神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病治療進展

邱偉 胡學(xué)強

神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病治療進展

邱偉 胡學(xué)強

神經(jīng)系統(tǒng)；脫髓鞘疾??；治療

神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病是一類累及腦、脊髓和周圍神經(jīng)，以髓鞘損傷或脫失為主要特征的疾病，脫髓鞘是其病理過程中最具有特征性的表現(xiàn)，臨床上通常指一組病因上與自身免疫相關(guān)的疾病譜，包括視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica,NMO)、多發(fā)性硬化(multiple sclerosis,MS)、急性播散性腦脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis,ADEM)等疾病。此類疾病病因及發(fā)病機制復(fù)雜、臨床表現(xiàn)多樣、對治療的反應(yīng)性個體差異較大，給臨床帶來了極大的挑戰(zhàn)?，F(xiàn)有方案多基于小樣本臨床試驗或?qū)＜夜沧R，缺乏大樣本的數(shù)據(jù)支持。近年來，人們對此類疾病致病機制的不斷深入了解，一系列靶向藥物也隨之涌出，在糖皮質(zhì)激素(簡稱“激素”)與免疫調(diào)節(jié)劑治療的基礎(chǔ)上增加了新的思路。盡管如此，與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫病相比，神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病的治療仍處在逐漸探索的階段。因此本文將對此類疾病的治療及進展進行探討。

1 NMO

NMO是一種常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)炎性脫髓鞘疾病，好發(fā)于青壯年女性。NMO的發(fā)病機制尚未完全闡明，目前多傾向認(rèn)為自身抗體水通道蛋白4(aquaporin 4,AQP4)-IgG發(fā)揮著主導(dǎo)作用。AQP4-IgG和星形膠質(zhì)細(xì)胞足突上AQP4的結(jié)合啟動補體經(jīng)典激活途徑，對星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生直接毒性作用，同時釋放一系列炎性因子募集粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等，加重CNS炎性損傷與髓鞘脫失[1-2]。NMO治療尚在起步階段，目前并無特效藥。

1.1 急性期治療 急性發(fā)作期首選大劑量激素沖擊，經(jīng)典方案為靜脈注射甲潑尼龍1000 mg/d，連續(xù)3～5 d，每3 d劑量減半,每個劑量維持3 d,直至減量至120 mg/d時,改為口服潑尼松60 mg/d,逐步緩慢減量。當(dāng)激素?zé)o效或反應(yīng)不佳時，應(yīng)改為血漿置換或靜脈注射丙種球蛋白治療。

1.2 緩解期治療 緩解期一線治療藥物包括硫唑嘌呤(AZA)、嗎替麥考酚酯(MMF)及利妥昔單抗(RTX)。

1.2.1 AZA：AZA的作用機制是通過抑制嘌呤的合成，抑制淋巴細(xì)胞的增殖從而減少炎性因子釋放及抗體生成。因其發(fā)揮作用比較緩慢(3～6個月)，常用推薦方案為 AZA 2～3 mg/(kg·d)聯(lián)合小劑量激素。一項99例NMO患者的回顧性研究中，給予AZA治療平均隨訪22個月，年復(fù)發(fā)率從2.20次/年降至0.52次/年。該藥物可出現(xiàn)骨髓抑制、肝功能損傷、胃腸道反應(yīng)及增加患癌風(fēng)險等不良反應(yīng),因此服藥期間應(yīng)定期復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能。

1.2.2 MMF：MMF能夠通過阻斷核苷酸代謝抑制淋巴細(xì)胞增殖，進而起到抗炎作用。MMF推薦劑量：1～1.5 g/d，口服。國內(nèi)多中心研究觀察發(fā)現(xiàn)，AZA與MMF在維持NMO疾病無復(fù)發(fā)狀態(tài)方面無顯著差異，然而MMF的不良反應(yīng)明顯較少且癥狀輕微[3]。在一項回顧性研究中，24例NMO患者應(yīng)用MMF 2 g/d，隨訪28個月平均年復(fù)發(fā)率從1.28次/年降至0.09次/年，神經(jīng)功能障礙相對無改善，25%患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，1例患者因白細(xì)胞過低終止治療。

1.2.3 RTX：RTX是一種特異性針對B細(xì)胞表面CD20的單克隆抗體，可選擇性破壞B淋巴細(xì)胞，減少抗體生成。在大多研究中均發(fā)現(xiàn)，RTX可以顯著降低年復(fù)發(fā)率并穩(wěn)定病情。RTX常用方案有：(1)按體表面積375 mg/m2靜脈滴注，每周1次，持續(xù)4 周；(2)1000 mg靜脈滴注，共用2次(間隔2周)。兩種方案均每年1～2個療程。也有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)該密切監(jiān)測B細(xì)胞計數(shù)以決定是否用藥。既往有報道采用RTX治療時發(fā)生進行性多灶性白質(zhì)腦病、心功能衰竭及嚴(yán)重感染等不良反應(yīng)，作者也曾發(fā)現(xiàn)兩例NMO患者應(yīng)用RTX治療后病情惡化。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)FCGR3A基因多態(tài)性與RTX治療反應(yīng)差相關(guān)，因此在治療中應(yīng)密切進行監(jiān)測患者的狀況[4-5]。

1.3 靶向治療 隨著人們對NMO免疫病理機制的探索，針對參與致病的環(huán)節(jié)如補體、AQP4-IgG、炎性因子等進行靶向治療的研究正逐漸深入,有些藥物已并陸續(xù)進入臨床應(yīng)用。

1.3.1 針對補體：補體在破壞星形膠質(zhì)細(xì)胞、募集炎性細(xì)胞中發(fā)揮著重要作用。C5補體阻斷劑依庫珠單抗是一種人源化單克隆抗體，通過抑制C5裂解阻斷下游激活途徑，目前臨床用于治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿及非典型溶血尿毒綜合征，治療NMO尚在研究階段。一項開放性實驗中，給予AQP4-IgG陽性NMO患者依庫珠單抗600 mg/周，共4周，第5周調(diào)整為900 mg，之后每2周900 mg，持續(xù)48周。該研究結(jié)果表明依庫珠單抗能夠顯著降低復(fù)發(fā)次數(shù)，穩(wěn)定甚至改善神經(jīng)系統(tǒng)障礙，其缺點是價格高昂且有增加患腦膜炎的風(fēng)險。

1.3.2 針對粒細(xì)胞：活檢結(jié)果表明，NMO病灶常常伴有明顯的中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等浸潤，通過分泌蛋白酶、炎性因子或吞噬作用損傷神經(jīng)組織。目前針對此病變中粒細(xì)胞的靶向治療藥物主要有西替利嗪、酮替芬和西維來司他。西替利嗪和酮替芬為口服嗜酸性粒細(xì)胞穩(wěn)定劑，可以減輕NMO小鼠疾病嚴(yán)重程度、減少髓鞘脫失。目前小樣本臨床試驗正在測試西替利嗪治療NMO的安全性與有效性。西維來司他是一種中性粒細(xì)胞蛋白酶抑制劑，體內(nèi)研究表明該藥能夠緩解NMO小鼠病灶形成。西維來司他目前在日本用于治療呼吸窘迫綜合征，患者對該藥耐受性較好，但西維來司他半衰期僅6 h，需要不斷滴注以達到治療濃度，并且尚無用于臨床治療NMO的報道。

1.3.3 針對炎性因子：目前僅有針對白細(xì)胞介素6(IL-6)的相關(guān)藥物研究，主要有IL-6受體的單克隆抗體托珠單抗和SA237。多個研究表明NMO患者急性期血清及腦脊液IL-6水平明顯高于健康人群與MS患者，并與疾病活動性和AQP4-IgG滴度相關(guān)，體外實驗顯示IL-6可以延長分泌AQP4-IgG的漿母細(xì)胞壽命并促進抗體產(chǎn)生。托珠單抗是重組人源化抗人IL-6受體的單克隆抗體，目前已有數(shù)個病例報道支持其用于NMO治療可有效降低復(fù)發(fā)次數(shù)。SA237作用時間為托珠單抗的4倍，已進入臨床試驗中。

1.3.4 針對AQP4-IgG：aquaporumab是非致病性單克隆抗體,可以通過與AQP4-IgG競爭性結(jié)合AQP4達到緩解疾病目的。NMO體內(nèi)及體外模型已經(jīng)證明此藥可以在很大程度上減輕抗體依賴的細(xì)胞毒性作用。由于高度的AQP4特異性，理論上aquaporumab的應(yīng)用可以減少其他免疫抑制劑的使用從而將藥物毒性降至最低，目前正進入前臨床試驗階段[6]。

2 MS

MS是細(xì)胞免疫與體液免疫共同參與導(dǎo)致的以腦脊髓白質(zhì)損傷為主的脫髓鞘疾病，多累及青年女性。既往MS治療多應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑如干擾素-β(IFN-β)或醋酸格拉替雷、硫唑嘌呤等，大規(guī)模隨機對照臨床試驗已經(jīng)證實其良好的有效性及安全性，然而這類藥物廣泛的免疫抑制效果可能使得患者抵抗力降低，增加感染風(fēng)險。近年來隨著醫(yī)學(xué)發(fā)展，MS的治療產(chǎn)生了許多重大突破。

2.1 B細(xì)胞耗竭劑 RTX是一種B細(xì)胞耗竭劑，也是NMO的一線用藥，一些大型試驗表明RTX同樣可以有效降低復(fù)發(fā)-緩解型(relapsing-remitting，RR)MS的年復(fù)發(fā)率，且安全性與IFN-β相當(dāng)。既往有報道采用利妥昔單抗治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時發(fā)生進行性多灶性白質(zhì)腦病、心功能衰竭及嚴(yán)重感染等不良反應(yīng)，也有研究發(fā)現(xiàn)FCGR3A基因多態(tài)性與RTX治療反應(yīng)差相關(guān)，因此在治療中應(yīng)密切進行檢測。

2.2 造血干細(xì)胞移植 造血干細(xì)胞移植理論上能夠清除MS患者體內(nèi)異常的免疫活性細(xì)胞，重建免疫系統(tǒng)。一項Ⅱ期研究納入24例RRMS患者，結(jié)果表明除1例死于相關(guān)并發(fā)癥外，其余患者在隨訪12年內(nèi)均無復(fù)發(fā)或新增強化病灶，且治療階段并未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。在治療進展性MS上，F(xiàn)assas等對行造血干細(xì)胞移植35例MS患者觀察發(fā)現(xiàn)，在移植后隨訪2～15年，腦內(nèi)強化病灶明顯縮小，無進展生存率較好。造血干細(xì)胞治療的遠(yuǎn)期療效及并發(fā)癥尚不清楚，且各類研究存在相當(dāng)大的異質(zhì)性，大規(guī)模的臨床試驗與長期隨訪將有助于定義其在治療MS的地位。

2.3 富馬酸二甲酯(BG-12) BG-12是一種延胡索酸酯類化合物，具有抗炎抗氧化與免疫調(diào)節(jié)的作用，臨床上用于治療銀屑病。臨床Ⅱ期研究結(jié)果表明BG-12 240 mg，3次/d可明顯改善MRI上病灶活動。另有研究顯示，BG-12 240 mg，2次/d可取得較好的療效，MS患者年復(fù)發(fā)率降低53%，神經(jīng)系統(tǒng)障礙有所緩解且新發(fā)或擴大的T2WI病灶減少85%。常見不良反應(yīng)有胃腸道癥狀、鼻咽炎、頭痛等，但多在治療6周后逐漸消失。

2.4 芬戈莫德 芬戈莫德可抑制淋巴細(xì)胞上S1P1受體，減少其由淋巴組織進入外周循環(huán)。早期體內(nèi)研究表明芬戈莫德可以減輕脫髓鞘病灶、血-腦屏障損傷及炎性因子水平。目前北美及歐洲已批準(zhǔn)用于MS的治療。一項納入1272例MS患者的Ⅲ期臨床試驗顯示，在隨訪24個月中，口服芬戈莫德組的MS患者年復(fù)發(fā)率明顯降低，MRI示新發(fā)T2病灶或T1釓增強病灶數(shù)目減少。其他多項臨床研究同樣證實芬戈莫德治療MS效果優(yōu)于IFN-β且安全性良好。芬戈莫德不良反應(yīng)以呼吸道感染常見，其他包括轉(zhuǎn)氨酶升高、輕度血壓升高、腹瀉、頭痛等，大多在服藥后24 h內(nèi)出現(xiàn)且自行緩解[7]。

2.5 其他 作者曾治療一例血清MOG-IgG陽性的MS患兒，該患兒干擾素治療效果不佳、疾病反復(fù)發(fā)作，改為AZA后患者病情穩(wěn)定且無嚴(yán)重的不良反應(yīng)，提示AZA或許是治療兒童MS的一個良好選擇，這對醫(yī)療資源貧瘠地區(qū)尤為重要。此外，干擾素是否適合用于MOG-IgG陽性的MS患者需要醫(yī)護人員給予重視[8]。

3 ADEM

ADEM是一種廣泛累計中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)的急性炎性反應(yīng)性疾病，以10歲以下兒童多見，大數(shù)患者發(fā)病前數(shù)周有感染史或疫苗接種史。目前證據(jù)表明ADEM是自身T細(xì)胞激活導(dǎo)致針對髓鞘或其他自身抗原的短暫性自身免疫反應(yīng)。ADEM的治療尚無明確的標(biāo)準(zhǔn)化策略，現(xiàn)有方針主要是基于國內(nèi)外的回顧性研究、個案報道、專家共識以及其他自身免疫性疾病治療經(jīng)驗而得出。

激素目前被認(rèn)為是ADEM一線治療藥物，但藥物種類、劑量和減量方法及用藥途徑至今尚未統(tǒng)一。一項回顧性對照研究顯示，靜脈滴注甲潑尼龍的患者預(yù)后優(yōu)于使用地塞米松組。具體方法為：靜脈滴注甲潑尼龍按體重20～30 mg/kg(<1 g/d),持續(xù)3～5 d，之后改為口服潑尼松1～2 mg/(kg·d)口服，持續(xù)1～2周，逐漸減量，直至4～6周停藥。大劑量激素治療可引起心律失常、上消化道出血及增加腦卒中發(fā)生的風(fēng)險，在治療中應(yīng)控制沖擊速度并做好相應(yīng)準(zhǔn)備。長期應(yīng)用激素的主要不良反應(yīng)有電解質(zhì)紊亂、消化性潰瘍、骨質(zhì)疏松、感染、血糖異常等。對激素反應(yīng)差或抵抗者應(yīng)盡快改為血漿置換或靜脈注射丙種球蛋白治療。

靜脈注射丙種球蛋白作為ADEM的二線治療藥物，目前總劑量多為按體重1～2 g/kg，3～5 d靜脈滴注?？傮w而言，靜脈注射丙種球蛋白在兒童人群中耐受性較好。

血漿置換可以清除患者體內(nèi)異常的免疫成分如自身抗體、炎性因子等，常作為ADEM治療的最后手段，其有效性需要進一步的評估。血漿置換能夠引起嚴(yán)重的貧血、血小板減少、低血壓與感染等。環(huán)磷酰胺僅用于對激素?zé)o反應(yīng)的成年ADEM患者，用于兒童尚無報道，因其存在免疫抑制、感染、心力衰竭、增加患癌風(fēng)險等不良反應(yīng)，應(yīng)慎重考慮使用[9]。

4 吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barre syndr ome, GBS)

GBS是一種以周圍神經(jīng)炎性脫髓鞘為主要病理改變的多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病，是臨床上發(fā)生急性遲緩性癱瘓的常見原因?；颊叨嘣谄鸩∏?～4周有胃腸道或呼吸道的感染史，目前多認(rèn)為GBS是與空腸彎曲菌等感染有關(guān)、由體液免疫和細(xì)胞免疫介導(dǎo)的自身免疫病。

目前GBS主要的治療方案是靜脈注射免疫球蛋白，但其劑量與療程并無統(tǒng)一共識。不推薦應(yīng)用激素治療GBS。國外研究顯示，常規(guī)激素治療并不能有效的阻止病情發(fā)展，且激素治療組和安慰劑對照組1年后的死亡率及病殘率也沒有明顯差異。靜脈注射免疫球蛋白治療可明顯改善GBS患者的自然病程，盡管劑量與療程并無統(tǒng)一共識，國內(nèi)多推薦0.4 g/(kg·d)，療程5 d，早期、足量、足療程的干預(yù)將更有利于病情的改善。血漿置換也用于GBS的治療，與靜脈注射免疫球蛋白相比，該療法雖然不良反應(yīng)較多，但更經(jīng)濟，療效也較為顯著，在醫(yī)療資源貧乏的地區(qū)不失為一種首選[10]。

綜上，神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病是一類較為罕見的疾病譜，其治療尚在逐漸探索完善的階段?，F(xiàn)有方案多基于小樣本臨床試驗或?qū)＜夜沧R，缺乏大樣本的數(shù)據(jù)支持，因此更應(yīng)該強調(diào)個體化治療，根據(jù)患者自身情況進行慎重選擇。另外，MS、NMO及ADEM等在臨床表現(xiàn)及影像學(xué)上多有相似性，而治療卻有所不同，如一些MS治療用藥(IFN-β、他珠單抗、 芬戈莫德等)應(yīng)用于NMO時，很可能無效甚至使病情惡化，因此正確鑒別上述類型具有非常重要的臨床意義。隨著醫(yī)學(xué)研究進步，近年來許多新藥物在臨床試驗已顯示出較傳統(tǒng)治療更好的療效，大規(guī)模的前瞻性隨機對照研究將是未來努力的方向。

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(本文編輯：鄒晨雙)

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2017-03-09)