給予兩月齡的TgCRND8小鼠低劑量25 mg/(kg·d)和高劑量100 mg/(kg·d)黃連素至6個(gè)月。結(jié)果表明經(jīng)黃連素治療后可顯著改善其學(xué)習(xí)的缺陷，且可降低腦漿中Aβ水平[30]。另外，其可降低APP的C末端殘片及高度磷酸化的tau和APP水平。上述研究表明黃連素可能是通過抑制APP在Thr668的磷酸化減少APP合成，故其可能作為研發(fā)新型治療阿爾茨海默病的藥物。

2 結(jié)論

近年來，隨著藥理學(xué)研究的進(jìn)步,黃連素及其衍生物的藥效學(xué)研究已經(jīng)取得了較大進(jìn)展。黃連素很早就在中醫(yī)中被用來治療多種疾病。而且現(xiàn)代的藥理學(xué)研究證明其有多種療效。黃連素及其衍生物的治療效果主要體現(xiàn)在腫瘤、肥胖、糖尿病、炎癥、阿爾茨海默病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和心血管疾病。明確其結(jié)構(gòu)活性以及作用機(jī)制可為其在臨床應(yīng)用提供指導(dǎo)作用,進(jìn)而減輕其相關(guān)的毒性。

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Pharmacodynamics Research Progress of Berberine and the Derivatives

DENG Xiao-wei, XIE Ning

(HeilongjiangUniversityofChineseMedicine,Harbin150040,China)

At present, many TCM preparations are widely used in clinic. Berberine is an important alkaloid, which can be extracted from many medicinal plants, and it has been applied in clinic for many years. Modern pharmacological studies have shown that it exerts its therapeutic effects through multiple mechanisms. This review introduced the mechanism of berberine and its application in the fields of cancer, obesity, diabetes, inflammatory diseases, atherosclerosis, Alzheimer's disease, rheumatoid arthritis, and cardiovascular diseases.

Berberine; Clinical application; Research progress

2016-09-28

2017-04-25

黑龍江省教育廳科學(xué)技術(shù)研究項(xiàng)目(12531615)；黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)博士后流動站課題項(xiàng)目(LRB12-407)；黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)優(yōu)秀創(chuàng)新人才支持計(jì)劃資助項(xiàng)目 (2012RCL09)

鄧曉威(1982-)，女，博士，主治醫(yī)師，黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)博士后流動站在站人員，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合治療風(fēng)濕免疫疾病。

*通訊作者：謝寧(1957-)，男，博士，教授，博士研究生導(dǎo)師，研究方向：中醫(yī)藥防治老年病性疾病及機(jī)理研究。

R285

A

1002-2392(2017)04-0108-03