性別對疼痛影響機(jī)制的研究進(jìn)展

張 享，王 鑫，李 爽，姜 瑛*

(1.吉林大學(xué)第二醫(yī)院 甲狀腺外科，吉林 長春130041;2.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)一科，吉林 長春130033)

*通訊作者

性別對疼痛影響機(jī)制的研究進(jìn)展

張 享1，王 鑫2，李 爽1，姜 瑛1*

(1.吉林大學(xué)第二醫(yī)院 甲狀腺外科，吉林 長春130041;2.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)一科，吉林 長春130033)

大量的流行病學(xué)研究已經(jīng)證明在諸多慢性疼痛疾病中，女性的流行比率要明顯高于男性。因此鎮(zhèn)痛藥物使用頻率方面，女性也要高于男性[1-3]。盡管存在差異，但各類實驗分析均得出疼痛存在性別差異的結(jié)論[1,9]，臨床研究也一致表明在疼痛的類型、敏感性、程度和閾值方面存在著性別差異。目前研究表明，在疼痛性疾病中性別差異較大，而在術(shù)后疼痛中則性別差異較小，其影響因素主要取決于手術(shù)類型及手術(shù)方式[1,10]。本文就目前可能導(dǎo)致疼痛性別差異的各種因素及其最新研究進(jìn)展作一綜述。

1 生物因素

1.1 激素水平

1.1.1 性激素 性激素是能夠解釋疼痛性別差異敏感性最明顯的生物因素之一。女性在月經(jīng)周期的不同階段存在雌激素和孕激素水平的波動。雄激素對于男性生殖系統(tǒng)的發(fā)育和維持是必需的，而在女性中含量較低。臨床研究表明，使用避孕藥的女性激素水平的改變相比于不使用避孕藥的女性，在不同類型疼痛模型中存在著差異；圍產(chǎn)期及絕經(jīng)后激素替代治療的女性相比于男性及絕經(jīng)后不使用激素替代治療的女性，在疼痛的閾值和耐受性方面存在差異[3,11]。在不同類型疼痛的動物模型研究中表明，雌激素能夠增加雌性動物對疼痛的敏感性，這一點在研究神經(jīng)病理性疼痛方面有著重要的作用[2]。同時，雌激素能夠增強(qiáng)大鼠脊髓被根神經(jīng)節(jié)中酸敏感離子通道介導(dǎo)的電流[1,3,5]。性激素對疼痛的影響并不是簡單的與性激素水平高低有關(guān)，而是一個可能還與疼痛性質(zhì)及性激素調(diào)控有關(guān)的復(fù)雜過程[12]。在慢性疼痛中，低水平的雌激素及雌激素的急劇下降是疼痛加劇的驅(qū)動因素，而中度或高水平的雌激素與絕經(jīng)前女性疼痛感覺的減弱相關(guān)[3]。

1.1.2 月經(jīng)周期 Gazerani等研究的月經(jīng)周期對不同類型疼痛模型的影響表明，女性在月經(jīng)期而非黃體期的疼痛更為敏感且痛閾較低。Smith等發(fā)現(xiàn)在低雌激素狀態(tài)和高雌激素狀態(tài)下，女性的疼痛敏感性不同：低雌激素狀態(tài)下的女性與男性比較，內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)系活化區(qū)域減少，而在高雌激素狀態(tài)下大致相等[11]。但是，月經(jīng)周期對疼痛的影響并非完全明確。al'Absi等的研究結(jié)果顯示月經(jīng)周期對疼痛并沒有顯著影響，Drobek等的研究結(jié)果顯示女性在月經(jīng)周期的不同時期相比男性對疼痛的敏感性差異沒有明顯的不同。這些研究也沒有證明在月經(jīng)周期的哪個階段有明顯的疼痛

趨勢。臨床上某些疼痛性疾病，如偏頭痛、叢集性頭痛、緊張性頭痛、肌痛、顳下頜關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、背痛等，其中一些疼痛會特異性隨著月經(jīng)期而加重，另一些則隨著月經(jīng)期而得到改善[3，4，6，7]。

1.1.3 皮質(zhì)醇 很多研究表明，急性應(yīng)激狀態(tài)下可以減輕對疼痛的感知。al'Absi等的研究顯示在冷升壓試驗中，男女唾液中皮質(zhì)醇濃度呈現(xiàn)可比較的升高，同時男性對疼痛的敏感性要比女性低。在男性的疼痛評分和皮質(zhì)醇水平間存在負(fù)相關(guān)，但在女性中則相反。Dixon等的研究發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)醇水平與受到刺激的持續(xù)時間有關(guān)，并且男性耐受疼痛的時間較長，且對皮質(zhì)醇的反應(yīng)性更高[8，11]。

1.1.4 5-羥色胺 5-羥色胺(5-HT)作為神經(jīng)遞質(zhì)，主要分布于松果體和下丘腦，可能參與痛覺、睡眠和體溫等生理功能的調(diào)節(jié)。有研究者發(fā)現(xiàn)，雌性大鼠多個大腦區(qū)域內(nèi)5- HT的濃度均較雄性大鼠高，其5-HT能神經(jīng)元活性也較雄性大鼠高。在一些臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，女性內(nèi)臟高敏感狀態(tài)與體內(nèi)高5-HT水平有關(guān)，而腦內(nèi)的5-HT 水平受卵巢激素調(diào)控。由此可見，5-HT水平可能是疼痛性別差異形成的一個重要因素，女性體內(nèi)的高5-HT水平會導(dǎo)致其對疼痛更敏感[12]。

1.2 生理因素

1.2.1 神經(jīng)系統(tǒng) 大腦皮質(zhì)對傷害性刺激信息的處理差異可以解釋疼痛敏感性中的一些性別相關(guān)變化。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中傷害性刺激傳入的差別可能導(dǎo)致促進(jìn)興奮性突觸的反應(yīng)不同。Lundstr?met的研究表明，經(jīng)鼻刺激三叉神經(jīng)誘發(fā)疼痛中存在著性別差異：女性具有總體上更高的疼痛振幅和比男性更短的疼痛潛伏期。在一項大腦功能不對稱性的研究中，Lugo等在大樣本的受試者中研究顯示兩側(cè)大腦半球?qū)μ弁吹母兄嬖谛詣e差異，女性的疼痛敏感性要高于男性。在比較男性與女性在實驗誘導(dǎo)的疼痛感覺腦激活模式中，Paulson等的研究表明在女性受試者中對側(cè)丘腦、前島葉、頂葉相比男性激活范圍更大，對疼痛的刺激反應(yīng)更高[11]。Josiane C.S在一項疼痛動物實驗中證實小膠質(zhì)細(xì)胞在疼痛中的作用與性別有關(guān)：在雄性小鼠中外周神經(jīng)損傷驅(qū)動小膠質(zhì)細(xì)胞的表達(dá)增加，而在雌性小鼠中則無明顯增加，相反可能是T細(xì)胞參與介導(dǎo)雌性小鼠的疼痛超敏反應(yīng)[13]。

1.2.2 時間與空間的疊加效應(yīng) 時間疊加效應(yīng)指的是在重復(fù)或恒定的傷害性刺激強(qiáng)度下感知的疼痛逐漸增加。動物實驗已經(jīng)證實，傷害性刺激會引起脊髓神經(jīng)元的興奮性進(jìn)行性增加。Defrin R等的研究表明，女性在重復(fù)疼痛刺激后顯示出更顯著的時間疊加效應(yīng)，女性對時間疊加效應(yīng)更加敏感。疼痛的空間疊加效應(yīng)是指神經(jīng)系統(tǒng)在同一時間整合來自不同部位的神經(jīng)元感受傷害信息的能力，刺激面積越大部位越多，感覺到的疼痛越強(qiáng)烈。在空間疊加效應(yīng)上，疼痛與性別的差異較小。Lautenbacher與Defrin等報道刺激面積大小對疼痛的影響在男女之間沒有顯著差異，因而性別對空間疊加效應(yīng)沒有影響[11]。

1.2.3 DNIC系統(tǒng) DNIC(Diffuse noxious inhibitory controls)是指在機(jī)體遠(yuǎn)離疼痛病灶的身體任何部分施加傷害性刺激可以抑制身體原有部位的傷害性刺激所引起的疼痛感知，也稱為條件性疼痛調(diào)節(jié)。這種現(xiàn)象在動物和人類中普遍存在。DNIC通過脊髓-球-脊髓環(huán)和突觸后抑制發(fā)揮效應(yīng)。Baad-Hansen等證實了在各種類型的實驗性疼痛中女性的DNIC效率要低于男性，存在顯著的DNIC抑制[11,14]。

1.2.4 其他的生物因素 N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA受體)，雌性動物離體背根神經(jīng)元相比雄性可產(chǎn)生更強(qiáng)的電流。用雌激素預(yù)處理后，雌性動物的NMDA受體電流增加幅度要大于雄性。NMDA抑制劑能夠增強(qiáng)阿片類的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，且雄性強(qiáng)于雌性。P2X3/P2X4受體，雌激素能夠調(diào)節(jié)大鼠脊髓背根神經(jīng)節(jié)小直徑神經(jīng)元上P2X3/X4受體的表達(dá)和功能，從而對正常及腸道炎癥時外周痛覺的轉(zhuǎn)導(dǎo)起到調(diào)節(jié)作用。多巴胺系統(tǒng)，雌激素可以提高大腦一些部位的多巴胺轉(zhuǎn)運體濃度，降低多巴胺D2受體的水平降低了多巴胺系統(tǒng)活動的水平，從而影響機(jī)體痛覺調(diào)節(jié)的過程。阿片類鎮(zhèn)痛系統(tǒng)，不同亞型的阿片受體在性別差異中的作用可能與所研究物種、品系、配體和疼痛模型有關(guān)。Zubieta等證明了通過強(qiáng)度匹配的深部疼痛刺激后，在不同大腦區(qū)域中阿片樣物質(zhì)系統(tǒng)的反應(yīng)幅度和方向有顯著的性別差異。Smith等使用腦成像技術(shù)來比較高和低雌激素條件下男性女性的深部疼痛的感覺強(qiáng)度，研究顯示女性在低雌激素情況下表現(xiàn)出顯著較少的內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)系統(tǒng)區(qū)域激活。然而，報道以上這些其他生物因素的文獻(xiàn)不多，結(jié)論也大相徑庭，仍需要更深入的探討研究[7,12]。

1.2.5 性染色體 四核基因型(four core genotypes，F(xiàn)CG)小鼠，即性染色體分別為XX和XY的雄性小鼠與性染色體分別為XX和XY的雌性小鼠，可以用來單獨研究性染色體對表型的作用，而不受性激素的影響。Gioiosa和Chen等測試了不同基因型FCG小鼠對疼痛的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)性染色體對疼痛的產(chǎn)生有直接的影響。X染色體的數(shù)目可能影響紋狀體某些基因的表達(dá)，如XX型小鼠紋狀體區(qū)腦強(qiáng)啡肽mRNA的水平顯著高于XY型。由此證明，性染色體可直接影響鎮(zhèn)痛系統(tǒng)[12]。

2 心理因素

2.1 焦慮和抑郁

焦慮和抑郁是機(jī)體的一種負(fù)面心理現(xiàn)象，常伴發(fā)一些軀體癥狀，如皮膚異常感覺、疼痛等。一些實驗表明其可能與某些臨床疼痛有關(guān)，而女性比男性更容易受這些負(fù)性情緒困擾，這也可能是導(dǎo)致疼痛性別差異的一個因素。實驗性疼痛知覺的性別差異在控制焦慮時消失。然而在焦慮和抑郁的性別方面，疼痛的影響得出的結(jié)論并不一致[7,11,12]。

2.2 應(yīng)對疼痛方式

一些研究探討了男性和女性在實驗性傷害治療過程中應(yīng)對疼痛的方式是否不同。結(jié)果顯示災(zāi)難性思維可能部分調(diào)節(jié)疼痛敏感性在性別上的差異，但這個因素本身受到其他心理變量如人格特質(zhì)等的影響。同時，在適應(yīng)性應(yīng)對策略方面，一些研究表明女性能夠通過自我調(diào)節(jié)心理從而更好地應(yīng)付疼痛，而男性則比較擅長通過轉(zhuǎn)移注意力來緩解疼痛[13,14]。

3 社會因素

3.1 性別特定信念/期望與自我效能感

在健康人的疼痛性研究發(fā)現(xiàn)性別與疼痛反應(yīng)有關(guān)。男性和女性人格特質(zhì)對疼痛有很大的影響。男性特質(zhì)與疼痛閾值和疼痛容忍度成正相關(guān)，根據(jù)性別模式理論男性氣質(zhì)鼓勵堅忍主義及忍受痛苦，因此男性對疼痛表現(xiàn)出更高的疼痛閾值和耐受性，而女性對于疼痛刺激表現(xiàn)出更大的敏感性。這也可能是導(dǎo)致臨床上疼痛疾病女性所占比例更大的原因之一[15]?？傊瑲赓|(zhì)上認(rèn)為自己為男性的個體顯示出更高的疼痛閾值和耐受性。男性對疼痛的高忍耐性以及對男性疼痛治療的管理可能也限制了對男性疼痛以及其他疾病的早期診斷與治療[16,17]。另外，性別角色期望可能也發(fā)揮著重要作用[11]。

3.2 實施實驗者的性別

根據(jù)男女在性別上的“定型”角色可表現(xiàn)出對疼痛刺激的不同反應(yīng)，這同時也受到實驗者性別的影響。Kallai等研究了實驗者與被試者性別、職業(yè)與地位之間的可能相互作用，但是沒有發(fā)現(xiàn)任何疼痛敏感度量的顯著差異。多數(shù)文獻(xiàn)沒有明確支持實驗者的性別作為一個可能的因素用以解釋疼痛的性別差異，但確有研究報道了疼痛的表現(xiàn)在不同性別實驗者的一些差異：當(dāng)由異性的實驗者測試時，受試者在疼痛任務(wù)上表現(xiàn)出更高的痛閾及更低的疼痛敏感值[11]。

4 總結(jié)與展望

健康男性與女性的疼痛敏感性可能受一些生物、心理、社會因素所影響。雖然在這個研究領(lǐng)域仍有一些尚待探討，但評估和改善對健康受試者的實驗室研究生態(tài)效度是亟待解決的，以便更好地理解影響急性或慢性疼痛的因素和機(jī)制。近年來，腦成像技術(shù)應(yīng)用于對實驗性瞬時痛、持續(xù)性痛和臨床病理性痛的腦高級中樞活動變化的研究中，對理解疼痛性別差異的起因有很大幫助。在未來，研究可以更深一步闡明生理因素與男性和女性疼痛的不同感覺之間的關(guān)系，同時更加著重于人性化及個人差異的社會心理因素研究反映了更廣泛的社會文化態(tài)度和對護(hù)理的期望，相信也會對疼痛的治療提供更好的技術(shù)與方法。

[1]Mélanie Racine,Yannick Tousignant-Laflamme,Lorie A，et al.A systematic literature review of 10 years of research on sex/gender and experimental pain perception Part 1:Are there really differences between women and men[J].PAIN，2012,153:602.

[2]Valentina Vacca,Sara Marinelli,Luisa Pieroni，et al.17beta-estradiol counteracts neuropathic pain:a behavioural,immunohistochemical,and proteomic investigation on sex-related differences in mice[J].Sci Rep，2016,6:18980.

[3]Adrian J Maurer,Alexei Lissounov,Ivana Knezevic，et al.Pain and sex hormones:a review of current understanding[J].Pain Manag,2016,6(3):285.

[4]Yu-Ching Lu,Chao-Wei Chen,Su-Yi Wang，et al.17 -Estradiol Mediates the Sex Difference in Capsaicin- Induced Nociception in Rats[J].J Pharmacol Exp Ther，2009,331(3):1104.

[5]Zu-Wei Qu,Ting-Ting Liu,Cuixia Ren，et al.17-Estradiol Enhances ASIC Activity in Primary Sensory Neurons to Produce Sex Difference in Acidosis-Induced Nociception[J].Endocrinology,2015,156(12):4660.

[6]Hyo-Seok Na,Hee-Pyeong Park,Chong-Sung Kim，et al.17β-Estradiol attenuates the activity of the glutamate transporter type 3 expressed in Xenopus oocytes[J].European Journal of Pharmacology,2012,676:20.

[7]Linda LeResche ScD.Defining Gender Disparities in Pain Management[J].Clin Orthop Relat Res,2011,469:1871.

[8]Dixon KE,Thorn BE,Ward LC.An evaluation of sex differences in psychological and physiological responses to experimentally-induced pain:a path analytic description[J].Pain 2004,112:188.

[9]Javeria A.Hashmi,Karen D.Davis.Deconstructing sex differences in pain sensitivity[J].PAIN，2014,155:10.

[10]Manuel.Pereira,Esther Pogatzki-Zahn.Gender aspects in postoperative pain[J].Curr Opin Anesthesiol，2015,28:546.

[11]Mélanie Racine,Yannick Tousignant-Laflamme,Lorie A.Kloda et al.A systematic literature review of 10 years of research on sex/gender and pain perception-Part 2:Do biopsychosocial factors alter pain sensitivity differently in women and men[J].PAIN，2012,153:619.

[12]彭慕云,楊曉蘇.疼痛性別差異機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志，2013,19(11):690.

[13]Josiane C.S.Mapplebeck,Simon Beggs,Michael W.Salter.Sex differences in pain:a tale of two immune cells[J].PAIN,2016,157:S2.

[14]Adriana Popescu,Linda LeResche,Edmond L，et al.Gender differences in pain modulation by diffuse noxious inhibitory controls:A systematic review[J].Pain,2010,150:309.

[15]O.A.Alabas,O.A.Tashani,G.Tabasam，et al.Gender role affects experimental pain responses:A systematic review with meta-analysis[J].Eur J Pain,2012,16:1211.

[16]劉紅菊,左萍萍,黃宇光.疼痛的性別差異.國際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志,2007,(28),5:422.

[17]Edmund Keogh.Men,masculinity,and pain[J].PAIN,2015,156:2408.

1007-4287(2017)07-1294-03

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