癢覺的傳導(dǎo)與調(diào)控機(jī)制

賈怡斌，李 飛，王曉東，楊 罡，李 輝

（1第四軍醫(yī)大學(xué)，2第四軍醫(yī)大學(xué)人體解剖學(xué)教研室暨梁銶琚腦研究中心，陜西西安710032）

癢覺的傳導(dǎo)與調(diào)控機(jī)制

賈怡斌1，李 飛1，王曉東2，楊 罡2，李 輝2

（1第四軍醫(yī)大學(xué)，2第四軍醫(yī)大學(xué)人體解剖學(xué)教研室暨梁銶琚腦研究中心，陜西西安710032）

癢，是一種由多種原因引起，誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生抓撓欲望的不愉快感覺.雖然在某種程度上具有促使機(jī)體避免有害刺激和疾病提示的保護(hù)作用，但長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)的慢性癢，如過敏性皮炎所誘發(fā)的瘙癢，在臨床上是一種折磨患者的難治性疾病.目前國(guó)內(nèi)外對(duì)癢覺的研究正處于起步階段，并已經(jīng)初步確定了相關(guān)的受體和信號(hào)通路，以及不同致癢介質(zhì)的作用機(jī)制；然而對(duì)癢覺信號(hào)的產(chǎn)生，傳導(dǎo)到調(diào)控的整個(gè)系統(tǒng)的研究卻仍不清晰.除了發(fā)現(xiàn)癢覺特異性傳遞與調(diào)控通路及相關(guān)受體及信號(hào)傳導(dǎo)通路機(jī)制之外，將研究結(jié)果應(yīng)用到臨床以解決患者的痛苦才是研究的根本動(dòng)力.本文除了概括性地介紹和總結(jié)已有的對(duì)癢覺的研究成果外，特別針對(duì)中樞系統(tǒng)內(nèi)可能參與到癢覺反應(yīng)的腦區(qū)及各種遞質(zhì)對(duì)癢覺的調(diào)控作用進(jìn)行總結(jié)和綜述.

癢覺；痛覺；搔抓；神經(jīng)環(huán)路

0 引言

癢，是一種刺激機(jī)體產(chǎn)生抓撓欲望的不愉悅感覺，多由許多皮膚病和全身性疾病，包括心理健康問題所引起.根據(jù)持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)短，癢被分為急性癢和慢性癢:急性癢（如急性蕁麻疹）產(chǎn)生快速，持續(xù)時(shí)間較短且消失較快，癥狀多在幾天之內(nèi)就逐漸消失；慢性瘙癢（如腎功能不全癥、膽汁淤積癥等）持續(xù)時(shí)間一般較長(zhǎng)（三周以上），是臨床上折磨患者的一類頑疾，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量.從發(fā)病機(jī)制上看，根據(jù)癢覺的不同起源及臨床病理機(jī)制，大致可分為4種［1-2］:①皮膚性癢（如濕疹），來源于初級(jí)傳入神經(jīng)末梢，是機(jī)體皮膚接受外界相關(guān)刺激時(shí)產(chǎn)生的癢覺；②神經(jīng)病理性癢（如腦瘤），是神經(jīng)系統(tǒng)在神經(jīng)傳入通路中某一位置發(fā)生損傷引起的癢覺，還常與燙傷及蟄咬痛相關(guān)聯(lián)；③心理性癢（如抑郁癥導(dǎo)致的瘙癢），主要是由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)代謝異常引起的，與皮膚病理性傷害或某些潛在疾病無關(guān)，多與精神疾病有關(guān)［3］；④神經(jīng)源性癢（如膽汁淤積癥），是中樞神經(jīng)系統(tǒng)誘導(dǎo)的癢覺，產(chǎn)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷或是非源于感覺神經(jīng)末梢的激活而誘發(fā)的癢覺.

生理層面上，癢覺同痛覺一樣，能夠提醒機(jī)體遠(yuǎn)離不利刺激，從而保護(hù)自身.大量電生理和形態(tài)學(xué)等研究表明，癢覺和疼痛的神經(jīng)傳導(dǎo)通路是相似的.但實(shí)際上癢和痛卻是兩種完全不同的軀體感覺:癢引起的反射活動(dòng)是搔抓皮膚，而痛引起的本能反應(yīng)卻是收縮躲避.區(qū)別癢覺和痛覺是軀體感覺研究中一個(gè)很有意義的問題，當(dāng)前對(duì)痛覺的研究及知識(shí)體系的建立較系統(tǒng)化.然而，對(duì)癢的認(rèn)識(shí)還很有限，特別是除了在外周及背根神經(jīng)節(jié)發(fā)現(xiàn)相關(guān)特異性受體之外，其中樞內(nèi)，尤其是脊髓水平以上的傳遞和調(diào)控機(jī)制并不清楚.而與癢覺相關(guān)的疾病一直成為臨床上治療的難題，例如長(zhǎng)期患有慢性瘙癢癥的患者患有某些惡性腫瘤（淋巴瘤和白血?。┑母怕士赡軙?huì)上升，患者的抑郁癥發(fā)病率顯著提高等.因此，將癢覺作為一種獨(dú)特的軀體感覺分離出來，研究和認(rèn)識(shí)其產(chǎn)生和調(diào)控的機(jī)制，對(duì)將來的各項(xiàng)研究及臨床上相關(guān)疾病的治療具有重要的指導(dǎo)意義.

1 癢的傳遞通路假說

關(guān)于癢的傳導(dǎo)通路的性質(zhì)一直存在不同的聲音，一段時(shí)期內(nèi)占據(jù)主導(dǎo)地位的有兩種學(xué)說，即特異性學(xué)說與選擇性學(xué)說，又稱專用線路編碼假說與群體編碼假說.特異性學(xué)說認(rèn)為癢覺的產(chǎn)生和傳遞是由體內(nèi)一部分神經(jīng)元特異性承擔(dān)的，與痛覺等其他感覺的傳導(dǎo)相獨(dú)立；而后者認(rèn)為癢覺通路內(nèi)雖存在某些特有的感受性投射神經(jīng)元，但是整體癢覺的傳遞是和痛覺等其他感覺交聯(lián)在一起的，癢覺特異性神經(jīng)元只是傷害感受性神經(jīng)元中的一小部分，僅在受到刺激的時(shí)候根據(jù)機(jī)體狀態(tài)選擇性地產(chǎn)生和傳導(dǎo)癢覺.支持前者最有力的證據(jù)是有研究者在2007年發(fā)現(xiàn)了胃泌素釋放肽受體（gastrin releasing peptide receptor，GRPR）［4］，研究發(fā)現(xiàn)將存在于脊髓背角淺層的GRPR敲除后，個(gè)體對(duì)癢刺激引起的搔抓行為明顯減弱，而對(duì)熱痛、機(jī)械痛等刺激的敏感程度未出現(xiàn)明顯變化.此外，還有研究發(fā)現(xiàn)G蛋白耦聯(lián)受體（Mas-related G-protein coupled receptor member A3，Mrgpra3）以及胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素受體（thymic stromal lymphopoietin receptor，TSLPR）等［5-6］也是專門負(fù)責(zé)癢覺傳遞的，如去除MrgprA3陽性神經(jīng)元能夠減弱小鼠的癢覺反應(yīng)而對(duì)痛覺無影響［7］，這些證據(jù)暗示在機(jī)體內(nèi)確實(shí)存在著一類僅接受癢覺刺激的特異性神經(jīng)元.

但是，由于誘發(fā)癢覺的產(chǎn)生途徑有很多，很多經(jīng)典的痛覺信息傳遞和調(diào)控的神經(jīng)活性物質(zhì)也參與了癢覺信息的傳遞與調(diào)控.如，背根神經(jīng)節(jié)（dorsal root ganglion，DRG）細(xì)胞Ⅱ型谷氨酸囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)體（vesicular glutamate transporter 2，VGluT2）缺失小鼠痛覺敏感下降，但癢覺敏感反而上升［8］；降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）陽性神經(jīng)元在癢覺的初級(jí)傳入中也起到了重要作用，CGRP在DRG 27%～83%的痛反應(yīng)神經(jīng)元中表達(dá)的同時(shí)也在61%～70%的癢反應(yīng)神經(jīng)元中有表達(dá).有研究表明基因敲除CGRP神經(jīng)元后，Mrgrp3的表達(dá)下調(diào)了70%，并且減弱了對(duì)組胺和氯喹的反應(yīng)，同時(shí)機(jī)械性傷害無影響（但削弱了溫覺感受）［9］，暗示了癢覺通路同其他軀體感覺重疊的可能性.同樣，很多研究表明，部分傳遞痛、癢覺的感受器在DRG中是彼此重疊的［10］，癢覺感受器是一小部分傷害性C纖維感受器，且二者共用了很多通路，如瞬時(shí)電壓受體（transient receptor potential cation channel subfamily V member 1，TRPV1）、TRPA1、Toll樣受體（Toll like receptors，TLRs）及蛋白酶活化受體（proteinase activated receptors，PARs）等，表達(dá)TRPV1或者TRPA1的傷害性感受器的缺失會(huì)導(dǎo)致脊髓背角淺層內(nèi)一種表達(dá)Bhlhb5的抑制性中間神經(jīng)元（能在脊髓抑制組胺等物質(zhì)產(chǎn)生的瘙癢，減弱抓撓反應(yīng)）的抑制功能受到影響.換言之，傷害性感受信號(hào)的缺失，會(huì)導(dǎo)致對(duì)癢的抑制作用減弱，即在脊髓水平解釋了痛抑制癢的現(xiàn)象［11］.上述研究暗示了痛和癢在很多通路上是相互重疊和相互影響的，排他性的進(jìn)行癢的通路研究是不科學(xué)的［12］.

2 癢覺傳遞通路研究現(xiàn)狀

外周神經(jīng)纖維末梢可分為三類，有髓鞘的Aβ、Aδ纖維和無髓鞘的C類纖維，其中Aβ負(fù)責(zé)傳導(dǎo)輕觸覺和機(jī)械信息，Aδ和C纖維負(fù)責(zé)傳導(dǎo)痛溫覺.初級(jí)感受神經(jīng)纖維中Aδ占80%，C纖維僅占有20%，且其中只有5%的C纖維負(fù)責(zé)傳遞癢覺［13-15］.

近年來，在傳遞通路研究中開始有研究者將癢覺劃分為機(jī)械刺激性癢和化學(xué)性癢，前者可通過非傷害性的觸摸，電刺激等誘發(fā)；后者則可通過組胺、氯喹等化學(xué)物質(zhì)激發(fā).越來越多的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，二者的產(chǎn)生機(jī)制和使用的通路存在很多不同之處，最初通過不同的感受性神經(jīng)元產(chǎn)生相應(yīng)信號(hào)，之后經(jīng)脊髓丘腦束上行傳導(dǎo)至相應(yīng)大腦皮層進(jìn)行加工處理.

脊髓的投射神經(jīng)元被分為三種:傷害特異性神經(jīng)元（nociceptive specific，NS）、廣動(dòng)力域神經(jīng)元（wide dynamic range，WDR）、低閾值神經(jīng)元（low threshold，LT），大多化學(xué)性致癢物反應(yīng)性神經(jīng)元多為NS型，而機(jī)械性癢信號(hào)則是通過WDR或更可能是LT神經(jīng)元上行至高級(jí)中樞的［16-17］.另外，目前已經(jīng)確定兩種在癢信息傳遞中發(fā)揮重要作用的興奮性脊髓背角中間神經(jīng)元——胃泌素釋放肽受體（gastrin releasing peptide receptor，GRPR）和利鈉多肽受體亞型A（natriuretic polypeptide receptor subtype A，NPRA），二者缺失可以顯著降低化學(xué)肽類誘發(fā)的抓撓反應(yīng)，且NPRA被認(rèn)為處于GPRP的突觸前神經(jīng)元上［18］.除此之外，同時(shí)有多種感覺信息共用受體都參與到了癢覺的傳導(dǎo)中來，如TLRs、TRPV1等，其具體過程在此不再贅述.

2.1 化學(xué)性癢經(jīng)典分類上，化學(xué)性癢可進(jìn)一步劃分為組胺依賴性和組胺非依賴性癢.

組胺誘導(dǎo)的癢覺通路，由機(jī)械刺激不敏感的無髓鞘C纖維介導(dǎo)，主要分布在真皮和表皮的分界處，少數(shù)直接分布于表皮；非組胺誘導(dǎo)的傳導(dǎo)通路，由一類機(jī)械熱敏感的C纖維介導(dǎo)，主要分布在表皮，將刺激信號(hào)傳遞至DGR.目前公認(rèn)的癢覺傳遞通路大致為:神經(jīng)末梢受到刺激-DRG-背角神經(jīng)元-脊髓丘腦束-丘腦腹后外側(cè)核、丘腦板內(nèi)核群-軀體感覺區(qū)及前扣帶回、屏狀核等.有趣的是，腦影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)即使在腦內(nèi)，不同的致癢物質(zhì)（如組胺和刺毛黧豆）所激活的腦區(qū)也是不相同的［19］.

組胺依賴性通路中，組胺、P物質(zhì)、前列腺素、5-羥色胺都是通過組胺H1受體（H1R）-磷脂酶C（phospholipase C，PLC）、磷脂酶A2（PLA2）-TRPV1而啟動(dòng)癢信號(hào)的；而組胺非依賴通路中，刺毛黧豆誘發(fā)的癢以PAR2-PLC-TRPV1、TRPA1傳遞癢覺信號(hào)，而氯喹（chloroquine，CQ）等則通過MrgprA3-TRPA1傳導(dǎo)癢覺信號(hào)［20-21］.值得注意的是，癢覺初級(jí)傳入信息到達(dá)脊髓后均要經(jīng)過GRPR陽性中間神經(jīng)元的介導(dǎo)，也就是說殺死GRPR陽性神經(jīng)元，動(dòng)物感受不到癢，因此GRPR陽性神經(jīng)元被視為癢覺傳遞必不可少的神經(jīng)元.而單獨(dú)談?wù)撌荏w，則組胺類物質(zhì)誘發(fā)的癢覺傳遞對(duì)GRPR的依賴性要比非組胺類的物質(zhì)誘發(fā)的癢覺弱，暗示GRPR對(duì)組胺類誘發(fā)的癢可能不是必須的.另外，TRPV1在癢覺傳導(dǎo)中雖然也發(fā)揮作用，但并不屬于癢覺特異性受體，有研究表明80%的GRPR陽性神經(jīng)元表達(dá)TRPV1受體［4］，提示針對(duì)癢覺的研究中除了針對(duì)GRPR進(jìn)行其前后路徑的研究外，TRP家族相關(guān)受體［20，22］在整個(gè)癢覺的傳遞與調(diào)控過程中也應(yīng)受到相應(yīng)的重視.

2.2 機(jī)械性癢目前對(duì)機(jī)械性癢的研究較少，但基本認(rèn)為機(jī)械性刺激誘發(fā)的癢覺與化學(xué)性物質(zhì)誘發(fā)的通路不同，證據(jù)是有研究表明在脊髓背角神經(jīng)元中神經(jīng)肽Y表達(dá)缺失時(shí)，導(dǎo)致小鼠抓撓傾向加劇，但是這種傾向只出現(xiàn)在機(jī)械性刺激中；且當(dāng)去除神經(jīng)肽Y類神經(jīng)元后，再去除GRPR神經(jīng)元?jiǎng)t無法消除非傷害性機(jī)械性觸碰產(chǎn)生的癢覺［23］，暗示二者參與了不同的癢覺調(diào)控環(huán)路.

3 癢覺傳遞與調(diào)節(jié)的高級(jí)中樞

癢覺的高位中樞傳遞和調(diào)控，主要是由腦內(nèi)的癢覺處理（加工）系統(tǒng)完成的，包括:癢覺的上行傳遞中樞；癢覺的感知中樞；癢覺的調(diào)控中樞.很多部位既負(fù)責(zé)癢覺傳遞，也參與癢覺調(diào)控.

3.1 與癢覺有關(guān)的腦區(qū)腦影像學(xué)研究已確定了部分能夠被癢刺激（組胺或刺毛黧豆）激活的腦區(qū)，如前額葉皮質(zhì)、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)、前運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)、初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)、楔前葉、扣帶回、島葉等.另外，在后續(xù)研究中，人們發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)慢性癢刺激激活的區(qū)域與慢性痛刺激時(shí)非常類似，但在扣帶后回（posterior cingulate cortex，PCC）、屏狀核等部位（尤其是PCC）卻表現(xiàn)出了特異性的活動(dòng)增強(qiáng)［24-25］，暗示腦內(nèi)癢覺特異性中樞存在的可能性.但遺憾的是，目前未有研究明確地指出一個(gè)癢覺感受或調(diào)控中樞，且在近年來發(fā)現(xiàn)不同的癢覺刺激物能夠激活不同的腦區(qū)［26］，這樣一來，使在腦內(nèi)進(jìn)行癢覺特異性腦區(qū)的研究變得更加復(fù)雜.在痛覺研究中，初級(jí)和次級(jí)體感皮質(zhì)區(qū)（SI，SII）被認(rèn)為是體感區(qū)分的主要部分，而兩者的作用又不盡相同，SI在痛感強(qiáng)度的認(rèn)知中起到重要作用，SII則輔助于痛的判別和痛刺激的關(guān)注.有研究［27］表明SI的活性與癢的主觀感受強(qiáng)度成明顯相關(guān)，暗示SI在癢覺強(qiáng)度的編碼中發(fā)揮重要作用，而SII的作用還未明確下來.在之前的癢覺研究中扣帶回皮層的激活很可能與對(duì)癢刺激的察覺和誘發(fā)產(chǎn)生的抓撓欲望的認(rèn)知行為有關(guān)（ACC被認(rèn)為參與了情緒反應(yīng)及主觀感受的產(chǎn)生過程，而PCC被認(rèn)為與軀體感覺相聯(lián)系）［26］.此外，前島葉皮質(zhì)（anterior insular cortex，AIC）也是脊髓丘腦束的主要到達(dá)皮層，部分研究表明AIC的激活同主觀癢感和不愉悅癢覺的產(chǎn)生明顯相關(guān)，暗示可能存在相關(guān)的癢覺認(rèn)知或者是癢覺情緒反應(yīng)區(qū).盡管目前并沒有發(fā)現(xiàn)某處腦區(qū)是專門針對(duì)癢覺被特異性激活的，但不斷有研究發(fā)現(xiàn)一些腦區(qū)參與到了整個(gè)調(diào)節(jié)的環(huán)路中來，如在杏仁中央核的GABAA受體不僅參與到了痛覺，同樣也參與到了癢覺的調(diào)控，其機(jī)理可能是抑制了將癢覺感受信號(hào)進(jìn)一步傳遞至水管周圍灰質(zhì)及臂旁核等區(qū)域的投射神經(jīng)元，從而削弱了癢覺反應(yīng)［26，28］.此外獎(jiǎng)賞系統(tǒng)在抓撓的產(chǎn)生中也具有一定影響，研究證明抓撓尤其是積極主動(dòng)的抓撓能夠誘發(fā)運(yùn)動(dòng)相關(guān)區(qū)及獎(jiǎng)賞系統(tǒng)活性（如紋狀體、中腦）增強(qiáng)［29］，從而促進(jìn)抓撓反應(yīng)（這可能是導(dǎo)致瘙癢過度抓撓的一種原因），即抓撓有意或無意地誘發(fā)了新的行為欲望.另外，由于以中腦為代表的獎(jiǎng)賞系統(tǒng)富含多巴胺能神經(jīng)元，暗示多巴胺的釋放同抓撓誘發(fā)的愉悅感存在聯(lián)系，雖然已有實(shí)驗(yàn)證明在小鼠上給予多巴胺受體拮抗劑后能夠明顯降低compound 48／80誘發(fā)的抓撓反應(yīng)［30］，不過目前相關(guān)機(jī)制尚未闡明.

3.2 中樞內(nèi)的癢覺調(diào)節(jié)物質(zhì)

3.2.1 多巴胺 強(qiáng)迫游泳導(dǎo)致的急性應(yīng)激能夠誘發(fā)痛覺缺失，同時(shí)也能夠削弱5-HT誘發(fā)的抓撓反應(yīng).有研究提示，急性應(yīng)激激活下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamus-pituitary-adrenal，HPA軸），其釋放的釋放促腎上腺素皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）導(dǎo)致皮質(zhì)酮分泌增加，繼而激活伏隔核等的腦區(qū)釋放多巴胺入腦，多巴胺通過D1、D2受體增強(qiáng)了嗎啡的敏感性，進(jìn)而誘發(fā)了痛覺缺失［10，31］.因?yàn)轲W是嗎啡在發(fā)揮止痛效果時(shí)一項(xiàng)明顯的副作用，因此嗎啡不可避免地成為了一個(gè)研究痛、癢的交匯點(diǎn)，雖然已證明了嗎啡可作用于脊髓內(nèi)阿片受體1D（μ-opioid receptor 1D，MOR1D）同GRPR之間存在異二聚體，繼而通過受體間的交叉作用導(dǎo)致在嗎啡鎮(zhèn)痛的同時(shí)誘發(fā)了瘙癢的產(chǎn)生.但這些研究同樣使我們考慮到腦內(nèi)的多巴胺是否也可能參與到了癢覺的調(diào)控過程.已有研究觀察到給予多巴胺受體拮抗劑SCH23390后能夠?qū)е轮掳W物compound 48／80誘發(fā)的癢覺搔抓反應(yīng)增強(qiáng)［30］，暗示多巴胺在中樞癢覺調(diào)控中可能具有不可忽視的作用.

3.2.2 腎上腺素和去甲腎上腺素 近年來有研究表明，大鼠脊髓背角淺表的去甲腎上腺素能神經(jīng)元通路除了參與痛覺的調(diào)節(jié)，也參與了癢覺的調(diào)控，其中α1型和α2型（尤其以α2為主）腎上腺素受體參與了脊髓水平的癢信號(hào)抑制過程［32］.另外，有趣的是腎上腺素和去甲腎上腺素及其受體在外周的作用與在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的作用相反［33］，即發(fā)揮增強(qiáng)癢覺感受的作用.有研究證明在給予長(zhǎng)期持續(xù)束縛造成小鼠產(chǎn)生慢性應(yīng)激后，其癢覺敏感性增強(qiáng)，一方面是由于應(yīng)激造成部分皮膚肥大細(xì)胞脫顆粒，皮膚β2型腎上腺素受體表達(dá)上升，并誘發(fā)釋放炎性因子（如TNF-α）來誘發(fā)癢覺敏化；另一方面則是因?yàn)槁詰?yīng)激誘發(fā)交感神經(jīng)系統(tǒng)的活化，釋放腎上腺素和去甲腎上腺素來引起癢覺超敏［33-34］，并且可能通過腎上腺素β2受體來介導(dǎo)癢覺敏感性的增強(qiáng)［32-33］.有研究者觀察到給予避水應(yīng)激刺激的NC／Nga小鼠會(huì)產(chǎn)生類似過敏性皮炎的癥狀，并伴有瘙癢誘發(fā)的猛烈瘙癢；然而預(yù)先在腹腔內(nèi)注射CRH后，皮炎及其誘發(fā)的抓撓癥狀則顯著下降［35］.另有研究觀察到，在小鼠外周皮下注射CRH后則可誘發(fā)肥大細(xì)胞脫顆粒，同樣會(huì)誘發(fā)瘙癢［36］.又因?yàn)镃RH除了能夠激活HPA軸外，同樣能夠交叉作用于腦內(nèi)藍(lán)斑-交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)，進(jìn)而促進(jìn)去甲腎上腺素的釋放參與到癢覺的調(diào)控中來，上述結(jié)果提示應(yīng)激系統(tǒng)中HPA軸，尤其是CRH在癢覺的中樞調(diào)控中可能發(fā)揮重要作用.

3.2.3 5-HT 腦干中縫核簇的5-HT能神經(jīng)元通過上行和下行通路調(diào)節(jié)機(jī)體多種行為表現(xiàn)及生理功能.近年有研究發(fā)現(xiàn)在小鼠中將此處的5-HT能神經(jīng)元敲除或是僅僅阻斷5-HT合成后，氯喹（一種組胺非依賴性致癢劑）所誘發(fā)的瘙癢顯著下降，后來在進(jìn)一步研究中發(fā)現(xiàn)是由于脊髓水平的5-HT信號(hào)缺失導(dǎo)致的癢覺行為下降，并且確定5-HT1A受體在增強(qiáng)GRP介導(dǎo)的搔抓行為中發(fā)揮關(guān)鍵作用，它與GRPR在脊髓背角淺層有高度共表達(dá)，并形成共聚體.來自下行調(diào)控系統(tǒng)的5-HT通過5-HT1A受體間接促進(jìn)GRP-GRPR癢覺信號(hào)，從而放大癢覺特異性信號(hào)的輸出.另外值得注意的一點(diǎn)是，熱痛和炎性痛等傷害性刺激的傳遞信號(hào)能夠在脊髓內(nèi)抑制5-HT1A受體，而在脊髓內(nèi)激活5-HT1A受體反而能夠抑制傷害性信號(hào)的傳遞和加工，說明5-HT1A受體對(duì)痛和癢起到相反的調(diào)節(jié)作用［37］.與腎上腺素和去甲腎上腺素不同的是，5-HT在外周和中樞內(nèi)的作用似乎都是與增強(qiáng)癢覺有關(guān).5-HT信號(hào)異常與過敏性皮炎、尿毒癥等疾病的發(fā)生相關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)5-HT7A受體（HTR7）在5-HT誘發(fā)的瘙癢中發(fā)揮關(guān)鍵的調(diào)控作用，激活該受體可激活TRPA1受體的開放，進(jìn)而誘發(fā)出癢覺表現(xiàn).此外，給予小鼠5-HT或選擇性5-HT再攝取抑制劑誘發(fā)的急性癢都需要HTR7和TRPA1的參與；5-HT在機(jī)體內(nèi)呈現(xiàn)一種劑量依賴性作用，高劑量的5-HT會(huì)同時(shí)誘發(fā)痛覺和癢覺行為（前爪的刮蹭和后爪的搔抓），而在較低劑量時(shí)則更偏向于誘發(fā)搔抓行為，且發(fā)現(xiàn)HTR7并不參與到高劑量的5-HT調(diào)控中來［38］.上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明5-HT在整個(gè)癢覺產(chǎn)生和調(diào)控系統(tǒng)中占有重要地位.真正地弄清5-HT及其相關(guān)受體在癢覺的傳遞和調(diào)控中的作用將為臨床治療難治性瘙癢帶來希望.

4 搔抓與止癢

搔抓能夠止癢，而過度搔抓又會(huì)導(dǎo)致越抓越癢，這是人們熟知的現(xiàn)象.搔抓止癢的機(jī)制可能有兩種:一種機(jī)制是來自于中樞內(nèi)的下行調(diào)控系統(tǒng)的作用，中腦的導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（periaqueductalgray，PAG）及腹側(cè)背蓋區(qū)（ventral tegmental area，VTA）在其中可能起到了重要作用，有fMRI研究觀察到當(dāng)給予的癢刺激被主動(dòng)性抓撓行為抑制后PAG及VTA的活動(dòng)開始下降［39］，暗示在癢覺產(chǎn)生時(shí)激活了PAG及VTA所參與的獎(jiǎng)賞系統(tǒng)，促進(jìn)抓撓，從而抑制癢覺的進(jìn)一步產(chǎn)生.此外，腦內(nèi)許多結(jié)構(gòu)如藍(lán)斑、下丘腦則以其他機(jī)制，如激活交感腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)，分泌CRH等途徑參與癢覺的調(diào)控.另一種機(jī)制是搔抓在外周刺激了痛覺感受器，進(jìn)而痛覺初級(jí)傳入纖維激活相關(guān)的抑制性中間神經(jīng)元釋放抑制性神經(jīng)活性遞質(zhì)（GABA或甘氨酸）在脊髓水平抑制癢覺感受和投射神經(jīng)元，抑制癢覺信號(hào)進(jìn)一步上行傳遞.有研究［40］表明抓撓能夠使致癢物激活的脊髓丘腦束神經(jīng)元受到抑制.一類在脊髓內(nèi)表達(dá)bhlhb5的抑制性神經(jīng)元，此類細(xì)胞能夠表達(dá)生長(zhǎng)抑素，在受到傷害感受器的刺激后同時(shí)釋放強(qiáng)啡肽（dynorphin，一種κ-阿片受體激活劑），能夠起到抑制癢覺感受的作用，并發(fā)現(xiàn)將此類細(xì)胞的bhlhb5基因剔除后，動(dòng)物的搔抓表現(xiàn)增強(qiáng)［41-42］.

瘙癢，尤其是慢性瘙癢時(shí)的過度搔抓，有時(shí)不但不會(huì)消除反而會(huì)增強(qiáng)癢覺，也就是人們常說的“越撓越癢”.目前對(duì)其機(jī)制的最好解釋是在搔抓的過程中，除了搔抓止癢，搔抓也作為一種痛覺刺激激活了下行痛抑制系統(tǒng)釋放大量5-HT作用于脊髓背角神經(jīng)元發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng).然而5-HT在緩解抓撓產(chǎn)生的痛感時(shí)，也激活了5-HT1A受體，該受體與GRPR共存在同一神經(jīng)細(xì)胞，激活的5-HT1A受體進(jìn)而通過受體間相互作用促進(jìn)癢覺信息的傳遞，從而加劇了瘙癢，發(fā)展成“越撓越癢”［37］.

5 參與癢覺形成的相關(guān)物質(zhì)及隱含的治療靶點(diǎn)

參與癢覺形成物質(zhì)主要可分為致癢物質(zhì)和體內(nèi)激活產(chǎn)生的相關(guān)調(diào)節(jié)類物質(zhì)，致癢物質(zhì)如之前所述可分為組胺類和非組胺類，在此不再贅述，下文僅敘述近年來關(guān)于癢覺調(diào)節(jié)物質(zhì)的研究結(jié)果.

有研究［43］證明咖啡酸能通過抑制小鼠的多種癢覺傳導(dǎo)路而發(fā)揮抑制癢的作用，其機(jī)制可能是咖啡酸有對(duì)抗組胺，compound 48／80，氯喹等致癢物的作用.深入研究將有助于臨床上新止癢藥，尤其是外周皮膚性瘙癢藥物的開發(fā).另有研究觀察了β抑制蛋白2（β-arrestin2）在κ阿片受體（KOR，一種G蛋白耦聯(lián)受體）調(diào)控過程中的作用（KOR的激動(dòng)劑常被用于難治性瘙癢疾病，而其抑制劑則可以誘發(fā)癢）.同野生型相比，β-arrestin2基因敲除小鼠對(duì)κ阿片受體抑制劑誘發(fā)的癢的反應(yīng)性下降，暗示抑制劑具有β-arrestin2依賴性［44］，因此在臨床上應(yīng)用嗎啡等阿片類鎮(zhèn)痛藥物時(shí)可考慮通過抑制β-arrestin2來降低瘙癢的產(chǎn)生.某些情況下，體內(nèi)酸的堆積能夠誘發(fā)瘙癢表現(xiàn)，有研究［45］發(fā)現(xiàn)酸敏感通道3（acid-sensing ion channels 3，ASIC3）參與了酸中毒及非氫配體的瞬時(shí)刺激而誘發(fā)的癢覺，同樣對(duì)臨床上出現(xiàn)的相關(guān)瘙癢癥提供了具有針對(duì)性的治療思路.此外，很多關(guān)于瘙癢疾病的治療方法也被漸漸發(fā)現(xiàn).例如，由于以變應(yīng)性皮炎（atopicdermatitis，AD）為代表的瘙癢常與過敏原在外周的刺激上調(diào)及外周免疫細(xì)胞如角化細(xì)胞釋放的胸腺機(jī)制淋巴細(xì)胞生成素有關(guān)，有研究推斷針對(duì)磷酸化的免疫調(diào)控可以被用于AD所伴隨的慢性瘙癢性疾病的治療，并通過調(diào)節(jié)皮膚相關(guān)淋巴樣組織（膠質(zhì)細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、可溶性細(xì)胞因子）的成分，進(jìn)而調(diào)節(jié)相關(guān)免疫細(xì)胞因子的釋放，該成果提出了開啟慢性癢尤其是AD誘發(fā)的炎癥癢的治療新思路［46］.并有研究［47］發(fā)現(xiàn)一種針對(duì)于感覺運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)的經(jīng)顱直接電刺激可以調(diào)節(jié)組胺誘發(fā)的癢覺，暗示了針對(duì)對(duì)側(cè)感覺運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)及其他相關(guān)腦區(qū)的電刺激療法可能將是臨床上一種治療難治性慢性癢的有效方法.

6 結(jié)語

癢，尤其是慢性癢嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，因此近年來對(duì)其的關(guān)注度越來越高.目前的研究多關(guān)注癢的產(chǎn)生機(jī)制、傳導(dǎo)通路、特異性受體及相關(guān)體內(nèi)物質(zhì)在癢覺的產(chǎn)生和調(diào)控中的作用等方面.隨著基礎(chǔ)研究的不斷積累，希望在揭示清楚癢的傳遞和調(diào)控機(jī)制的同時(shí)能夠?qū)⒀芯砍晒蚺R床應(yīng)用轉(zhuǎn)化，真正緩解或解決慢性癢患者所承受的痛苦.如:癢特異性受體（如GRPR）的發(fā)現(xiàn)有利于臨床上開發(fā)新的靶向治療藥物.已經(jīng)發(fā)現(xiàn)阿片類受體的不同亞型分別介導(dǎo)痛和癢，μ型阿片類受體的激活能夠致癢，而κ阿片受體則止癢，嗎啡注射產(chǎn)生的瘙癢癥狀能夠被μ型阿片受體拮抗劑抑制，而多巴胺在其中參與了重要的調(diào)節(jié)作用.這也將對(duì)臨床使用阿片類藥物進(jìn)行鎮(zhèn)痛時(shí)避免瘙癢癥的產(chǎn)生提供了指導(dǎo).另外，有關(guān)顱內(nèi)電刺激對(duì)癢覺的緩解，獎(jiǎng)賞系統(tǒng)在整個(gè)癢覺調(diào)節(jié)中的作用，以及針對(duì)磷酸化的免疫調(diào)控可以被用于過敏性皮炎所產(chǎn)生的慢性癢的治療等，都有助于揭示出完整的癢覺產(chǎn)生及調(diào)控環(huán)路的面目.希望在癢覺的研究中不斷涌現(xiàn)新的研究成果，為臨床上瘙癢癥的防治提供理論指導(dǎo)和治療方案.

［1］Calabrò RS，Bramanti P，Digangi G，et al.Psychogenic itch responding to topiramate［J］.Psychosomatics，2013，54（3）:297-300.

［2］Yosipovitch G，Greaves MW，Schmelz M.Itch［J］.Lancet，2003，361（9358）:690-694.

［3］Yosipovitch G，Samuel LS.Neuropathic and psychogenic itch［J］.Dermatol Ther，2008，21（1）:32-41.

［4］Sun YG，Chen ZY.A gastrin-releasing peptide receptor mediates the itch sensation in the spinal cord［J］.Nature，2007，448（7154）: 700-703.

［5］Han L，Ma C，Liu Q，et al.A subpopulation of nociceptors specifically linked to itch［J］.Nat Neurosci，2013，16（2）:174-182.

［6］Wilson SR，Thé L，Batia LM，et al.The epithelial cell-derived atopic dermatitis cytokine TSLP activates neurons to induce itch［J］.Cell，2013，155（2）:285-295.

［7］Tang M，Wu G，Wang Z，et al.Voltage-gated potassium channels involved in regulation of physiological function in MrgprA3-specific itch neurons［J］.Brain Res，2016，1636:161-171.

［8］Liu Y，Abdel Samad O，Zhang L，et al.VGLUT2-dependent glutamate release from nociceptors is required to sense pain and suppress itch［J］.Neuron，2010，68（3）:543-556.

［9］McCoy ES，Taylor-Blake B，Street SE，et al.Peptidergic CGRPα primary sensory neurons encode heat and itch and tonically suppress sensitivity to cold［J］.Neuron，2013，78（1）:138-151.

［10］Akiyama T，Carstens E.Neural processing of itch［J］.Neuroscience，2013，250:697-714.

［11］Roberson DP，Gudes S，Sprague JM，et al.Activity-dependent silencing reveals functionally distinct itch-generating sensory neurons［J］.Nat Neurosci，2013，16（7）:910-918.

［12］李 輝，王亞云，李云慶.痛與癢的區(qū)別［J］.醫(yī)學(xué)爭(zhēng)鳴，2011（3）: 13-16.

［13］Roosterman D，Goerge T，Schneider SW，et al.Neuronal control of skin function:the skin as a neuroimmunoendocrine organ［J］.Physiol Rev，2006，86（4）:1309-1379.

［14］Lawson SN.Phenotype and function of somatic primary afferent nociceptive neurones with C-，Adelta-or Aalpha／beta-fibres［J］.Exp Physiol，2002，87（2）:239-244.

［15］Chuquilin M，Alghalith Y，F(xiàn)ernandez KH.Neurocutaneous disease: Cutaneous neuroanatomy and mechanisms of itch and pain［J］.J Am Acad Dermatol，2016，74（2）:197-212.

［16］LaMotte RH，Dong X，Ringkamp M.Sensory neurons and circuits mediating itch［J］.Nat Rev Neurosci，2014，15（1）:19-31.

［17］Akiyama T，Carstens E.Spinal Coding of Itch and Pain［M］.In: Carstens E，Akiyama T，editors.Itch:Mechanisms and Treatment.Boca Raton（FL）:CRC Press／Taylor＆Francis.2014，Chapter 19.

［18］Mishra SK，Hoon MA.The cells and circuitry for itch responses in mice［J］.Science，2013，340（6135）:968-971.

［19］Papoiu AD，Coghill RC，Kraft RA，et al.A tale of two itches.Common features and notable differences in brain activation evoked by cowhage and histamine induced itch［J］.Neuroimage，2012，59（4）: 3611-3623.

［20］楊 雁，唐宗湘.癢覺信號(hào)通路與相關(guān)受體研究進(jìn)展［J］.生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展，2013，40（3）:209-215.

［21］Jeffry J，Kim S，Chen ZF.Itch signaling in the nervous system［J］.Physiology（Bethesda），2011，26（4）:286-292.

［22］唐宗湘，伍冠一.脊髓水平的癢覺神經(jīng)環(huán)路以及信息傳遞研究進(jìn)展［J］.廣西師范大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2012，30（3）: 236-243.

［23］Bourane S，Duan B，Koch SC，et al.Gate control of mechanical itch by a subpopulation of spinal cord interneurons［J］.Science，2015，350（6260）:550-554.

［24］Jeong KY，Kang JH.Investigation of the pruritus-induced functional activity in the rat brain using manganese-enhanced MRI［J］.J Magn Reson Imaging，2015，42（3）:709-716.

［25］Desbordes G，Li A，Loggia ML，et al.Evoked itch perception is associated with changes in functional brain connectivity［J］.Neuroimage Clin，2015，7:213-221.

［26］Mochizuki H，Kakigi R.Central mechanisms of itch［J］.Clin Neurophysiol，2015，126（9）:1650-1660.

［27］Frot M，Magnin M，Mauguière F，et al.Human SII and posterior insula differently encode thermal laser stimuli［J］.Cereb Cortex，2007，17（3）:610-620.

［28］Chen L，Wang W，Tan T，et al.GABA（A）receptors in the central nucleus of the amygdala are involved in pain-and itch-related responses［J］.J Pain，2016，17（2）:181-189.

［29］Mochizuki H，Papoiu AD，Nattkemper LA，et al.Scratching induces overactivity in motor-related regions and reward system in chronic itch patients［J］.J Invest Dermatol，2015，135（11）:2814-2823.

［30］Akimoto Y，F(xiàn)uruse M.SCH23390，a dopamine D1 receptor antagonist，suppressed scratching behavior induced by compound 48／80 in mice［J］.Eur J Pharmacol，2011，670（1）:162-167.

［31］Charmchi E，Zendehdel M，Haghparast A.The effect of forced swim stress on morphine sensitization:Involvement of D1／D2-like dopamine receptors within the nucleus accumbens［J］.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2016，70:92-99.

［32］Kuraishi Y.Noradrenergic modulation of itch transmission in the spinal cord［J］.Handb Exp Pharmacol，2015，226:207-217.

［33］Peng XY，Huang Y，Wang XL，et al.Adrenergic β2-receptor mediates itch hypersensitivity following heterotypic chronic stress in rats［J］.Neuroreport，2015，26（17）:1003-1010.

［34］Singh LK，Pang X，Alexacos N，et al.Acute immobilization stress triggers skin mast cell degranulation via corticotropin releasing hormone，neurotensin，and substance P:A link to neurogenic skin disorders［J］.Brain Behav Immun，1999，13（3）:225-239.

［35］Amano H，Negishi I，Akiyama H，et al.Psychological stress can trigger atopic dermatitis in NC／Nga mice:an inhibitory effect of corticotropin-releasing factor［J］.Neuropsychopharmacology，2008，33（3）:566-573.

［36］Theoharides TC，Singh LK，Boucher W，et al.Corticotropin-releasing hormone induces skin mast cell degranulation and increased vascular permeability，a possible explanation for its proinflammatory effects［J］.Endocrinology，1998，139（1）:403-413.

［37］Zhao ZQ，Liu XY，Jeffry J，et al.Descending control of itch transmission by the serotonergic system via 5-HT1A-facilitated GRPGRPR signaling［J］.Neuron，2014，84（4）:821-834.

［38］Morita T，McClain SP，Batia LM，et al.HTR7 mediates serotonergic acute and chronic itch［J］.Neuron，2015，87（1）:124-138.

［39］Papoiu AD，Nattkemper LA，Sanders KM，et al.Brain's reward circuits mediate itch relief.a functional MRI study of active scratching［J］.PLoS ONE，2013，8（12）:e82389.

［40］Davidson S，Zhang X，Khasabov SG，et al.Relief of itch by scratching:state-dependent inhibition of primate spinothalamic tract neurons［J］.Nat Neurosci，2009，12（5）:544-546.

［41］Carstens E，Akiyama T.Central mechanisms of itch［J］.Curr Probl Dermatol，2016，50:11-17.

［42］Kardon AP，Polgár E，Hachisuka J，et al.Dynorphin acts as a neuromodulator to inhibit itch in the dorsal horn of the spinal cord［J］.Neuron，2014，82（3）:573-586.

［43］Pradhananga S，Shim WS.Caffeic acid exhibits anti-pruritic effects by inhibition of multiple itch transmission pathways in mice［J］.Eur Pharmacol，2015，762:313-321.

［44］Morgenweck J，F(xiàn)rankowski KJ，Prisinzano TE，et al.Investigation of the role of βarrestin2 in kappa opioid receptor modulation in a mouse model of pruritus［J］.Neuropharmacology，2015，99:600-609.

［45］Peng Z，Li WG，Huang C，et al.ASIC3 mediates itch sensation in response to coincident stimulation by acid and nonproton ligand［J］.Cell Rep，2015，13（2）:387-398.

［46］Lee C.Immune regulation in pathophysiology and targeted therapy for itch in atopic dermatitis［J］.Dermatologica Sinica，2016，34（1）: 1-5.

［47］Nakagawa K，Mochizuki H，Koyama S，et al.A transcranial direct current stimulation over the sensorimotor cortex modulates the itch sensation induced by histamine［J］.Clin Neurophysiol，2016，127（1）:827-832.

R758.3

A

2095-6894（2017）01-24-06

2016-10-26；接受日期：2016-11-13

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（31371211）

賈怡斌.本科在讀.E-mail:429774304＠qq.com

李 輝.E-mail:li_hui＠fmmu.edu.cn