腦小血管病相關(guān)危險(xiǎn)因素分析及早期干預(yù)策略

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腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)泛指顱內(nèi)小血管的各種病變導(dǎo)致的臨床、認(rèn)知、影像學(xué)和病理表現(xiàn)的綜合征。腦小血管主要包括小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管及小靜脈，它們是腦組織的供血基本單位，對(duì)維持腦功能有重要作用[1]。該病起病隱匿，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，不易識(shí)別，因此分析其相關(guān)危險(xiǎn)因素，盡早發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行干預(yù)尤為必要[2]。

1 CSVD相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

1.1 CSVD與同型半胱氨酸(Hcy)的相關(guān)性 同型半胱氨酸是蛋白質(zhì)代謝過(guò)程中的降解產(chǎn)物。正常時(shí)，血液中的Hcy在酶和維生素B6、葉酸的存在下參與機(jī)體轉(zhuǎn)硫基、轉(zhuǎn)甲基過(guò)程，并被降解為半胱氨酸，轉(zhuǎn)換為部分蛋白質(zhì)。當(dāng)機(jī)體新陳代謝出現(xiàn)障礙時(shí)，Hcy因無(wú)法降解而在體內(nèi)聚集，導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥。高濃度的Hcy可對(duì)血管內(nèi)壁造成損害，使血管內(nèi)膜增厚、粗糙、斑塊形成，管腔狹窄甚至管腔阻塞，動(dòng)脈供血不足，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。研究表明，高Hcy是CSVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尤其與伴有認(rèn)知功能障礙的CSVD密切相關(guān)[3]。

陳建媚等[4]、何昕等[5]將CSVD病人分為認(rèn)知功能正常組(甲組)和認(rèn)知功能障礙非癡呆組(乙組)，并選同期健康體檢者作為對(duì)照組，通過(guò)檢測(cè)其血漿Hcy水平、hs-CRP水平，研究均發(fā)現(xiàn)：①高齡、吸煙、飲酒及較低的受教育年限是CSVD的危險(xiǎn)因素；②甲乙兩組病人的Hcy水平、hs-CRP水平均高于對(duì)照組，且乙組高于甲組，說(shuō)明Hcy及hs-CRP水平升高為CSVD發(fā)生的相關(guān)因素，并且Hcy升高是早期認(rèn)知功能障礙的重要表現(xiàn)；③兩組病人蒙特利爾評(píng)估量表(MoCA)評(píng)分均明顯低于對(duì)照組，乙組低于甲組，蒙特利爾評(píng)估量表總分評(píng)價(jià)病人認(rèn)知功能障礙有重要價(jià)值。

1.2 CSVD與血壓變異性的相關(guān)性 近年來(lái)對(duì)CSVD危險(xiǎn)因素的研究逐漸增多，在諸多研究中，一致認(rèn)為年齡與高血壓是CSVD的重要危險(xiǎn)因素。隨著年齡的增長(zhǎng)，動(dòng)脈硬化程度逐漸加重，管腔變窄，腦血流量減少。同時(shí)長(zhǎng)期的高血壓使顱內(nèi)血管自動(dòng)調(diào)節(jié)壓力的作用減弱，血管脆性增加，易引起小血管分布區(qū)域的缺血性改變[6]。提衍麗[7]的研究也表明，高舒張壓和高收縮壓對(duì)CSVD致認(rèn)知功能障礙有影像，高收縮壓是CSVD致認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

有研究者發(fā)現(xiàn)除了高血壓之外，還有一個(gè)新的評(píng)價(jià)指標(biāo)——血壓變異性(BPV)是CSVD的危險(xiǎn)因素。BPV指的是一定時(shí)間內(nèi)血壓波動(dòng)的程度[8]。LEE等[9]對(duì)急性腔隙性腦梗病人血壓進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)血壓波動(dòng)與認(rèn)知功能損害相關(guān)，尤其是額葉功能損害病人，并且高舒張壓對(duì)認(rèn)知功能有很高的預(yù)測(cè)作用[9]。Diza等[10]提出非洲裔美國(guó)人BPV升高與血管內(nèi)皮功能下降以及血管平滑肌對(duì)NO的反應(yīng)有關(guān)。Lau等[11]發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期血壓波動(dòng)增加使WMLS患病風(fēng)險(xiǎn)升高。長(zhǎng)期高血壓使血管調(diào)節(jié)能力減弱，加之頻繁的血壓波動(dòng)，使血管壓力調(diào)節(jié)作用更弱，加重了腔隙性腦梗死及腦白質(zhì)變性。

1.3 CSVD與C-肽水平的相關(guān)性 高血糖是公認(rèn)的動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素。較高的血糖水平導(dǎo)致機(jī)體對(duì)胰島素產(chǎn)生抵抗，機(jī)體促使胰島β細(xì)胞分泌更多的胰島素，造成高胰島素血癥。控制升高的胰島素水平對(duì)臨床有重要的指導(dǎo)意義。C-肽是胰島β細(xì)胞的分泌產(chǎn)物，因其不受外源性胰島素的影響，多被用于研究的功能，客觀反映血漿胰島素水平。畢學(xué)超[12]通過(guò)對(duì)149例腦血管病病人的C-肽水平進(jìn)行測(cè)定發(fā)現(xiàn)，腦血管病病人更易出現(xiàn)較高的胰島素水平，并且較之大血管疾病，C-肽水平與腦小血管病相關(guān)性更密切，尤其是腔隙性腦梗死病人，這可能是因?yàn)槟X小血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)胰島素的有絲分裂及代謝更加敏感。

1.4 CSVD與血脂的相關(guān)性 血脂包括甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、極低密度脂蛋白膽固醇等。高脂血癥病人脂質(zhì)在血管內(nèi)皮細(xì)胞沉積，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，易引起腦血管病變?？紫樵龅萚13]以高血壓病、糖尿病、高脂血癥等為自變量行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示高脂血癥是CSVD病人認(rèn)知功能損害的危險(xiǎn)因素。葉虹等[14]對(duì)163例CSVD病人進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析，發(fā)現(xiàn)①高膽固醇血癥與CSVD發(fā)生的相關(guān)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而高三酰甘油血癥與CSVD之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；②二分類Logistic回歸分析顯示，對(duì)CSVD的發(fā)生有顯著影響的為高膽固醇血癥病人。

2 早期干預(yù)策略

2.1 西醫(yī)干預(yù)措施 目前對(duì)CSVD的治療無(wú)任何指南做出特別說(shuō)明，但CSVD造成的危害不得不讓我們引起重視。對(duì)CSVD的治療主要以進(jìn)行二級(jí)預(yù)防為主，以降血壓、抗栓抗凝、調(diào)節(jié)血脂為主要干預(yù)措施[15]。長(zhǎng)期較高的血壓水平及頻繁的血壓波動(dòng)，都可加重動(dòng)脈硬化程度，使得患CSVD的風(fēng)險(xiǎn)大大增加。因此，積極控制血壓，減少血壓波動(dòng)，能有效干預(yù)CSVD。臨床在抗凝治療中，一般選擇單藥阿司匹林，對(duì)部分不能耐受者，選擇氯吡格雷代替，有時(shí)也可二藥聯(lián)合應(yīng)用。由于CSVD病人已出現(xiàn)血腦屏障和神經(jīng)血管單元的破壞，因此抗凝、抗血小板治療的效果受到影響，而且發(fā)生出血的風(fēng)險(xiǎn)也有所增大[16]。一項(xiàng)關(guān)于皮質(zhì)下腔隙性梗死的二級(jí)預(yù)防研究表明，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林使出血風(fēng)險(xiǎn)加大[17]。這些都提示在抗凝治療時(shí)一定要慎用抗血小板藥物。趙玲等[18]通過(guò)觀察阿托伐他汀對(duì)CSVD病人認(rèn)知功能的影響，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)阿托伐他汀治療后的病人，血漿中hs-CRP水平較之前下降，MoCA評(píng)分較之前提高，可見(jiàn)他汀類藥物可減輕CSVD病人認(rèn)知損害程度，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)血脂、穩(wěn)定斑塊、抑制血管炎性因子水平有關(guān)。除此之外，還需要積極控制血糖、同型半胱氨酸、吸煙、飲酒等可干預(yù)的危險(xiǎn)因素。

CSVD病人往往出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，而目前還沒(méi)有藥物批準(zhǔn)用于治療血管性認(rèn)知功能損害。多項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)，尼莫地平具有改善認(rèn)知功能障礙的作用。尼莫地平屬于二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，其脂溶性較高，易于透過(guò)血腦屏障。它可以作用于腦血管，改善腦部血流灌注，抑制細(xì)胞的鈣內(nèi)流，也可以緩解神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣超載，對(duì)神經(jīng)損傷有保護(hù)作用。杜鵑等[19]、周桂娟等[20]臨床隨機(jī)證明，對(duì)于CSVD伴發(fā)認(rèn)知功能障礙病人，在尼莫地平治療一段時(shí)間后，病人的認(rèn)知功能明顯改善，MoCA評(píng)分均較對(duì)照組及治療前提高。國(guó)外研究者Pantoni通過(guò)一項(xiàng)對(duì)皮質(zhì)下血管性癡呆病人的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，評(píng)價(jià)尼莫地平治療該病的療效及安全性，結(jié)果表明，尼莫地平對(duì)皮質(zhì)下VAD有一定的益處。而且該研究的安全性分析表明，在高風(fēng)險(xiǎn)人群中，尼莫地平可能保護(hù)心血管并發(fā)癥[21]。

2.2 中醫(yī)干預(yù)措施

2.2.1 腦小血管病病機(jī)分析 一般認(rèn)為本病屬中醫(yī)學(xué)“癡呆”“健忘”“眩暈”等范疇，病機(jī)復(fù)雜，但不外乎虛實(shí)兩端，病位在腦，涉及肝、腎、心、脾，病理性質(zhì)為本虛標(biāo)實(shí)，以腎精虧虛為本，痰瘀阻竅為標(biāo)。腦為髓海，主司精神、意識(shí)、思維、記憶、情感等，清代王清任通過(guò)長(zhǎng)期的觀察實(shí)踐，發(fā)現(xiàn)并明確提出了“靈機(jī)記性不在心在腦”。腦髓充足，則人精力旺盛、思維敏捷、反應(yīng)迅速，腦髓不足，可出現(xiàn)眩冒、善忘、懈怠、嗜臥等癥狀。《靈樞·海論》：“髓海不足，則腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛酸眩冒，目無(wú)所見(jiàn)，懈怠安臥”[22]。腎藏精，主骨生髓，腦髓賴腎精發(fā)育形成，并受腎精濡養(yǎng)。腎精充盈，則腦髓得養(yǎng)，腦的功能得以正常發(fā)揮。《靈樞·經(jīng)脈》提到：“人始生，先成精，精成而腦髓生”。 唐容川也在《內(nèi)經(jīng)精義》中提到：“事物所以不忘，賴此記性，記在何處，則在腎經(jīng)。益腎生精化為髓，而藏于腦”[23]。痰瘀是本病重要的病理因素，王清任在《醫(yī)林改錯(cuò)》中說(shuō)道：“元?dú)饧忍?，必不能達(dá)于血管，血管無(wú)氣，必停留而瘀”。再加之人們飲食結(jié)構(gòu)的改變，平素多食肥甘厚膩、膏粱厚味之品，使得人們多為痰濕體質(zhì)，患病也多以痰濕為患，痰濁內(nèi)阻，上犯清竅，壅滯經(jīng)絡(luò)，使脈絡(luò)不暢，血行瘀滯，日久形成痰瘀互結(jié)。痰瘀阻竅，神機(jī)失用，蒙蔽神明，最易出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙[24]。

2.2.2 辨證施治腦小血管病 霍清萍教授認(rèn)為腎虛是本病的主要病機(jī)，“腦為髓之海”，“腎主骨生髓”，中年之后，腎氣漸衰，髓海空虛，腦絡(luò)失養(yǎng)，易于發(fā)為本病?！鹅`樞·口問(wèn)》提到：“若腎精虧虛，無(wú)以化髓充腦，則腦轉(zhuǎn)耳鳴、 善忘遲滯、呆鈍愚笨”。故治療該病應(yīng)從腎論治，其創(chuàng)制的穩(wěn)消Ⅲ號(hào)方，由肉蓯蓉、益智仁、丹參、地龍、郁金等組成，共奏補(bǔ)腎益髓、化瘀通絡(luò)之效，標(biāo)本兼顧，取得了較好的臨床效果[25-26]。黃潤(rùn)超等[27]提出腦小血管類似于中醫(yī)所說(shuō)的“絡(luò)脈”，絡(luò)脈為病多表現(xiàn)出“易滯易瘀”的特點(diǎn)，因此腦小血管病多與瘀血有關(guān)，瘀血滯于腦絡(luò)，氣血運(yùn)行不暢，腦絡(luò)失養(yǎng)，神機(jī)失用，發(fā)為本病。化瘀通絡(luò)湯對(duì)CSVD致認(rèn)知功能障礙的近遠(yuǎn)期療效觀察顯示其臨床療效滿意，可有效延緩CSVD致認(rèn)知功能障礙的速度，方中毛冬青、當(dāng)歸、川芎、赤芍等活血化瘀，地龍熄風(fēng)通絡(luò)，共奏活血通絡(luò)止痛之效。

西醫(yī)對(duì)CSVD的治療尚無(wú)特效療法，多以干預(yù)危險(xiǎn)因素及對(duì)癥治療為主，但有些藥物往往伴隨一些不良反應(yīng)。中醫(yī)學(xué)對(duì)本病的病因病機(jī)以及辨證論治方面取得了較大進(jìn)展，為臨床治療提供了很多有價(jià)值的思路，治療本病以補(bǔ)腎培元為主，并兼顧活血化瘀、通絡(luò)止痙等方法，且毒副作用較小，在治療CSVD中發(fā)揮著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

3 小結(jié)與展望

CSVD起病隱匿，不易發(fā)現(xiàn)，致殘率與致死率較高。近年來(lái)CSVD的發(fā)病率逐年上升，其所帶來(lái)的問(wèn)題也受到越來(lái)越多的關(guān)注。關(guān)注CSVD的危險(xiǎn)因素，針對(duì)其病因、危險(xiǎn)因素及早地進(jìn)行預(yù)防和治療，是今后工作的主要方向。采取中西醫(yī)結(jié)合的方法治療CSVD，使得該病得到有效的治療，對(duì)家庭及社會(huì)具有長(zhǎng)遠(yuǎn)的意義。

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