功能磁共振成像在精神分裂癥患者中的研究進展

杜 雷，朱義江，宋天彬，馬國林?

（1.中日友好醫(yī)院 放射診斷科，北京 100029；2.首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院 核醫(yī)學科，北京 100053）

功能磁共振成像在精神分裂癥患者中的研究進展

杜 雷1，朱義江1，宋天彬2，馬國林1?

（1.中日友好醫(yī)院 放射診斷科，北京 100029；2.首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院 核醫(yī)學科，北京 100053）

精神分裂癥（schizophrenia，SCH）是一種嚴重的、病因未明的精神類疾病，以思維、情感、知覺和行為障礙為主要臨床特征，全球患病率約為 1%。隨著神經(jīng)影像技術的發(fā)展，SCH患者腦結構及腦功能方面的異常被逐漸報道。功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）通過檢測血氧水平依賴（blood oxygen level dependent，BOLD）信號的變化來間接反映腦的功能狀態(tài)，是廣泛應用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的功能成像技術。fMRI可通過檢測各腦區(qū)的激活狀況及其之間的連接情況，來闡明SCH患者認知、情感、行為、藥理學、基因?qū)W等方面潛在的神經(jīng)機制。目前，fMRI在精神分裂癥中是一大研究熱點。本文將對近幾年fMRI在精神分裂癥患者中關于認知、抗精神病藥和基因組學幾方面的研究進展進行綜述。等級聚類分析（hierarchical clustering analysis，HCA）、時間聚類分析（temporal clustering analysis，TCA）、獨立成分分析（independent component analysis，ICA）、局域一致性（regional homogeneity，ReHo）、動態(tài)因果模型（dynamic causal model，DCM）、基于Granger因果檢驗等。其中，種子體素分析最為常用，該方法是選擇一個或幾個體素作為種子區(qū)，若某些腦區(qū)與種子區(qū)表現(xiàn)出明顯的時域一致性，則認為種子區(qū)與這些腦區(qū)共同組成了一個事件相關的網(wǎng)絡。

1 fMRI的成像方法及分析方法

BOLD信號的產(chǎn)生條件是腦血流中脫氧血紅蛋白和含氧血紅蛋白比例的變化。局部腦區(qū)被激活時腦血流量增加，反磁性氧合血紅蛋白的增加和順磁性脫氧血紅蛋白的減少引起B(yǎng)OLD信號的增加[1]。BOLD信號的檢查通常在靜息狀態(tài)下或者任務狀態(tài)下進行，任務態(tài)fMRI采用的心理學任務范式主要包括工作記憶、視覺學習、獎賞任務、情緒誘導、手指敲擊及言語流暢性等類型。

靜息態(tài)的概念最早是由Biswal[2[2]研究發(fā)現(xiàn)雙側大腦運動皮層的BOLD信號在靜息狀態(tài)下具有高度的時間相關性，許多研究發(fā)現(xiàn)靜息態(tài)下大腦自發(fā)產(chǎn)生的BOLD信號存在一定的意義，并由此展開了一系列的靜息態(tài)fMRI研究，使得研究方向逐漸從任務態(tài)fMRI轉(zhuǎn)向靜息態(tài)fMRI。

fMRI的分析方法[3]主要包括種子體素分析、低頻振蕩振幅算法 （amplitude of low frequency fluctuations，ALFF）、

2 fMRI在SCH中的研究

fMRI研究在SCH中得到迅速發(fā)展，在注意力，工作記憶、執(zhí)行功能、運動任務及情感處理等方面的異?；顒右驯粓蟮?。目前，fMRI在SCH中的研究主要集中在認知障礙、抗精神病藥及基因組學等方面，本文主要從這幾方面進行回顧。

2.1 認知障礙的fMRI研究

研究表明，85%以上的SCH患者存在持久的認知障礙，尤其是在注意、記憶和執(zhí)行功能三方面。隨著功能影像學的快速發(fā)展，fMRI已廣泛應用于SCH認知功能的研究，并取得了初步成果。目前國外SCH的fMRI研究較多，國內(nèi)起步較晚，但多數(shù)研究均可發(fā)現(xiàn)前額背外側皮質(zhì)、扣帶回皮質(zhì)等腦區(qū)激活減少與認知功能障礙密切相關。

2.1.1 注意障礙fMRI研究

注意障礙主要包括注意分散、注意專注及轉(zhuǎn)移困難、選擇性注意障礙、覺醒度降低等方面。現(xiàn)普遍認為，注意是學習、推理和判斷等高級認知功能的基礎。Weiss等[4]對SCH患者進行修訂的斯特魯普任務測試，發(fā)現(xiàn)患者前額背外側皮質(zhì)、頂區(qū)、前扣帶回激活降低，而顳區(qū)和后扣帶回激活增加。 而 Schimer等[5]研究發(fā)現(xiàn)在進行聽覺注意任務時，患者的前額背外側皮質(zhì)、海馬、海馬旁回、前扣帶回皮質(zhì)、顳上回出現(xiàn)過度激活?？梢?，前扣帶回皮質(zhì)、前額背外側皮質(zhì)在注意過程中發(fā)揮著重要的作用，且其注意任務不同，激活的腦區(qū)不同。

2.1.2 記憶障礙fMRI研究

記憶系統(tǒng)主要包括工作記憶、瞬時記憶、短時記憶和長時記憶等。記憶障礙的fMRI研究較多，且主要集中在工作記憶方面，N-back測驗為最常用到的方法。既往大量基于工作記憶的fMRI研究顯示，SCH患者前額皮質(zhì)激活增加。目前，更多的學者將研究轉(zhuǎn)向了前額葉皮層的內(nèi)部連接。最近一項關于工作記憶的fMRI薈萃分析[6]顯示，SCH患者大多數(shù)表現(xiàn)為右側額中回和右側額下回激活減低，而右側額極、左側頂下小葉及雙側丘腦的激活增加，研究結果表明在皮質(zhì)-皮質(zhì)下工作記憶網(wǎng)絡中腦區(qū)激活增加會使患SCH的風險增加，但在前額葉皮質(zhì)中部表現(xiàn)卻并不顯著。Gazzaley等[7]對患者的一級親屬在執(zhí)行工作記憶任務時進行研究，發(fā)現(xiàn)前額葉與其他腦區(qū)的連接存在異常。Meda等[8]對高危人群進行 Sternberg工作記憶測試，發(fā)現(xiàn)與健康對照者相比，高危人群的fMRI顯示腦激活減少，其中前額腹外側皮質(zhì)（VLPFC）、前額背外側皮質(zhì)、后頂葉皮質(zhì)尤為顯著。不過，記憶機制十分復雜，仍需進一步研究。

2.1.3 執(zhí)行功能障礙fMRI研究

Smith與 Jonides[9]認為執(zhí)行功能的過程主要包括：注意與抑制、任務管理、計劃、監(jiān)控、編碼。其中抑制與任務管理被視為執(zhí)行控制的最基本成分。 SCH患者執(zhí)行功能障礙主要表現(xiàn)為難以形成、制訂、完善和執(zhí)行計劃，難以處理或解決問題，定勢轉(zhuǎn)換困難，錯誤糾正能力降低，難以執(zhí)行目標性任務等。Kuperberg等[10]研究發(fā)現(xiàn)在SCH患者讀句子時，中介活化、意象表述和語言檢索的網(wǎng)絡被正常的調(diào)節(jié)，而患者在閱讀與上下文不相關的句子時，VLPFC、內(nèi)側額葉和頂葉皮層的激活較低；在讀具體的句子時，VLPFC激活較小?？梢婋m然患者的腦區(qū)可以被正常的調(diào)節(jié)，但其激活度不高。Marjoram等[11]發(fā)現(xiàn)，SCH患者的信息整合能力與前額葉皮層、顳葉、楔前葉有關。但也存在不一致的觀點，Kuperberg等[12]研究表明聯(lián)想散漫的SZ患者在執(zhí)行詞語決定任務時顳下回皮質(zhì)、前額葉下部激活增加。

2.2 抗精神病藥的fMRI研究

2.2.1 抗精神病藥影響B(tài)OLD信號的機制

許多研究顯示抗精神病藥可引起SCH患者BOLD信號的改變[13]，但抗精神病藥改善SCH患者腦功能的機制并未十分明確，目前，接受程度較高的病理生理假說仍然是多巴胺環(huán)路功能失調(diào)假說，治療SCH的藥主要通過作用于多巴胺D2受體起作用[1]。不同抗精神病藥的分子結構及藥理學機制不同，對多巴胺受體亞型以及5-羥色胺受體、腎上腺素受體、膽堿受體的親和力不同，且多巴胺受體廣泛存在于神經(jīng)元細胞、神經(jīng)膠質(zhì)細胞和腦血管中，共同導致抗精神病藥通過多種機制影響腦血流進而影響B(tài)OLD信號。

2.2.2 靜息態(tài)fMRI研究

靜息態(tài)fMRI的分析指標主要包括低頻振幅、局部一致性及功能連接等。一項橫斷面研究提示，SCH患者BOLD信號異常主要涉及到突顯網(wǎng)絡、默認網(wǎng)絡（default mode network，DMN）、中央執(zhí)行網(wǎng)絡和額顳功能連接等[14]。Kraguljac等[14]對34例未用藥的SCH患者服用利培酮治療前后分別進行fMRI研究，發(fā)現(xiàn)相對于執(zhí)行控制網(wǎng)絡及突顯網(wǎng)絡，背側注意網(wǎng)絡的功能連接減低。Sarpal等[15]對24例首發(fā)SCH患者服用非典型抗精神病藥 （利培酮及阿立哌唑）治療前后分別行靜息態(tài)fMRI掃描，研究紋狀體的功能連接狀況，發(fā)現(xiàn)SCH患者紋狀體種子區(qū)與前扣帶回、背外側前額葉及邊緣系統(tǒng)（海馬及前島葉）的功能連接增加，并提出紋狀體與前額葉和邊緣系統(tǒng)的連接增加可能是抗精神病藥治療癥狀好轉(zhuǎn)的生物學標記。

2.2.3 任務態(tài)fMRI研究

抗精神病藥引起腦部BOLD信號改變的研究主要采用任務態(tài)fMRI的方式，在不同任務狀態(tài)下，抗精神病藥對SCH患者BOLD信號產(chǎn)生的影響不同。實施的任務主要包括：工作記憶任務，獎賞任務，情緒誘導任務及手指敲擊任務等。Sambataro等[16]通過檢測DMN的功能連接情況對奧氮平在SCH患者中的治療作用進行研究，發(fā)現(xiàn)患者后扣帶回的DMN連接降低，而楔前葉、頂下小葉的DMN連接增加，經(jīng)奧氮平治療后DMN與腹內(nèi)側前額葉皮層的連接增強。Kumari等[17]研究發(fā)現(xiàn)，使用非典型抗精神病藥利培酮或奧氮平與典型的藥物相比，額上回、額中回、紋狀體、前扣帶回的激活增加，這提示非典型抗精神病藥的治療效果優(yōu)于典型的藥物。

2.3 基因組學的fMRI研究

SCH是一種多基因遺傳性疾病，具有高度異質(zhì)性，SCH的發(fā)生與基因、環(huán)境以及二者之間的交互作用均有關系。影像學與基因組學相結合可用于探索SCH相關基因?qū)δX功能的影響，進而了解該基因?qū)CH患者某些行為的影響。Angus等[18]對SCH患者一級家屬的fMRI研究進行了系統(tǒng)性的回顧，雖然這些研究不同，但均一致性的發(fā)現(xiàn)患者家屬組腹側前額葉、右頂葉激活增加。該研究支持了基因與SCH的發(fā)生有關。

2.3.1 候選基因的選擇

既往研究顯示SCH候選基因眾多，主要包括：包括兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶基因（COMT），D-氨基酸氧化酶激動子基因 DAOA（G72），代謝型谷氨酸受體3基因（GRM3），神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1（NRG1），G蛋白信號調(diào)節(jié)基因 （RGS4）和精神分裂癥 1斷裂基因（DISC-1）[19，20]。其中 DAOA基因、COMT基因是國外影像基因組學的研究熱點。

2.3.2 DAOA基因

DAOA基因最早是在2002年由Chumakov等[21]在染色體13q34區(qū)域分離得到，Soler等[22，23]的研究表明 DAOA基因與 SCH相關。Jansen等[24]研究發(fā)現(xiàn)，在言語工作記憶任務中，攜帶DAOA基因M23及M24高危等位基因的健康被試比不攜帶者在任務中表現(xiàn)的更加良好，腦區(qū)活動的變化主要集中在海馬旁回。Jeremy等[25]對基因M23、M24研究表明，DAOA的基因變異會影響海馬及前額葉皮質(zhì)的功能。雖然以上研究結果均顯示DAOA基因會影響腦功能，但腦功能是否與 SCH相關，尚需進一步研究來證實。

2.3.3 COMT基因

人類COMT基因定位于染色體22q11.2，目前多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)COMT基因的Val158Met多態(tài)性與SCH相關，如張躍兵等[26]研究發(fā)現(xiàn)SCH患者的Val158Met多態(tài)性與認知功能有關，但最近 Grace等[27]對 COMT基因的Val158Met多態(tài)性進行了系統(tǒng)性回顧，得出COMT基因可能不是任何一種精神疾病的候選基因，不過Val158Met多態(tài)性會對人類的行為有多種影響。Dreher等[28]通過fMRI對COMT Val158Met基因型進行研究，結果顯示Met/Met基因型相比于其他基因型表現(xiàn)為高活性 。Pomarol-Clotet等[29]進行了任務態(tài) MRI的研究，發(fā)現(xiàn)Val158Met基因多態(tài)性對SCH患者前額葉皮層的默認網(wǎng)絡產(chǎn)生影響?？傊?，這些研究表明COMT基因與SCH的發(fā)生具有一定相關性。

2.3.4 其他基因

經(jīng)過遺傳學證實的SCH候選基因不多，而進行了影像基因組學fMRI研究的基因更少，除了 DAOA基因和COMT基因，僅有少量關于多巴胺、5-羥色胺與谷氨酸受體基因的研究。Song等[30]對 EGR3基因轉(zhuǎn)染大鼠進行研究，發(fā)現(xiàn)其前額葉、海馬的激活比對照組大鼠明顯增高，此結果具有一定的提示作用。Buckholtz等[31]研究顯示在SCH患者中RGS4會影響額頂葉、額顳葉的BLOD信號，同時會引起灰白質(zhì)體積的減少。然而，大量的候選基因仍然缺乏足夠的研究 。

3 總結與展望

fMRI技術在SCH中的研究已經(jīng)取得了巨大進展，目前研究主要集中在認知障礙、抗精神病藥及基因組學等方面。它為SCH的診斷提供了一種非侵入性方法，具有高解剖分辨率、可接受的時間分辨率及可靠的定量分析等特點，使得fMRI已成為檢查神經(jīng)系統(tǒng)疾病最為常用的影像學技術之一。但值得注意的是，影像基因組學這一方法雖然敏感，但容易受到多種因素的干擾，致使研究結果不一致甚至相反，故設計實驗時應更加嚴謹、科學。大量研究都證實SCH患者的前額背外側皮質(zhì)、扣帶回皮質(zhì)等腦區(qū)激活與認知功能有關，而fMRI關于激活方向性異常的一致性結論較少，因此該領域還有很大的發(fā)展空間。相信fMRI技術今后在SCH中會取得更大的突破。

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R445.2

A

1001-0025（2017）01-0036-04

10.3969/j.issn.1001-0025.2017.01.010

國家自然科學基金面上項目（編號：81571641）

1* 本文通訊作者。

杜 雷（1992-），女，碩士研究生。

2016-10-24

2016-12-04