程序性死亡蛋白-1/程序性死亡配體信號(hào)通路及其抗體在頭頸部腫瘤治療中的作用

朱文嘉 王勝資

?

·綜 述·

程序性死亡蛋白-1/程序性死亡配體信號(hào)通路及其抗體在頭頸部腫瘤治療中的作用

朱文嘉 王勝資

程序性死亡蛋白1(PD-1)/程序性死亡配體(PD-Ls)信號(hào)通路因參與腫瘤免疫逃逸而備受關(guān)注。PD-1及PD-Ls不僅能夠反映腫瘤的臨床分期和生存率，并有望成為腫瘤免疫治療的新靶點(diǎn)。本文就PD-1/PD-Ls信號(hào)通路抑制劑在頭頸部腫瘤中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，重點(diǎn)論述該信號(hào)通路抑制劑在頭頸部鱗癌、鼻咽癌、黑素瘤等多種實(shí)體腫瘤中的抗腫瘤效應(yīng)。(中國(guó)眼耳鼻喉科雜志，2017，17：292-294,300)

程序性死亡蛋白-1；程序性死亡配體；頭頸部腫瘤；免疫治療

程序性死亡蛋白-1(programmed death protein-1,PD-1)是T細(xì)胞上的一種抑制性受體。在正常情況下，PD-1通過與其配體(programmed death ligands, PD-Ls) PD-L1、PD-L2 相互作用，抑制T細(xì)胞增殖、活化和細(xì)胞因子的分泌來發(fā)揮免疫調(diào)控作用。近年來，PD-1及其配體PD-Ls因參與腫瘤免疫逃逸機(jī)制而備受關(guān)注[1]。PD-1/PD-Ls信號(hào)通路的激活可導(dǎo)致免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的形成，使腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體免疫監(jiān)視和殺傷；而阻斷PD-1/PD-Ls信號(hào)通路可逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫微環(huán)境，增強(qiáng)內(nèi)源性抗腫瘤免疫效應(yīng)。也有研究[2]表明，腫瘤細(xì)胞是通過上調(diào)PD-L1的表達(dá)來逃避T細(xì)胞的識(shí)別。人類多種腫瘤細(xì)胞株，如卵巢癌、乳腺癌、腎癌、肺癌、惡性膠質(zhì)瘤、鱗癌、淋巴瘤和黑素瘤等均高表達(dá)PD-L1[3]。國(guó)內(nèi)外研究證明，PD-1及PD-Ls的表達(dá)不僅能反映患者的臨床分期和生存率，并有望成為腫瘤免疫治療的新靶點(diǎn)。本文就其在頭頸部腫瘤中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PD-1/PD-Ls 信號(hào)通路的作用機(jī)制

PD-1/PD-Ls并不是直接導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，而是通過減少T細(xì)胞的存活和增殖來起作用的。PD-Ls與T細(xì)胞上的PD-1結(jié)合后，ITSM結(jié)構(gòu)域中的酪氨酸發(fā)生磷酸化，募集SHP-2磷酸酶，使TCR-CD3分子及其下游ZAP70發(fā)生去磷酸化。與此同時(shí)，通過阻斷Bcl-XL的表達(dá)，進(jìn)一步阻斷PI3K的活化，下調(diào)IL-2的表達(dá)和葡萄糖代謝；而IL-2的表達(dá)下調(diào)可誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞處于功能失活狀態(tài)，起到免疫負(fù)調(diào)控作用[4]。

與此相類似的是，PD-Ls與B細(xì)胞上的PD-1結(jié)合后，ITSM結(jié)構(gòu)域中的酪氨酸發(fā)生磷酸化，募集包含SH2結(jié)構(gòu)域(含酪氨酸磷酸酶)的SHP-1和SHP-2。SHP-2/SHP-1去磷酸化BCR鄰近的信號(hào)分子Igα/β和Syk，減弱下游分子PLCγ2，PI3K，vav，以及ERK1/2的活化，從而傳遞免疫抑制信號(hào)[2]。

2 PD-1/PD-Ls信號(hào)通路及其抗體在人乳頭瘤病毒相關(guān)頭頸部鱗癌中的應(yīng)用

在頭頸部鱗癌中，免疫逃避有不同的機(jī)制，如腫瘤抗原呈遞的下調(diào)、信號(hào)轉(zhuǎn)換的異常調(diào)節(jié)、轉(zhuǎn)錄因子家族的活化、免疫抑制細(xì)胞因子的釋放、免疫點(diǎn)受體的調(diào)節(jié)異常等。最近的研究表明，通過上調(diào)免疫抑制性配體可使腫瘤組織免于炎癥破壞，這也為理解腫瘤免疫抵抗提供了一個(gè)新的視角。抗原誘導(dǎo)激活和T細(xì)胞增殖是通過共刺激受體、共抑制受體以及它們同源配體的時(shí)間表達(dá)來調(diào)控的。協(xié)調(diào)信號(hào)通過這些受體調(diào)控啟動(dòng)、擴(kuò)增以及隨后的適應(yīng)性免疫應(yīng)答。當(dāng)缺少共抑制信號(hào)時(shí)，在感染和自身免疫情況下，持續(xù)的T細(xì)胞活化可以導(dǎo)致過度的組織損傷。免疫反應(yīng)特異性或選擇性地針對(duì)由腫瘤細(xì)胞表達(dá)的抗原，這些免疫哨卡是抗腫瘤免疫產(chǎn)生和維護(hù)的主要障礙。因此，在臨床上研究免疫哨卡阻滯已成為一個(gè)新的治療方向。細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4)和PD-1是目前研究相對(duì)透徹的免疫哨卡分子。

目前局部晚期頭頸部鱗癌患者的5年生存率不超過40%～50%，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌患者的生存率依然不高[5]。針對(duì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌患者，臨床上需要通過新的治療策略和引進(jìn)新的分子靶點(diǎn)來提高療效。大量證據(jù)[6]表明，免疫系統(tǒng)在癌癥發(fā)展中起重要作用，腫瘤細(xì)胞可利用抑制免疫檢查點(diǎn)信號(hào)通路來抑制抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)。因此，PD-1通路通過下調(diào)T細(xì)胞效應(yīng)來阻礙免疫反應(yīng)。PD-L1在頭頸部鱗癌細(xì)胞中過度表達(dá)，并通過結(jié)合PD-1受體激活PD-1免疫檢查點(diǎn)信號(hào)通路，從而抑制抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)[7]。2種抗PD-L1單克隆抗體MEDI4736和MK3475的I期臨床試驗(yàn)表明，MEDI4736的整體響應(yīng)率(ORR)約11%，≥3級(jí)不良事件發(fā)生率為7%。MK3475盡管有高達(dá)20%的響應(yīng)率，但也具有更高的毒性(≥3級(jí)不良事件的患者占17%)[5]。MEDI4736 在頭頸部鱗癌的治療中有較好的應(yīng)用前景，值得進(jìn)一步開發(fā)和臨床研究。

人乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)是公認(rèn)的頭頸部鱗癌致病因素。T細(xì)胞產(chǎn)生的HPV衍生蛋白(E2，E6和E7)已經(jīng)在頭頸部癌患者的血液和腫瘤組織中檢測(cè)到[8-10]。作為效應(yīng)細(xì)胞，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的能力可能受腫瘤微環(huán)境的影響。免疫抑制細(xì)胞或分子、頭頸部癌的慢性炎癥通過改變微環(huán)境來影響腫瘤。HPV相關(guān)頭頸部鱗癌與HPV陰性頭頸部鱗癌微環(huán)境的免疫類型差異分析可能為解釋HPV相關(guān)頭頸部鱗癌有更好的預(yù)后提供新的線索。研究表明，在HPV相關(guān)的頭頸部鱗癌中，瘤內(nèi)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞將增加。PD-1作為CD28受體家族的一個(gè)成員，由活化的淋巴細(xì)胞表達(dá)，與PD-L1結(jié)合后抑制細(xì)胞增殖和效應(yīng)功能。PD-1的表達(dá)預(yù)示有慢性抗原刺激，并可導(dǎo)致T細(xì)胞功能障礙。在慢性病毒性疾病和其他癌癥中，通過抗體阻斷或干擾PD-1/PD-L1信號(hào)通路，能提高臨床效果，恢復(fù)功能性T細(xì)胞反應(yīng)。初步結(jié)果證明，60%以上新分離的人頭頸部腫瘤可表達(dá)PD-L1。此外，在早期舌癌的上皮內(nèi)T細(xì)胞也經(jīng)常表達(dá)PD-1[11]。

HPV相關(guān)的頭頸部鱗癌最常見于口咽部。口咽部鱗癌是一種免疫抑制性疾病。在美國(guó)口咽癌中HPV感染高達(dá)40%～80%。潛在的機(jī)制可能是慢性遷延性感染導(dǎo)致癌變。與HPV相關(guān)頭頸部其他鱗癌相比較，口咽部鱗癌患者發(fā)病年齡更小，無明顯的煙草和(或)酒精史，有更好的社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位，并有更好的臨床療效。盡管至少15種HPV被認(rèn)為有致病潛能，但最常引起口咽部鱗癌的還是HPV16。HPV常首先侵犯扁桃體和舌根的淋巴組織，整合DNA基因組到宿主細(xì)胞核中，導(dǎo)致癌基因蛋白E6和E7的表達(dá)。E6蛋白可引起P53活性大幅降低，而E7結(jié)合視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白并使其失活，這具有高度的免疫原性并將誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)。此外，HPV16也可引起肛門和生殖器的腫瘤。研究顯示，PD-1/PD-L1與HPV陽性頭頸部鱗癌具有高度相關(guān)性，與HPV陰性頭頸部鱗癌不具有相關(guān)性。PD-1在HPV陽性和陰性腫瘤均表達(dá)于效應(yīng)T細(xì)胞，然而HPV陽性頭頸部鱗癌的表達(dá)水平明顯高于HPV陰性頭頸部鱗癌，這也表明細(xì)胞毒性T細(xì)胞的PD-1表達(dá)在口咽部鱗癌中起著重要的作用[5]。然而，需要進(jìn)一步前瞻性研究明確PD-L1表達(dá)在預(yù)后或者可預(yù)測(cè)性生物學(xué)指標(biāo)中的作用。

3 PD-1/PD-Ls 信號(hào)通路及其抗體在鼻咽癌治療中的應(yīng)用

鼻咽癌是EB病毒相關(guān)疾病，具有明確的病因和地理分布。鼻咽癌高發(fā)于中國(guó)南方、香港、臺(tái)灣及東南亞等地區(qū)，年發(fā)病率高達(dá)(25～50)/100 000。在世界范圍內(nèi)，每年有8萬人患鼻咽癌，大約有5萬鼻咽癌患者死亡[12]。鼻咽癌在Ⅰ和Ⅱ期患者的5年生存率超過80%，但對(duì)全身轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者，5年存活率<10%[13]。盡管鼻咽癌對(duì)化療高度敏感，但化療抵抗仍然存在并迫切需要更好的治療手段[14-15]。在世界范圍內(nèi)，超過90%的成人潛伏感染過EB病毒，而鼻咽癌還受環(huán)境因素(飲食、吸煙)和遺傳易感性(高風(fēng)險(xiǎn)HLA異型)的共同作用。此外，EB病毒也存在于幾乎所有的低分化和未分化的非角化鼻咽癌中(WHOⅡ型和Ⅲ型)。

在病毒感染動(dòng)物模型中，PD-1作為T細(xì)胞耗盡的標(biāo)志，常表現(xiàn)為細(xì)胞因子(IFN-γ，IL-2和TNF-α)分泌等效應(yīng)功能的降低，并產(chǎn)生大量的溶細(xì)胞效應(yīng)分子穿孔蛋白和顆粒酶B，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[16-18]。在傳染性炎癥反應(yīng)中，1型(α，β)和2型(IFN-γ)響應(yīng)，可引起周圍組織中PD-L1和PD-L2表達(dá)上調(diào)。這種上調(diào)的生物學(xué)行為是為了預(yù)防在炎癥中抗原T細(xì)胞介導(dǎo)的周圍組織損傷。然而在腫瘤和慢性病毒模型中，其他免疫哨卡分子，如2B4，CD160，TIM3， LAG3在“耗盡”CD8 T細(xì)胞時(shí)將與PD-L1一起上調(diào)[19]。PD-L1在病毒相關(guān)惡性腫瘤(包括鼻咽癌)通過癌細(xì)胞和腫瘤浸潤(rùn)巨噬細(xì)胞高度表達(dá)。PD-L1的表達(dá)與晚期腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等相關(guān)聯(lián)，與此同時(shí)，PD-1的過度表達(dá)與較短的總生存率和無復(fù)發(fā)生存率相關(guān)聯(lián)，也是死亡、治療失敗、鼻咽癌局部復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[20]。這些早期研究也為免疫哨卡抑制抗體在本病的應(yīng)用提供了理論依據(jù)。

Pembrolizumab是針對(duì)PD-1的高選擇性人源化單克隆IgG抗體，被用來阻斷PD-1受體的負(fù)免疫調(diào)節(jié)信號(hào)[21]。根據(jù)2015年歐洲癌癥大會(huì)研究報(bào)告，多于1/5先前接受過治療的轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者在接受Pembrolizumab治療后，表現(xiàn)出客觀的可衡量反應(yīng)， 2/3的患者經(jīng)治療后可獲得一定程度的病變體積減小，反應(yīng)期中位數(shù)為10.8個(gè)月。也有研究表明，Pembrolizumab在鼻咽癌治療中的客觀緩解率為22.2%，所有患者均有部分緩解[22]。最近新開發(fā)的另一種試驗(yàn)用抗PD1抗體Nivolumab(BMS)也正在用來治療復(fù)發(fā)和(或)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌，此外，抗LAG3抗體LAG525與抗PD1抗體PDR001聯(lián)合用于治療晚期惡性腫瘤的安全性和有效性也正在進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)評(píng)估[3]。

4 PD-1/PD-Ls 信號(hào)通路及其抗體在黑素瘤治療中的應(yīng)用

利用抗PD-1、PD-L1 的單克隆抗體阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路，以恢復(fù)T細(xì)胞的免疫殺傷功能，能夠發(fā)揮良好的治療效果。目前已經(jīng)有數(shù)個(gè)抗PD-1/PD-L1單克隆抗體進(jìn)入臨床試驗(yàn)?？筆D-1抗體對(duì)黑素瘤的治療有著很好的應(yīng)用前景。

抗PD-1人源化IgG單克隆抗體Pembrolizumab對(duì)135例晚期黑素瘤患者治療的Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究顯示，其用于治療黑素瘤是安全有效的，Ⅱ期臨床結(jié)果也表明在晚期黑素瘤患者中的治療效果明顯優(yōu)于伊匹單抗[21, 23]。此外，不同劑量水平的Pembrolizumab治療與化療在晚期黑素瘤患者中的療效對(duì)比也在進(jìn)一步研究中。研究[24-26]表明，全人源抗PD-1的IgG4類單克隆抗體Nivolumab療效顯著，長(zhǎng)期安全性在可接受范圍內(nèi)，生存獲益性和安全性都明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的化療藥物，為轉(zhuǎn)移性黑素瘤的治療提供了新的選擇。Nivolumab治療104例黑素瘤的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，給予患者最大劑量10.0 mg/kg 進(jìn)行治療，沒有達(dá)到最大耐受劑量，而且31%的黑素瘤患者，有效[3]。此外，研究還表明人源化抗PD-1單克隆抗體Pidilizumab在所有轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者中的ORR為5.9%，1年整體存活率為64.5%。雖然有效率偏低，但在復(fù)發(fā)患者中1年整體存活率較高，且治療耐受良好。與其他藥物聯(lián)合治療的方案值得進(jìn)一步研究[27]。

抗PD-1/PD-L1抗體對(duì)黑素瘤有較好臨床療效的可能原因是黑素瘤細(xì)胞表面可以表達(dá)PD-1，抗PD-1抗體一方面阻斷PD-1與T細(xì)胞表面PD-L1的結(jié)合以恢復(fù)T細(xì)胞抗腫瘤活性，另一方面也可直接作用于黑素瘤細(xì)胞表面的PD-1，從而抑制PD-1/PD-L1信號(hào)通路的促腫瘤活性作用[28]。

75%的黑素瘤患者在接受PD-1治療后可獲得滿意和持久的療效。然而，在持續(xù)的PD-1作用下盡管起初腫瘤會(huì)發(fā)生消退，但延遲復(fù)發(fā)的現(xiàn)象也時(shí)有發(fā)生。目前，這種免疫逃逸的機(jī)制尚不明確。在對(duì)PD-1耐藥腫瘤進(jìn)行全外顯子測(cè)序后發(fā)現(xiàn)，編碼IFN受體相關(guān)的Janus激酶1(JAK1)或Janus激酶2(JAK2)發(fā)生基因突變，且并發(fā)野生型等位基因的缺失。JAK1和JAK2發(fā)生失活突變，一方面可通過信號(hào)通路來影響相關(guān)受體的表達(dá)；另一方面干擾素的不敏感反應(yīng)還可通過其他手段調(diào)控，如在肺癌和前列腺癌細(xì)胞系中觀察到的表觀遺傳沉默現(xiàn)象或者負(fù)調(diào)節(jié)因子的過表達(dá)現(xiàn)象[29]。此外，編碼抗原呈遞蛋白β-2-微球蛋白(B2M)的基因也發(fā)生了截?cái)嗤蛔?，通過減少人類主要組織相容性復(fù)合物I類分子的表達(dá)，降低對(duì)癌細(xì)胞的抗增殖作用。

5 展望

腫瘤的免疫治療是通過激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，以達(dá)到控制和殺滅腫瘤細(xì)胞的目的，并且常作為一種有效的輔助治療方法與手術(shù)、放療、化療等常規(guī)療法聯(lián)合應(yīng)用。目前PD-1/PD-Ls信號(hào)通路抑制劑在抗頭頸部腫瘤中的重要作用得到廣泛重視。抑制PD-1/PD-Ls信號(hào)通路在頭頸部鱗癌、鼻咽癌、黑素瘤等多種實(shí)體腫瘤中均具有抗腫瘤效應(yīng)。也有研究表明PD-1/PD-Ls抑制劑聯(lián)合化療藥物可使療效更加顯著。因此，如何最大化利用PD-1/PD-Ls抑制劑抑制信號(hào)通路將成為未來頭頸部腫瘤免疫治療的研究熱點(diǎn)。

[ 1 ] Riley JL. PD-1 signaling in primary T cells[J]. Immunol Rev, 2009, 229(1): 114-125.

[ 2 ] Dai S, Jia R, Zhang X, et al. The PD-1/PD-Ls pathway and autoimmune diseases[J]. Cell Immunol, 2014, 290(1): 72-79.

[ 3 ] Swaika A, Hammond WA, Joseph RW. Current state of anti-PD-L1 and anti-PD-1 agents in cancer therapy[J]. Mol Immunol, 2015, 67(2): 4-17.

[ 4 ] Bishop KD, Harris JE, Mordes JP, et al. Depletion of the programmed death-1 receptor completely reverses established clonal anergy in CD4+T lymphocytes via an interleukin-2-dependent mechanism[J]. Cell Immunol, 2009, 256(1/2): 86-91.

[ 5 ] Baxi S, Fury M, Ganly I, et al. Ten years of progress in head and neck cancers[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2012, 10(7): 806-810.

[ 6 ] Zou W, Chen L. Inhibitory B7-family molecules in the tumour microenvironment[J]. Nat Rev Immunol, 2008, 8(6): 467-477.

[ 7 ] Hamanishi J, Mandai M, Iwasaki M, et al. Programmed cell death 1 ligand 1 and tumor-infiltrating CD8+T lymphocytes are prognostic factors of human ovarian cancer[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2007, 104(9): 3360-3365.

[ 8 ] Williams R, Lee DW, Elzey BD, et al. Preclinical models of HPV+ and HPV- HNSCC in mice: an immune clearance of HPV+ HNSCC[J]. Head Neck, 2009, 31(7): 911-918.

[ 9 ] Sirianni N, Ha PK, Oelke M, et al. Effect of human papillomavirus-16 infection on CD8+T-cell recognition of a wild-type sequence p53264-272 peptide in patients with squamous cell carcinoma of the head and neck[J]. Clin Cancer Res, 2004, 10(20): 6929-6937.

[10] Heusinkveld M, Goedemans R, Briet RJ, et al. Systemic and local human papillomavirus 16-specific T-cell immunity in patients with head and neck cancer[J]. Int J Cancer, 2012, 131(2): E74-E85.

[11] Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy[J]. Nat Rev Cancer, 2012, 12(4): 252-264.

[12] Fitzmaurice C, Dicker D, Pain A, et al. The Global Burden of Cancer 2013[J]. JAMA Oncol, 2015, 1(4): 505-527.

[13] Jin Y, Shi YX, Cai XY, et al. Comparison of five cisplatin-based regimens frequently used as the first-line protocols in metastatic nasopharyngeal carcinoma[J]. J Cancer Res Clin Oncol, 2012, 138(10): 1717-1725.

[14] Al-Sarraf M, Leblanc M, Giri PG, et al. Chemoradiotherapy versus radiotherapy in patients with advanced nasopharyngeal cancer: phase III randomized Intergroup study 0099[J]. J Clin Oncol, 1998, 16(4): 1310-1317.

[15] Wee J, Tan EH, Tai BC, et al. Randomized trial of radiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy followed by adjuvant chemotherapy in patients with American Joint Committee on Cancer/International Union against cancer stage III and IV nasopharyngeal cancer of the endemic variety[J]. J Clin Oncol, 2005, 23(27): 6730-6738.

[16] Barber DL, Wherry EJ, Masopust D, et al. Restoring function in exhausted CD8 T cells during chronic viral infection[J]. Nature, 2006, 439(7077): 682-687.

[17] Flies DB, Sandler BJ, Sznol M, et al. Blockade of the B7-H1/PD-1 pathway for cancer immunotherapy[J]. Yale J Biol Med, 2011, 84(4): 409-421.

[18] Wherry EJ. T cell exhaustion[J]. Nat Immunol, 2011, 12(6): 492-499.

[19] Ott PA, Hodi FS. The B7-H1/PD-1 pathway in cancers associated with infections and inflammation: opportunities for therapeutic intervention[J]. Chin Clin Oncol, 2013, 2(1): 7.

[20] Hsu MC, Hsiao JR, Chang KC, et al. Increase of programmed death-1-expressing intratumoral CD8 T cells predicts a poor prognosis for nasopharyngeal carcinoma[J]. Mod Pathol, 2010, 23(10): 1393-1403.

[21] Hamid O, Robert C, Daud A, et al. Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma[J]. N Engl J Med, 2013, 369(2): 134-144.

[22] Casaluce F, Sgambato A, Sacco PC, et al. Emerging drugs targeting PD-1 and PD-L1: reality or hope?[J]. Expert Opin Emerg Drugs, 2014, 19(4): 557-569.

[23] Robert C, Schachter J, Long GV, et al. Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma[J]. N Engl J Med, 2015, 372(26): 2521-2532.

[24] Topalian SL, Sznol M, Mcdermott DF, et al. Survival, durable tumor remission, and long-term safety in patients with advanced melanoma receiving nivolumab[J]. J Clin Oncol, 2014, 32(10): 1020-1030.

[25] Robert C, Long GV, Brady B, et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation[J]. N Engl J Med, 2015, 372(4): 320-330.

[26] Weber JS, D'Angelo SP, Minor D, et al. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment (CheckMate 037): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2015, 16(4): 375-384.

[27] Westin JR, Chu F, Zhang M, et al. Safety and activity of PD1 blockade by pidilizumab in combination with rituximab in patients with relapsed follicular lymphoma: a single group, open-label, phase 2 trial[J]. Lancet Oncol, 2014, 15(1): 69-77.

[28] Karasar P, Esendagli G. T helper responses are maintained by basal-like breast cancer cells and confer to immune modulation via upregulation of PD-1 ligands[J]. Breast Cancer Res Treat, 2014, 145(3): 605-614.

[29] Sucker A, Zhao F, Real B, et al. Genetic evolution of T-cell resistance in the course of melanoma progression[J]. Clin Cancer Res, 2014, 20(24): 6593-6604.

(本文編輯 楊美琴)

Role of programmed death protein-1/programmed death ligands signaling pathway and the antibodies in the therapy of head and neck cancers

ZHU Wen-jia, WANG Sheng-zi.

Department of Radiation Oncology, Eye Ear Nose and Throat Hospital of Fudan University, Shanghai 200031, China

WANG Sheng-zi, Email: shengziwang@fudan.edu.cn

Programmed death protein-1(PD-1) and programmed death ligands (PD-Ls) were currently emphasized for their involvement in tumor immune escape. PD-1 and PD-Ls can not only reflect the tumor clinical stage and survival rate, but also be expected to become a new target for cancer immunotherapy. This article made a summary on the progress in research of PD-1/PD-Ls signaling pathway inhibitors in head and neck cancers, especially focusing on the antitumor effect of head and neck squamous cell carcinoma, nasopharyngeal carcinoma, and melanoma.(Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol,2017,17:292-294,300)

Programmed death protein-1； Programmed death ligands； Head and neck cancer； Immunotherapy

復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院放療科 上海 200031

王勝資(Email: shengziwang@fudan.edu.cn)

10.14166/j.issn.1671-2420.2017.04.018

2016-08-01)