抗VEGF藥物康柏西普治療病理性近視脈絡(luò)膜新生血管的療效觀察

陳靜 張凌 李臻 陳彬

抗VEGF藥物康柏西普治療病理性近視脈絡(luò)膜新生血管的療效觀察

陳靜 張凌 李臻 陳彬

目的觀察玻璃體腔注射抗血管內(nèi)皮生成因子(Anti-vascular endothelial growth factor,Anti-VEGF)藥物康柏西普治療病理性近視(pathologic myopia,PM)繼發(fā)脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization,CNV)的臨床療效及安全性。方法回顧性病例研究,經(jīng)最佳矯正視力(best-corrected visual acuity,BCVA)、驗(yàn)光、前置鏡下眼底檢查、光相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)、熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiograph,FFA)聯(lián)合吲哚青綠血管造影(Indocyanine Green Angiography,ICGA)檢查確診為PM繼發(fā)CNV的20例患者20只眼納入研究。所有患者均行玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普0.5mg/0.05mL,治療后每月隨訪1次,隨訪12個(gè)月,根據(jù)每次隨訪所見(jiàn)的BCVA、 視網(wǎng)膜中央厚度(central macular thickness,CMT)、視網(wǎng)膜下積液、CNV滲漏等變化情況確定是否需重復(fù)治療,對(duì)比觀察治療前后BCVA、CMT的變化。結(jié)果患眼平均治療次數(shù)為1.8次,治療前最佳矯正視力(BCVA)平均13.30±4.42個(gè)字母;末次隨訪BCVA平均55.50 ±6.72個(gè)字母,較治療前提高42.20±7.67個(gè)字母,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=17.39,P<0.05);治療前CMT平均402.80±21.96μm,末次隨訪平均CMT為224.90±6.95μm,較治療前下降177.90±23.26μm,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=24.18,P<0.05)。隨訪期間所有患者均未發(fā)生眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離、白內(nèi)障、繼發(fā)性青光眼等與藥物、注射相關(guān)的眼部和全身不良事件。結(jié)論玻璃體腔注射康柏西普治療病理性近視CNV是安全有效的,可消退脈絡(luò)膜新生血管,促進(jìn)視網(wǎng)膜出血、水腫吸收,提高患者的視力,無(wú)與治療相關(guān)的不良事件發(fā)生。

病理性近視; 脈絡(luò)膜新生血管; 抗血管內(nèi)皮生成因子; 康柏西普

病理性近視,是指屈光度大于-6.0D且合并有眼軸延長(zhǎng)和眼底Fuchs 斑、后鞏膜葡萄腫、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜萎縮等的一種特殊類型的屈光不正,可繼發(fā)弱視、青光眼、白內(nèi)障、視網(wǎng) 膜脫離,脈絡(luò)膜新生血管等多種眼科疾病[1]。其中,CNV的發(fā)生率為5.2%～11%,多位于黃斑中心凹或中心凹旁,嚴(yán)重影響患者的中心視力,是病理性近視致盲的主要原因之一[2,3]。既往治療多采用光動(dòng)力療法(photodynamic therapy,PDT),但現(xiàn)有的臨床研究表明患者視力未明顯獲益[4],其原因可能與外層視網(wǎng)膜缺氧導(dǎo) 致血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)產(chǎn)生增加在病理性近視 CNV的發(fā)病機(jī)制中起重要作用相關(guān)[5]。目前,國(guó)內(nèi)外已有較多研究顯示玻璃體腔注射抗血管內(nèi)皮生成因子藥物雷珠單抗、阿柏西普治療病理性近視(PM)繼發(fā)的脈絡(luò)膜新生血管(CNV)安全有效[6,7],但康柏西普的相關(guān)療效及安全性報(bào)道較少。因此,我們對(duì)一組患者玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物康柏西普治療病理性近視繼發(fā)脈絡(luò)膜新生血管的結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

本研究經(jīng)樂(lè)山市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),所有患者簽署治療知情同意書。收集2015年5月至2017年5月在我院眼底病科確診為病理性近視繼發(fā)脈絡(luò)膜新生血管的患者 20例20只眼納入研究,其中,男性7例7只眼,女性13例13只 眼,年齡35～65歲,平均年齡44.5歲。

所有患者均行最佳矯正視力(BCVA)、眼壓、驗(yàn)光、前置鏡下眼底檢查、彩色眼底照相、光相干斷層掃描(OCT)、 熒光素眼底血管造影(FFA)聯(lián)合吲哚青綠血管造影(ICGA)檢 查。BCVA采用ETDRS視力表進(jìn)行檢查;FFA聯(lián)合ICGA檢查采用Heidelberg Spectralis-HRA;彩色眼底照相采用Topcon TRC.50JX;0CT檢查采用Zeiss Cirrus HD-OCT 4000,并由同一位醫(yī)師采用512×128 模式和高清掃描模式進(jìn)行,每只眼測(cè)量3次取平 均值。患眼平均屈光度(-12.58± 1.16)D;平均眼軸(30.34±1.57)mm。前置鏡下眼底檢查及彩色眼底照相顯示所有患眼均有黃斑區(qū)視網(wǎng)膜的出血或水腫病灶;OCT檢查顯示所有患眼均有黃斑區(qū)視網(wǎng)膜下強(qiáng)反射信號(hào);FFA聯(lián)合ICGA檢查顯示黃斑區(qū)均可見(jiàn)CNV滲漏病灶。

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)屈光度≥-6.00 D,或眼軸長(zhǎng)度≥26.5mm,眼底呈現(xiàn)后鞏膜葡萄腫、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜萎縮等PM改變;(2)存在黃斑中心凹下或中心凹旁活動(dòng)性CNV[8,9];排除標(biāo)準(zhǔn):(1)既往有視網(wǎng)膜脫離、特發(fā)性CNV、新生血管性黃斑變性(neovascular age-related macular degeneration,nAMD)、眼部外傷史或視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈阻塞等病史;(2)既往有玻璃體腔藥物注射史,PDT治療史或眼部手術(shù)史,眼表有未控制的炎癥等其他影響玻璃體腔注射操作的眼部疾病;合并葡萄膜炎、視網(wǎng)膜劈裂、急性眼內(nèi)感染、中心性漿液 性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變等;(3)伴有嚴(yán)重高血壓、心腦肺功能不全等全身疾病者。

具體操作如下:玻璃體腔注射前3 d,所有患者均使用左氧氟沙星滴眼液(可樂(lè)必妥)滴患眼,4次/d;注射在層流手術(shù)室內(nèi)完成,并按內(nèi)眼手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)要求常規(guī)消毒鋪巾,貼一次性無(wú)菌貼膜、上開瞼器,5%聚維酮碘消毒結(jié)膜囊,為減少消毒劑對(duì)眼部的刺激,作用時(shí)間3 min后使用無(wú)菌水沖洗干凈;2%丙美卡因滴眼液行表面麻醉后,囑患者朝注射部位對(duì)側(cè)的方向注視,使用鑷子同定眼球,規(guī)尺標(biāo)記注射點(diǎn),距角膜緣3.5～4.0 mm,注射部位統(tǒng)一選擇顳上象限;30G注射針頭先傾斜后垂直緩慢刺入玻璃體腔,針尖朝向眼球中心(避免傷及晶狀體和視網(wǎng)膜),避免接觸瞼緣,刺入深度至少為6mm,緩慢而小心地注入康柏西普0.5mg/0.05mL,藥物推注后,緩慢抽出注射針,使用無(wú)菌棉簽按壓注射部位,防止藥物返流,檢查患者是否有光感,術(shù)畢結(jié)膜囊內(nèi)涂典必殊眼膏后包扎;治療后次日予以可樂(lè)必妥滴患眼,4次/d,連續(xù)7 d[10,11]。

玻璃體腔注射康柏西普治療后每一個(gè)月隨訪1次,再次注射治療間隔時(shí)間至少大于1月[12,13],隨訪時(shí)間12個(gè)月,每次隨訪均采用與治療前相同的設(shè)備和方法行視力、眼壓、眼底和OCT檢查,必要時(shí)行FFA聯(lián)合ICGA檢查了解CNV變化。如果初始治療后眼底黃斑區(qū)出血吸收,OCT顯示CNV消退;視網(wǎng)膜內(nèi)水腫或網(wǎng)膜下液消失或顯著減輕,則予以觀察隨訪。隨訪過(guò)程中若出現(xiàn)下列任意兩種情況則給予重復(fù)治療:BCVA下降5個(gè)字母或以上且OCT檢查可見(jiàn)黃斑部視網(wǎng)膜內(nèi)或視網(wǎng)膜下液體積聚;中央視網(wǎng)膜厚度增厚≥100μm;黃斑部新鮮出血;其他部位典型性CNV形成;OCT檢查可見(jiàn)自前次治療后視網(wǎng)膜內(nèi)和視網(wǎng)膜下液體持續(xù)積聚[14,15]。

以末次隨訪時(shí)間為療效判定時(shí)間點(diǎn),對(duì)比觀察患眼治療前后BCVA、CMT變化情況,同時(shí)觀察治療后眼壓、眼內(nèi)炎癥反應(yīng)、玻璃體積血等與藥物、注射相關(guān)的眼部和全身不良事件。應(yīng)用SPSS 17.0軟件行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析處理,治療前后各項(xiàng)觀察指標(biāo)行配對(duì)t檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

患眼平均治療次數(shù)為1.8次,治療前最佳矯正視力(BCVA)平均13.30±4.42個(gè)字母;末次隨訪BCVA平均55.50±6.72個(gè)字母,較治療前提高42.20±7.67個(gè)字母,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=17.39,P<0.05);治療前CMT平均402.80±21.96μm,末次隨訪平均CMT為224.90±6.95μm,較治療前下降177.90±23.26μm,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=24.18,P<0.05)。隨訪期間所有患者均未發(fā)生眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離、白內(nèi)障、繼發(fā)性青光眼等與藥物、注射相關(guān)的眼部和全身不良事件。

3 討論

病理性近視(PM)是指高度近視伴眼底病理性改變,人群患病率約0.9%～3.1%,PM繼發(fā)CNV(PM-CNV)是造成患者視力損失的重要原因之一,預(yù)后較差。既往臨床多采用PDT治療,其原理為注射光敏劑與靶組織結(jié)合,使用特定光照射之后發(fā)生光敏作用,導(dǎo)致靶細(xì)胞壞死。相關(guān)隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示,PDT組患眼視力改善優(yōu)于未治療對(duì)照組,72%的患眼在1年內(nèi)視力穩(wěn)定,但隨訪2年后兩組患眼間視力并無(wú)差異,長(zhǎng)期療效不理想;推測(cè)與病灶瘢痕化、脈絡(luò)膜萎縮等有關(guān)[16,17]。

隨著對(duì)PM繼發(fā)CNV研究的不斷深入和對(duì)其發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的加深,發(fā)現(xiàn)其可能與以下因素有關(guān):(1)隨著眼軸的延長(zhǎng),RPE-Bruch膜-脈絡(luò)膜毛細(xì)血管復(fù)合體受到牽拉,導(dǎo)致VEGF及色素上皮衍生因子等血管生成因子釋放增加,誘導(dǎo)CNV形成;(2)脈絡(luò)膜低灌注引起外層視網(wǎng)膜缺氧,上調(diào)VEGF水平,致使CNV形成[7,18]。其中VEGF是血管內(nèi)皮細(xì)胞增生和遷移的關(guān)鍵因子,能促進(jìn)血管擴(kuò)張和滲漏,在新生血管發(fā)生發(fā)展中扮演關(guān)鍵角色;因此,玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物逐漸取代PDT成為PM繼發(fā)CNV的一線療法。

現(xiàn)國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究表明玻璃體腔注射抗VEGF藥物雷珠單抗可穩(wěn)定或改善病理性近視脈絡(luò)膜新生血管患者視力,且未見(jiàn)嚴(yán)重不良事件發(fā)生。2009年,Lai等[19]使用玻璃體腔注射雷珠單抗治療PM-CNV,治療方案為初始治療3個(gè)月后按需治療(PRN),隨訪觀察12個(gè)月,平均注射次數(shù)3.8次,92.7%的患者BCVA提高1行以上;另一項(xiàng)14個(gè)樣本量的研究也表明在平均注射2.36次后,隨訪8.4個(gè)月,93%患者視力顯著提高,平均提高3.86行[20];Amoaku等[21]人的研究也顯示類似的結(jié)果。

康柏西普是我國(guó)自主研發(fā)的一種抗VEGF融合蛋白,2013年經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)用于治療新生血管性AMD,作用與雷珠單抗相似,但其分子量更大,對(duì)VEGF-A的親和力更高。目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)康柏西普治療PM繼發(fā)CNV鮮見(jiàn)報(bào)道。本研究樣本量為20例患者,隨訪12個(gè)月,結(jié)果顯示末次隨訪時(shí)患者平均BCVA較術(shù)前提高42.20±7.67,CMT較術(shù)前降低177.90±23.26μm,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,未發(fā)生與藥物本身及注射相關(guān)并發(fā)癥,與曾苗等[22]人的研究結(jié)果一致;表明康柏西普治療病理性近視脈絡(luò)膜新生血管安全有效,可以促進(jìn)視網(wǎng)膜出血、水腫吸收,提高患者的視力?？蛋匚髌罩委烶M-CNV的確切方案目前尚無(wú)定論。與nAMD相比,PM-CNV病變的特點(diǎn)為CNV病灶較小、出血較少、黃斑水腫較輕,病程相對(duì)也更短,故多數(shù)PM患者接受單次玻璃體腔注射康柏西普治療后CNV可得到有效控制,其需要的治療次數(shù)較AMD少;因此,在注射方案選擇上,多數(shù)研究者選擇1+PRN的治療方案[23]。

目前,康柏西普的適應(yīng)癥僅為nAMD。針對(duì)病理性近視脈絡(luò)膜新生血管用藥的療效及安全性問(wèn)題由于現(xiàn)有的研究樣本量較小,隨訪時(shí)間較短,需要多中心、前瞻性、大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究以及長(zhǎng)期隨訪為我們提供更有價(jià)值的數(shù)據(jù)。

[1] Yang MC,Chen YP,Tan EC,Leteneux C,Chang E,Chu CH,Lai CC.Epidemiology,treatment pattern and health care utilization of myopic choroidalneovascularization: a population based study.Jpn J Ophthalmol[J].2017 Mar，61(2):159-168.

[2] Su Y,Zhang X,Wu K,etal.The noninvasive retro-mode imaging of confocal scanning laser ophthalmoscopy in myopic maculopathy: a prospective observational study[J].Eye.2014,28(8):998-1003.

[3] 張豐菊,等.病理性近視發(fā)病機(jī)制相關(guān)研究新進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)用眼科雜志,2014,32:393-397.

[4] Claxton L,Malcolm B,Taylor M,Haig J,Leteneux C.Ranibizumab,Verteporfin Photodynamic Therapy or Observation for the Treatment of Myopic Choroidal Neovascularization: Cost Effectiveness in the UK[J].Drugs&Aging.2014,31(11):837-848.

[5] Rishi P,Rishi E,Venkataraman A,etal.Photodynamic monotherapy or combination treatment with intravitreal triamcinolone acetonide,bevacizumab or ranibizumab for choroidal neovascularization associated with pathological myopia[J].Indian Journal of Ophthalmology.2011,59(3):242-246.

[6] Korol AR,Zadorozhnyy OS,Naumenko VO,Kustryn TB,Pasyechnikova NV.Intravitreal aflibercept for the treatment of choroidal neovascularization associated with pathologic myopia: a pilot study[J].Clinical Ophthalmology(Auckland,NZ),2016,10:2223-2229.

[7] 占宗議,李梓敬,丁小燕.病理性近視繼發(fā)脈絡(luò)膜新生血管診療現(xiàn) 狀與進(jìn)展[J].中華眼底病雜志,2016,32(1):104-107.

[8] Silva RM1,Ruiz-Moreno JM,Rosa P,etal..Intravitreal ranibizumab for myopic choroidal neovascularization: 12-month results[J].Retina.2010 Mar,30(3):407-12.

[9] Wu T-T,Kung Y-H.The 12-Month Outcome of Three Consecutive Monthly Intravitreal Injections of Ranibizumab for Myopic Choroidal Neovascularization[J].Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics.2012,28(2):129-133.

[10] 易佐惠子.陳長(zhǎng)征,鄭紅梅,等.抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子單克隆抗體 ranibizumab治療病理性近視脈絡(luò)膜新生血管療效觀察[J].中華眼底病雜志,2013,29(4):367-371.

[11] 戴虹,喻曉兵,龍力,等.抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子單克隆抗體 ranibizumab治療滲出型老年性黃斑變性方案的探討[J].中華眼底 病雜志,2010,26:9-12.

[12] Pasyechnikova NV,Naumenko VO,Korol AR,etal.Intravitreal?ranibizumab?for the treatment of?choroidal?neovascularizations associated with?pathologic?myopia: a prospective study[J].Ophthalmologica.2015,233(1):2-7.

[13] Vadalà M1,Pece A,Cipolla S,etal.Is ranibizumab effective in stopping the loss of vision for choroidalneovascularisation in pathologic myopia? A long-term follow-up study[J].Br J Ophthalmol.2011 May,95(5):657-661.

[14] Neelam K1,Cheung CM,etal.Choroidal neovascularization in pathological myopia[J].Prog Retin Eye Res.2012 Sep,31(5):495-525.

[15] Gharbiya M1,Giustolisi R,etal.Choroidal neovascularization in pathologic myopia: intravitreal ranibizumab versus bevacizumab-a randomized controlled trial[J].Am J Ophthalmol.2010 Mar,149(3):458-464.

[16] Tan CS,Chew MC,Lim TH.Comparison of foveal-sparing with foveal-involving photodynamic therapy for myopic choroidal neovascularization[J].Eye.2014,28(1):17-22.

[17] Wong TY,Ohno-Matsui K,Leveziel N,etal.Myopic choroidal neovascularisation: current concepts and update on clinical management[J].The British Journal of Ophthalmology.2015,99(3):289-296.

[18] El Matri L,Chebil A,Kort F.Current and emerging treatment options for myopic choroidal neovascularization[J].Clinical Ophthalmology(Auckland,NZ).2015,9:733-744.

[19] Lai TY1,Chan WM,Liu DT,Lam DS.Intravitreal ranibizumab for the primary treatment of choroidal neovascularizationsecondary to pathologic myopia[J].Retina.2009 Jun,29(6):750-756.

[20] Cornut PL1,Poli M,Feldman A,etal.Intravitreal ranibizumab for choroidal neovascularization secondary to pathological myopia: 12-month results[J].J Fr Ophtalmol.2010 May,33(5):327-33.

[21] Amoaku WM,Gale RP,Lotery AJ,etal.Treatment Satisfaction and Well-Being in Patients with Myopic Choroidal Neovascularization Treated with Ranibizumab in the REPAIR Study[J].PLoS ONE.2015,10(6):e0128403.

[22] 曾苗,宋艷萍,丁琴.玻璃體腔注射康柏西普治療病理性近視脈絡(luò)膜新生血管療效觀察[J].中華眼底病雜志,2016,32(01):17-21.

[23] Zhang Y,Han Q,Ru Y,Bo Q,Wei RH.Anti-VEGF treatment for myopic choroid neovascularization: from molecular characterization to update on clinical application[J].Drug Design,Development and Therapy.2015,9:3413-3421.

ToevaluatetheefficacyofConberceptforchoroidalneovascularizationsecondarytopathologicmyopia

CHENJing,ZHANGLing,LIZhen,CHENbin

(LeshanOphthalmicCenter,Leshan,Sichuan,614000)

ObjectiveTo evaluate the efficacy of intravitreal injections of conbercept in choroidal neovascularization(CNV)secondary to pathologic myopia(PM).MethodsRetrospective study.20 patients(20 eyes)with CNV secondary to PM were treated by intravitreal injections of conbercept 0.05 ml(10 mg/ml).Before the injection,best-corrected visual acuity(ETDRS)chart,optometry,ophthalmoscope,optical coherence tomography(OCT),Fluorescein and Indocyanine Green Angiography examination were taken.Follow up visits were performed monthly after injection for 12 months.Injections were repeated according to the situation of BCVA,CMT,subretinal fluid and CNV leakage during follow-up.The values of BCVA and CMT were compared before and after treatment.ResultsAll eyes

1.8 times of injections on average.The initial average letters of BCVA were 13.30±4.42,average CMT was 402.80±21.96μm,the final average letters of BCVA were 55.50 ±6.72,increased 42.20±7.67 letters than before(t=17.39,P<0.05=,average CMT was 224.90±6.95 μm,decreased 177.90±23.26 μm(t=24.18,P<0.05=.There were no systemic or ocular serious side effects during the follow up,such as Endophthalmitis,retinal detachment,cataract,secondary glaucoma etc.ConclusionIntravitreal injections of Conbercept was effective and safe for choroidal neovascularization secondary to pathologic myopia.

Pathologic myopia; Choroidal neovascularization; Anti-vascular endothelial growth factor;Conbercept

614000,四川樂(lè)山,樂(lè)山市眼科中心

陳靜,E-mail:466233589@qq.corn

10.3969/j.issn.1674-9006.2017.04.013

R774