• 
    

    
    

      99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

      肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌發(fā)生的分子機(jī)制研究進(jìn)展

      2017-01-13 10:04:34賴曉龍陸才德
      浙江醫(yī)學(xué) 2017年2期
      關(guān)鍵詞:膽管靶向抑制劑

      賴曉龍 陸才德

      肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌發(fā)生的分子機(jī)制研究進(jìn)展

      賴曉龍 陸才德

      肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌是一類預(yù)后較差的惡性腫瘤。其發(fā)病的分子機(jī)制尚不明確,近年來的研究揭示肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌異常的分子遺傳學(xué)特征,其中融合基因(FGFR2、ROS1)、代謝相關(guān)基因突變(IDH1/2)及Wnt、Notch信號(hào)通路異??赡軈⑴c其發(fā)生、發(fā)展,而這些發(fā)現(xiàn)有望推動(dòng)疾病的診斷、預(yù)后評(píng)估并引領(lǐng)精準(zhǔn)靶向治療。本文就肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌發(fā)生的分子機(jī)制研究進(jìn)展作一綜述。

      肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌 分子機(jī)制 綜述

      肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(intrahepatic cholangiocacinoma,ICC)是起源于肝內(nèi)膽管上皮的惡性腫瘤,約占原發(fā)性肝癌的10%~15%,且其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[1]。手術(shù)治療是目前唯一治愈性的治療策略,但由于ICC極易早期轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā),術(shù)后5年生存率僅為14%~40%。放、化療等輔助治療亦未能明顯改善ICC患者的總體生存率[2]。同時(shí),臨床目前缺乏ICC的靶向治療藥物。

      ICC發(fā)生的分子機(jī)制目前尚不明確,早期研究認(rèn)為與慢性膽道炎癥及膽汁淤積持續(xù)刺激膽管上皮細(xì)胞,一系列炎癥因子的釋放和生長(zhǎng)因子的激活引起細(xì)胞增殖、凋亡相關(guān)基因調(diào)控失衡(如IL-6/MAPK/STAT、HGF/ met、EGF/c-erbB-2、p53信號(hào)通路),最終導(dǎo)致腫瘤性增殖,并獲得特征性的細(xì)胞學(xué)改變:無限增殖(端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶激活)、凋亡逃避(由Bcl-2、COX-2介導(dǎo))、促血管生成作用(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平上調(diào))、侵襲轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)(E-cadherin低表達(dá)、MMP高表達(dá))等有關(guān)[3-4]。近些年來,ICC基因組的異常改變及基因表達(dá)調(diào)控通路異常被證實(shí),與此同時(shí)針對(duì)這些改變的靶向治療藥物也逐步進(jìn)入實(shí)驗(yàn)研究階段。因此,充分了解相似組織形態(tài)學(xué)下所蘊(yùn)含的不同分子遺傳學(xué)改變及其功能,可以為ICC的臨床診治提供參考?,F(xiàn)將ICC發(fā)生的分子機(jī)制研究進(jìn)展綜述如下。

      1 基因組異常改變

      1.1 FGFR2融合基因 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(fi-broblast growth factor receptor,F(xiàn)GFR)是一種跨膜酪氨酸激酶受體,廣泛存在于正常細(xì)胞。它通過與成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子配體結(jié)合發(fā)生二聚體化、自磷酸化,進(jìn)一步激活下游信號(hào)通路如MAPK、PI3K/AKT/mTOR、JNK/ STAT等,調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、遷移及血管生成等[51]。Wu等[6]對(duì)數(shù)種實(shí)體腫瘤進(jìn)行基因測(cè)序,首次發(fā)現(xiàn)ICC中存在FGFR2融合基因。ICC患者中FGFR2融合基因的檢出率約為13.6%~45.0%,已發(fā)現(xiàn)的融合類型有FGFR2-BICC1、FGFR2-PPHLN1、FGFR2-MGEA5、FGFR2-TACC3等[6-10]。值得注意的是,F(xiàn)GFR2融合基因均出現(xiàn)在ICC患者中,而在肝細(xì)胞肝癌及肝外膽管細(xì)胞癌中沒有發(fā)現(xiàn),這提示FGFR2基因融合可能是ICC特征性的遺傳學(xué)改變[9-10]。FGFR2融合基因與ICC患者臨床病理資料的相關(guān)性不明確。日本人群的研究數(shù)據(jù)分析提示FGFR2融合基因與乙肝、丙肝的感染相關(guān),與預(yù)后無關(guān)[10]。北美的數(shù)據(jù)分析則顯示女性人群FGFR2融合基因的檢出率高于男性,融合基因陽性患者的中位生存時(shí)間明顯高于陰性患者[11]。這兩項(xiàng)研究結(jié)果的差異可能與地域、人種、飲食等因素有關(guān),需要后續(xù)大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查進(jìn)一步驗(yàn)證。

      目前認(rèn)為,F(xiàn)GFR2融合基因的致癌機(jī)制通過活化酪氨酸激酶進(jìn)而引發(fā)下游信號(hào)通路異常激活,其中部分融合形式(FGFR2-BICC1、FGFR2-PPHLN1、FGFR2-AHCYL1)的促癌作用已在體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)[9-10]。FGFR2融合基因的存在預(yù)示著腫瘤細(xì)胞可能對(duì)選擇性FGFR2抑制劑敏感。Borad等[7]對(duì)2例晚期ICC患者(接受正規(guī)化療后疾病未控制)進(jìn)行基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)存在FGFR2融合基因(FGFR2-TACC3、FGFR2-MGEA5),在使用小分子激酶抑制劑帕唑帕尼(美國(guó),葛蘭素史克,200mg/片,NDA:022465)及帕納替尼(美國(guó),阿瑞雅德,45mg/片,NDA:203469)治療后腫瘤進(jìn)展得到有效的控制,這項(xiàng)結(jié)果為FGFR酪氨酸激酶抑制劑在ICC合并FGFR2融合基因或FGFR2基因突變患者的臨床應(yīng)用提供了初步依據(jù)。然而不同融合類型的預(yù)后及其對(duì)抑制劑的敏感性尚無報(bào)道,需要未來大樣本的回顧性研究及實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行評(píng)估。

      1.2 ROS1融合基因 原癌基因1(c-ros-oncogene1,ROS1)編碼的受體酪氨酸蛋白激酶參與胞內(nèi)信號(hào)通路的調(diào)節(jié),ROS1基因融合、突變等原因可導(dǎo)致ROS蛋白持續(xù)表達(dá),驅(qū)動(dòng)細(xì)胞增殖進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。ROS1基因融合在ICC、惡性膠質(zhì)瘤及非小細(xì)胞性肺癌等多種腫瘤中均有報(bào)道[12]。Gu等[13]研究發(fā)現(xiàn)8.7%(2/23)的ICC患者中存在ROS1融合基因,后續(xù)的體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)FIG-ROS融合蛋白使NIH3T3細(xì)胞發(fā)生致癌性轉(zhuǎn)化,而這種現(xiàn)象可以被ALK抑制劑逆轉(zhuǎn)。另一項(xiàng)研究在合并有K-ras和p53突變的ICC動(dòng)物模型上證實(shí)了FIG-ROS融合基因的致癌作用,而去激活融合基因后表現(xiàn)出預(yù)期的抗腫瘤效應(yīng),進(jìn)一步支持FIG-ROS作為治療靶點(diǎn)的可行性[14]。已有個(gè)案報(bào)道酪氨酸激酶抑制劑克唑替尼(美國(guó),輝瑞,250mg/片,NDA:202570)對(duì)ROS1融合基因陽性的晚期非小細(xì)胞性肺癌治療有效[15]。然而ROS1融合基因在ICC患者中的檢出率及ROS1激酶抑制劑的治療效果需要后續(xù)的進(jìn)一步研究。

      1.3 IDH1/2基因突變 異檸檬酸脫氫酶(IDH)是人體中重要的代謝酶,參與三羧酸循環(huán)。IDH1/2基因突變?cè)谀z質(zhì)瘤和急性髓細(xì)胞性白血病較為常見,在ICC中的突變率約為10%~28%[16]。一項(xiàng)基于32例ICC組織外顯子測(cè)序研究發(fā)現(xiàn),IDH1/2突變與預(yù)后呈負(fù)相關(guān),IDH1/2突變組患者的3年生存率(33%)低于IDH野生型患者(81%)[17],另一項(xiàng)326例大樣本研究的數(shù)據(jù)則顯示IDH1/2突變組患者的術(shù)后無瘤生存時(shí)間及總生存時(shí)間均大于未突變組[18]。在晚期ICC患者中,IDH突變與患者預(yù)后未表現(xiàn)出明顯的相關(guān)性[19]。IDH正常生理作用為催化異檸檬酸轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸(α-KG),并產(chǎn)生NADPH。目前的研究證實(shí),IDH基因突變能改變酶的催化活性,催化α-KG產(chǎn)生2-羥戊二酸(2-HG),2-HG能競(jìng)爭(zhēng)性抑制多種α-KG依賴的雙加氧酶(包括DNA去甲基化酶、組蛋白去甲基化酶等),改變基因的表觀遺傳學(xué)特征,影響細(xì)胞增殖分化,促進(jìn)腫瘤的發(fā)生[16]。Wang等[18]研究發(fā)現(xiàn)在IDH1/2突變的ICC中出現(xiàn)P53蛋白水平升高而p53基因未發(fā)生突變,推測(cè)IDH1/2突變引起細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)繼而導(dǎo)致p53基因的激活。Saha等[20]發(fā)現(xiàn)IDH突變所產(chǎn)生的 2-HG能夠抑制肝細(xì)胞核因子 4α(HNF4α),然后阻斷肝細(xì)胞分化,并誘導(dǎo)肝祖細(xì)胞增殖并向ICC分化。鑒于IDH1/2突變?cè)谀[瘤機(jī)制研究的深入,IDH突變引起的代謝改變有望成為靈敏、特異的早期診斷指標(biāo)。目前靶向治療的策略以抑制突變酶及其產(chǎn)物為主,特異性針對(duì)突變酶的小分子抑制劑已有報(bào)道,其可行性已經(jīng)在膠質(zhì)瘤及白血病的實(shí)驗(yàn)研究中得到驗(yàn)證[21-22]。此外,IDH1/2突變有關(guān)的表觀遺傳學(xué)及代謝組學(xué)的機(jī)制研究,有望為發(fā)展更多治療靶點(diǎn)提供理論支持。

      2 基因表達(dá)調(diào)控通路異常

      基因表達(dá)調(diào)控通路的異常是腫瘤發(fā)生的重要機(jī)制之一。一項(xiàng)研究通過對(duì)149例ICC基因組測(cè)序分析,根據(jù)基因表達(dá)譜差異及信號(hào)通路改變情況對(duì)ICC進(jìn)行分子病理學(xué)分類,分為增殖型和炎癥型。增殖型腫瘤主要以RAS/MAPK、HGF/MET、EGFR等細(xì)胞增殖相關(guān)信號(hào)通路過度激活為特征,炎癥型則表現(xiàn)為細(xì)胞因子相關(guān)通路信號(hào)分子的富集和STAT3持續(xù)表達(dá)[23]。此外,最新的研究將關(guān)注點(diǎn)聚焦于Notch及Wnt信號(hào)通路。

      2.1 Notch信號(hào)通路 Notch信號(hào)通路在肝臟發(fā)育、正常肝臟結(jié)構(gòu)形成及維持過程中具有重要的調(diào)節(jié)作用,同時(shí)它參與細(xì)胞的分化增殖與凋亡、肝臟的損傷修復(fù)及肝臟代謝。近年的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示Notch信號(hào)通路可能在ICC的發(fā)生、發(fā)展過程中扮演重要的角色[24]。2項(xiàng)獨(dú)立的研究利用轉(zhuǎn)基因小鼠均驗(yàn)證Notch信號(hào)通路的激活可以使分化正常的肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化為膽管癌細(xì)胞[25-26]。Zender等[27]通過在轉(zhuǎn)基因小鼠肝臟中過表達(dá)Notch1胞內(nèi)區(qū)域(Notch 1 intracellular domain,N1ICD)誘導(dǎo)發(fā)生ICC,其機(jī)制可能與Notch信號(hào)通路下游的cyclin E啟動(dòng)子激活有關(guān),過度表達(dá)的cyclin E影響基因的穩(wěn)定性導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。此外,亦有報(bào)道稱p53基因去活化協(xié)同Notch通路增加腫瘤的負(fù)荷[28]。Wu等[29]對(duì)ICC及癌旁組織免疫組化分析比對(duì)發(fā)現(xiàn),79.5%的腫瘤組織存在細(xì)胞膜及細(xì)胞質(zhì)中Notch1蛋白水平高表達(dá)的現(xiàn)象,腫瘤細(xì)胞在敲除Notch1基因處理后,增殖能力、侵襲力減弱,對(duì)氟尿嘧啶的敏感性增加。由此可見,阻斷Notch信號(hào)通路有望成為ICC的治療靶點(diǎn)。Huntzicker等[30]對(duì)AKT、NRAS共激活的轉(zhuǎn)基因小鼠肝癌模型應(yīng)用特異性抗體觀察靶向不同Notch受體產(chǎn)生的效應(yīng),其結(jié)果發(fā)現(xiàn),Notch2抑制劑可以降低肝細(xì)胞癌樣及膽管癌樣腫瘤的負(fù)荷,而Notch1抑制劑則改變不同類型腫瘤的相對(duì)比例,肝細(xì)胞癌樣腫瘤減少而膽管癌樣腫瘤增加??傊?,Notch信號(hào)通路中各基因及表達(dá)蛋白相互作用及機(jī)制、與其他通路之間相互聯(lián)系、在原發(fā)性肝癌發(fā)病某些關(guān)鍵環(huán)節(jié)中的作用有待進(jìn)一步研究明確。

      2.2 Wnt信號(hào)通路 Wnt信號(hào)通路涉及胚胎發(fā)育過程及組織穩(wěn)態(tài)的調(diào)控,多種腫瘤與其異常激活有關(guān),尤其是消化道腫瘤。Ong等[31]在對(duì)肝吸蟲相關(guān)性ICC的外顯子測(cè)序中發(fā)現(xiàn)基因PEG3、RNF43存在突變,而兩者負(fù)性調(diào)節(jié)Wnt信號(hào)通路,其功能缺失性突變可以激活Wnt信號(hào)通路影響染色體穩(wěn)定性。Goeppert等[32]通過對(duì)ICC組織全基因組異常啟動(dòng)子甲基化情況進(jìn)行檢測(cè),發(fā)現(xiàn)部分沉默基因與Wnt信號(hào)通路有關(guān)。進(jìn)一步研究證實(shí),膽管癌細(xì)胞在經(jīng)過去甲基化處理后,Wnt信號(hào)通路相關(guān)基因(如SOX17、WNT3A、DKK2、SFRP1、SFRP2、SFRP4)的沉默狀態(tài)發(fā)生逆轉(zhuǎn)。其中SFRP2蛋白在ICC組織中表達(dá)下調(diào),推測(cè)SFRP2基因可能作為抑癌基因參與ICC的發(fā)生。Boulter等[33]在ICC組織中發(fā)現(xiàn)經(jīng)典Wnt通路存在異常激活,其靶基因及配體WNT7B、WNT10A表達(dá)水平升高。他們隨后進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)基因小鼠及化學(xué)誘導(dǎo)大鼠ICC模型中也同樣存在Wnt信號(hào)通路的持續(xù)激活,并證實(shí)這種狀態(tài)的維持依賴于由癌旁間質(zhì)中巨噬細(xì)胞所分泌的WNT7B蛋白,這與Loilome等[34]的研究結(jié)果相符。此外,Boulter等[33]亦發(fā)現(xiàn)給予實(shí)驗(yàn)動(dòng)物Wnt信號(hào)通路抑制劑后,可有效地減少腫瘤細(xì)胞增殖并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。目前,盡管Wnt信號(hào)通路抑制劑在不斷研發(fā)優(yōu)化,但其在多種惡性腫瘤中并沒有展現(xiàn)出預(yù)期的臨床療效,這可能與經(jīng)典WNT信號(hào)通路中一些關(guān)鍵基因發(fā)現(xiàn)突變(如APC、CTNNB1等)有關(guān),而散發(fā)性ICC的報(bào)道少有APC及CTNNB1基因變異,這為Wnt信號(hào)通路抑制劑在ICC中的應(yīng)用提供了可能性。

      3 小結(jié)

      目前針對(duì)ICC的靶向治療藥物已成為臨床治療的迫切需求,基于一些靶向治療制劑在臨床前研究中的有效性,后續(xù)的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在如火如荼地進(jìn)行中,期待未來出現(xiàn)有效性高、耐受性好的靶向治療藥物。此外,ICC的分子機(jī)制研究仍然任重道遠(yuǎn),進(jìn)一步發(fā)掘其中特異性的分子遺傳學(xué)改變,有助于腫瘤分子亞型的分類及靶向治療藥物的研發(fā),最終給患者提供更精準(zhǔn)、更個(gè)性化的治療方案及預(yù)后預(yù)測(cè)。

      [1]Esnaola N F,Meyer J E,Karachristos A,et al.Evaluation and management of intrahepatic and extrahepatic cholangiocarcinoma[J].Cancer,2016,122(9):1349-1369.

      [2]Lafaro K J,Cosgrove D,Geschwind J F,et al.Multidisciplinary Care of Patients with Intrahepatic Cholangiocarcinoma:Updates in Management[J].Gastroenterol Res Pract,2015,2015:860861.

      [3]Berthiaume E P,Wands J.The molecular pathogenesis of cholangiocarcinoma[J].Semin Liver Dis,2004,24(2):127-137.

      [4]Fava G,Lorenzini I.Molecular pathogenesis of cholangiocarcinoma[J].Int J Hepatol,2012,2012:630543.

      [5]Ang C.Role of the fibroblast growth factor receptor axis in cholangiocarcinoma[J].J Gastroenterol Hepatol,2015,30(7):1116-1122.

      [6]Wu Y M,Su F,Kalyana-sundaram S,et al.Identification of targetable FGFR gene fusions in diverse cancers[J].Cancer Discov, 2013,3(6):636-647.

      [7]Borad M J,Champion M D,Egan J B,et al.Integrated genomic characterization reveals novel,therapeutically relevant drug targets in FGFR and EGFR pathways in sporadic intrahepatic cholangiocarcinoma[J].PLoS Genet,2014,10(2):e1004135.

      [8]Ross J S,Wang K,Gay L,et al.New routes to targeted therapy of intrahepatic cholangiocarcinomas revealed by next-generation sequencing[J].Oncologist,2014,19(3):235-242.

      [9]Sia D,Losic B,Moeini A,et al.Massive parallel sequencing uncovers actionable FGFR2-PPHLN1 fusion and ARAF mutations in intrahepatic cholangiocarcinoma[J].Nat Commun,2015,6:6087.

      [10]Arai Y,Totoki Y,Hosoda F,et al.Fibroblast growth factor receptor 2 tyrosine kinase fusions define a unique molecular subtype of cholangiocarcinoma[J].Hepatology,2014,59(4):1427-1434.

      [11]Graham R P,Barr Fritcher E G,Pestova E,et al.Fibroblast growth factor receptor 2 translocations in intrahepatic cholangiocarcinoma[J].Hum Pathol,2014,45(8):1630-1638.

      [12]Davies K D,Doebele R C.Molecular pathways:ROS1 fusion proteins in cancer[J].Clin CancerRes,2013,19(15):4040-4045.

      [13]Gu T L,Deng X,Huang F,et al.Survey of tyrosine kinase signaling reveals ROS kinase fusions in human cholangiocarcinoma[J].PLoS One,2011,6(1):e15640.

      [14]Saborowski A,Saborowski M,Davare M A,et al.Mouse model of intrahepatic cholangiocarcinoma validates FIG-ROS as a potent fusion oncogene and therapeutic target[J].Proc Natl A-cad Sci U S A,2013,110(48):19513-19518.

      [15]Chiari R,Buttitta F,Iacono D,et al.Dramatic response to crizotinib in ROS1 fluorescent in situ hybridization-and immunohistochemistry-positive lung adenocarcinoma:a case series[J]. Clin Lung Cancer,2014,15(6):470-474.

      [16]Grassian A R,Pagliarini R,Chiang D Y.Mutations of isocitrate dehydrogenase 1 and 2 in intrahepatic cholangiocarcinoma[J]. Curr Opin Gastroenterol,2014,30(3):295-302.

      [17]Jiao Y,Pawlik T M,Anders R A,et al.Exome sequencing identifies frequent inactivating mutations in BAP1,ARID1A and PBRM1 in intrahepatic cholangiocarcinomas[J].Nat Genet,2013,45(12): 1470-1473.

      [18]Wang P,Dong Q,Zhang C,et al.Mutations in isocitrate dehydrogenase 1 and 2 occur frequently in intrahepatic cholangiocarcinomas and share hypermethylation targets with glioblas-tomas[J].Oncogene,2013,32(25):3091-3100.

      [19]Goyal L,Govindan A,Sheth R A,et al.Prognosis and Clinicopathologic Features of Patients With Advanced Stage Isocitrate Dehydrogenase(IDH)Mutant and IDH Wild-Type Intrahepatic Cholangiocarcinoma[J].Oncologist,2015,20(9):1019-1027.

      [20]Saha S K,Parachoniak C A,Ghanta K S,et al.Mutant IDH inhibits HNF-4alpha to block hepatocyte differentiation and promote biliary cancer[J].Nature,2014,513(7516):110-114.

      [21]Rohle D,Popovici-Muller J,Palaskas N,et al.An inhibitor of mutant IDH1 delays growth and promotes differentiation of glioma cells[J].Science,2013,340(6132):626-630.

      [22]Wang F,Travins J,Delabarre B,et al.Targeted inhibition of mutant IDH2 in leukemia cells induces cellular differentiation[J]. Science,2013,340(6132):622-626.

      [23]Sia D,Hoshida Y,Villanueva A,et al.Integrative molecular analysis of intrahepatic cholangiocarcinoma reveals 2 classes that have different outcomes[J].Gastroenterology,2013,144(4):829-840.

      [24]Geisler F,Strazzabosco M.Emerging roles of Notch signaling in liver disease[J].Hepatology,2015,61(1):382-392.

      [25]Sekiya S,Suzuki A.Intrahepatic cholangiocarcinoma can arise from Notch-mediated conversion of hepatocytes[J].J Clin Invest,2012,122(11):3914-3918.

      [26]Fan B,Malato Y,Calvisi D F,et al.Cholangiocarcinomas can originate from hepatocytes in mice[J].J Clin Invest,2012,122 (8):2911-2915.

      [27]Zender S,Nickeleit I,Wuestefeld T,et al.A critical role for notch signaling in the formation of cholangiocellular carcinomas[J]. Cancer Cell,2013,23(6):784-795.

      [28]Elkhatib M,Bozko P,Palagani V,et al.Activation of Notch signaling is required for cholangiocarcinoma progression and is enhanced by inactivation of p53 in vivo[J].PLoS One,2013,8 (10):e77433.

      [29]Wu W R,Zhang R,Shi X D,et al.Notch1 is overexpressed in human intrahepatic cholangiocarcinoma and is associated with its proliferation,invasiveness and sensitivity to 5-fluorouracil in vitro[J].Oncol Rep,2014,31(6):2515-2524.

      [30]Huntzicker E G,Hotzel K,Choy L,et al.Differential effects of targeting Notch receptors in a mouse model of liver cancer[J]. Hepatology,2015,61(3):942-952.

      [31]Ong C K,Subimerb C,Pairojkul C,et al.Exome sequencing of liver fluke-associated cholangiocarcinoma[J].Nat Genet,2012, 44(6):690-693.

      [32]Goeppert B,Konermann C,Schmidt C R,et al.Global alterations of DNA methylation in cholangiocarcinoma target the Wnt signaling pathway[J].Hepatology,2014,59(2):544-554.

      [33]Boulter L,Guest R V,Kendall T J,et al.WNT signaling drives cholangiocarcinoma growth and can be pharmacologically inhibited[J].J Clin Invest,2015,125(3):1269-1285.

      [34]Loilome W,Bungkanjana P,Techasen A,et al.Activated macrophages promote Wnt/beta-catenin signaling in cholangiocarcinoma cells[J].Tumour Biol,2014,35(6):5357-5367.

      2016-09-20)

      (本文編輯:李媚)

      寧波市科技項(xiàng)目(2013B82010)

      315211 寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院(賴曉龍);寧波市醫(yī)療中心李惠利東部醫(yī)院肝膽胰外科(陸才德)

      陸才德,E-mail:lucaide@nbu.edu.cn

      猜你喜歡
      膽管靶向抑制劑
      如何判斷靶向治療耐藥
      MUC1靶向性載紫杉醇超聲造影劑的制備及體外靶向?qū)嶒?yàn)
      毛必靜:靶向治療,你了解多少?
      肝博士(2020年5期)2021-01-18 02:50:18
      凋亡抑制劑Z-VAD-FMK在豬卵母細(xì)胞冷凍保存中的應(yīng)用
      靶向超聲造影劑在冠心病中的應(yīng)用
      組蛋白去乙?;敢种苿┑难芯窟M(jìn)展
      磷酸二酯酶及其抑制劑的研究進(jìn)展
      腹腔鏡膽囊切除術(shù)膽管損傷12例
      銅鉛分離新型鉛抑制劑研究
      金屬礦山(2013年11期)2013-03-11 16:55:05
      膽管支氣管瘺1例
      济阳县| 即墨市| 林芝县| 家居| 体育| 手机| 广饶县| 新沂市| 海口市| 阿克陶县| 沧州市| 穆棱市| 紫云| 信丰县| 钟祥市| 马山县| 苏尼特右旗| 洞口县| 博兴县| 渭南市| 内乡县| 曲麻莱县| 丰县| 鄂伦春自治旗| 鹤岗市| 都昌县| 松滋市| 龙胜| 汾阳市| 那曲县| 双峰县| 定州市| 潮州市| 富阳市| 灵宝市| 琼中| 梓潼县| 鲁甸县| 奈曼旗| 从江县| 商城县|