腦保護(hù)治療在肝豆?fàn)詈俗冃耘R床治療中的地位

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肝豆?fàn)詈俗冃?hepatolenticular degeneration，HLD)，即Wilson病(Wilson’s disease，WD)，是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙性疾病[1-2]，因腦、肝、腎、角膜等多組織器官存在過(guò)量銅沉積，形成復(fù)雜多樣的臨床表現(xiàn)。其中腦部沉積多在豆?fàn)詈藚^(qū)域，亦可累及中腦、腦橋、小腦、額葉等多部位，造成腦組織損害，形成以錐體外系癥狀為主，同時(shí)可合并錐體系或小腦癥狀的臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量及能力。因此，深入研究肝豆?fàn)詈俗冃缘哪X損害機(jī)制及治療，對(duì)疾病轉(zhuǎn)歸具有重要意義。

1 肝豆?fàn)詈俗冃缘哪X損傷機(jī)制

根據(jù)肝豆?fàn)詈俗冃缘哪X損傷臨床表現(xiàn)，中醫(yī)可將其歸屬于“顫病”“痙病”“狂病”等病證范疇。其病機(jī)關(guān)鍵主要為銅毒內(nèi)生，濕熱火毒上攻，瘀血阻絡(luò)，或夾痰為患而成痰瘀互結(jié)之勢(shì)。先天稟賦不足引起銅毒內(nèi)聚，蘊(yùn)生濕熱，熱極生風(fēng)，則致震顫諸癥；火熱內(nèi)盛，耗傷津液，筋脈失榮，出現(xiàn)肢體屈伸不利；肝氣郁結(jié)，郁久化火，致心神不寧，而發(fā)癲發(fā)狂；瘀血內(nèi)阻，或夾痰滯于腦竅，致肢體拘急，動(dòng)作緩慢?！氨咎摌?biāo)實(shí)”“虛實(shí)夾雜”為肝豆?fàn)詈俗冃缘牟∽兲攸c(diǎn)。肝腎陰虛，或由陰損及陽(yáng)所致脾腎陽(yáng)虛為本；濕熱、痰瘀、肝郁為標(biāo)[3]。

肝豆?fàn)詈俗冃阅X損傷的機(jī)制目前尚不完全清楚，通常認(rèn)為主要與神經(jīng)元細(xì)胞的氧化應(yīng)激和鈣超載有關(guān)[4]。肝豆?fàn)詈俗冃圆∪梭w內(nèi)缺少用以維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常生理活動(dòng)的含銅氧化酶，這些酶一方面可促進(jìn)髓鞘的形成和保持，參與神經(jīng)功能物質(zhì)的合成；另一方面，它能催化超氧離子分解，從而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受氧化毒害。酶的缺乏造成細(xì)胞持續(xù)的氧化應(yīng)激和線(xiàn)粒體損傷，最終細(xì)胞凋亡機(jī)制被觸發(fā)，導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡和退行性變。此外，鈣離子濃度對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)和有絲分裂有調(diào)節(jié)作用。當(dāng)細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流致鈣離子超載，可誘發(fā)細(xì)胞凋亡機(jī)制啟動(dòng)，凋亡蛋白抑制因子表達(dá)減少，核內(nèi)核酸酶激活，損傷線(xiàn)粒體引發(fā)caspase-9、caspase-3表達(dá)，最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡。Kalita等[5]通過(guò)標(biāo)記谷胱甘肽、谷氨酸等物質(zhì)研究氧化應(yīng)激反應(yīng)與WD病人臨床癥狀的關(guān)聯(lián)程度，結(jié)果顯示W(wǎng)D病人的抗氧化物質(zhì)減少，興奮性谷氨酸增加，且有神經(jīng)癥狀的WD病人較無(wú)癥狀者更為明顯(P<0.001)。

2 腦損傷的治療

肝豆?fàn)詈俗冃源嬖诓煌潭鹊哪X損傷。通常依WD臨床表現(xiàn)的不同而將其分為三型，即肝型、腦型和其他型。在上述三種類(lèi)型中腦型病人腦損傷最重，既往認(rèn)為肝型病人不存在腦損傷，現(xiàn)今隨著臨床病例數(shù)據(jù)的大量積累和研究的不斷深入，特別是新的腦損傷檢測(cè)指標(biāo)的發(fā)展，已證實(shí)肝型病人同樣存在不同程度的腦損傷，其產(chǎn)生的可能原因主要有以下幾方面：一是銅離子對(duì)正常腦組織細(xì)胞的直接損傷；二是銅離子在直接損傷基礎(chǔ)上引發(fā)的化學(xué)損傷，如氧化應(yīng)激、自由基等對(duì)腦細(xì)胞的破壞等；三是治療所用的驅(qū)銅藥物在發(fā)揮絡(luò)合銅離子及其后進(jìn)入血液的過(guò)程中對(duì)腦組織的副損傷，這種損傷造成了臨床上有相當(dāng)一部分病人在驅(qū)銅治療后腦部癥狀未減輕反而加重。鑒于腦組織損傷的普遍性，故肝豆?fàn)詈俗冃圆∪吮仨毤訌?qiáng)對(duì)腦的保護(hù)，適時(shí)啟動(dòng)腦保護(hù)治療。

2.1 驅(qū)銅治療 肝豆?fàn)詈俗冃圆∪说哪X部癥狀是由于體內(nèi)銅離子過(guò)多沉積在腦部造成的，故驅(qū)銅治療為首選的治療方法。驅(qū)銅治療可以直接絡(luò)合病人腦組織中的銅離子，減輕銅離子對(duì)腦組織的物理及化學(xué)損傷，并能改善肝豆?fàn)詈俗冃圆∪司植磕X血流量，起到腦保護(hù)作用。蘇增鋒等[6]利用磁共振灌注成像技術(shù)檢測(cè)病人局部腦血流量，比較24例WD病人排銅治療前后，其豆?fàn)詈?、丘腦等部位的變化情況，結(jié)果顯示，治療后病人雙側(cè)豆?fàn)詈?、尾狀核、丘腦及其他部位的血流量明顯高于治療前(P<0.05)，提示長(zhǎng)期、規(guī)范的綜合驅(qū)銅治療能有效改善WD病人的腦組織血流量，從而達(dá)到腦保護(hù)的目的。吳舒梅等[7]檢測(cè)39 例WD 病人腦組織氫質(zhì)子磁共振波譜在驅(qū)銅治療前后的變化情況，結(jié)果表明，長(zhǎng)期和規(guī)范化的綜合驅(qū)銅治療可明顯提高WD病人腦代謝。在驅(qū)銅藥物中，不同的藥物其驅(qū)銅作用強(qiáng)度是不一樣的。胡紀(jì)源等[8]對(duì)比還原型谷胱甘肽(GSH ) 、二巰基丁二鈉( DMS )、依地酸鈣鈉(EDTA)、二巰基丙磺酸鈉(DMPS)、青霉胺(PCA) 及二巰基丁二酸( DMSA)6種常用的金屬中毒解毒劑的排銅療效，結(jié)果提示口服藥以PCA為最好，其次是DMSA；靜脈注射DMPS是最好的，選其巰基可與金屬離子銅絡(luò)合，形成不易離解的無(wú)毒絡(luò)合物，由尿液排出體外，可有效改善腦型WD的神經(jīng)癥狀[9]，且藥物安全性好[10]，目前已作為靜脈驅(qū)銅的一線(xiàn)推薦用藥。

2.2 神經(jīng)保護(hù)治療

2.2.1 抗氧化、自由基清除劑 在WD腦代謝過(guò)程中，金屬銅離子可作用于腦細(xì)胞產(chǎn)生大量自由基。這些物質(zhì)與腦細(xì)胞膜上的不飽和脂肪酸結(jié)合形成脂質(zhì)過(guò)氧化物，可使腦細(xì)胞氧化受損，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[11]。還原型谷胱甘肽是含有巰基的三肽，廣泛存在于自然界中，其巰基可結(jié)合腦內(nèi)的氧代謝產(chǎn)物，并進(jìn)行清除，具有重要的抗氧化作用，避免氧化損傷腦細(xì)胞，從而保護(hù)大腦功能。同時(shí)還原型谷胱甘肽的巰基也可與金屬絡(luò)合，具有一定的驅(qū)銅效果，減輕銅離子引起腦組織羥自由基損傷。張波等[12]觀察56例WD病人服用谷胱甘肽的臨床療效，結(jié)果顯示有效率為88%，提示口服谷胱甘肽能有效治療肝豆?fàn)詈俗冃浴Ｐ靽?guó)存等[13]采用還原型谷胱甘肽靜滴聯(lián)合肝豆湯口服治療WD病人18例，經(jīng)治療后，顯效率27.78%，有效率 88.89%，表明還原型谷胱甘肽聯(lián)合肝豆湯對(duì)肝豆?fàn)詈俗冃跃哂写_切療效。維生素C是含有1個(gè)共軛雙鍵的己糖醛酸內(nèi)酯，在轉(zhuǎn)化成脫氫抗壞血酸的過(guò)程當(dāng)中能夠提供兩個(gè)H+，從而具備還原性，發(fā)揮清除有害自由基及活性氧的作用，也是臨床常用的抗氧化劑[14]。

2.2.2 細(xì)胞膜穩(wěn)定劑 神經(jīng)節(jié)苷脂是一種糖鞘脂，是大多數(shù)哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜的組成物質(zhì)之一。當(dāng)神經(jīng)系統(tǒng)損傷時(shí)，神經(jīng)節(jié)苷脂可以嵌入神經(jīng)元細(xì)胞膜，穩(wěn)定漿膜上的各種活性，糾正細(xì)胞內(nèi)外鈣離子失衡，保持損傷后神經(jīng)細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定和正常代謝[15]。馮凱等[16]將興奮性氨基酸毒性損傷的SH-SY5Y 細(xì)胞分成損傷組和GM-1治療組，治療組放入神經(jīng)節(jié)苷脂溶液中培養(yǎng)，結(jié)果顯示治療組細(xì)胞的存活率高于損傷組(P<0.05)，高濃度GM-1組優(yōu)于低濃度組(P<0.01)，表明神經(jīng)節(jié)苷脂有保護(hù)細(xì)胞的作用。對(duì)WD所致的腦組織損傷可能有一定的保護(hù)作用。

2.2.3 線(xiàn)粒體保護(hù)劑 WD病人腦組織也存在不同程度的線(xiàn)粒體損傷，使用線(xiàn)粒體保護(hù)劑對(duì)減輕腦組織損傷可能有一定輔助治療作用。目前臨床常用的線(xiàn)粒體損傷保護(hù)劑主要有輔酶Q、丁苯酞、艾地苯醌等。輔酶Q是三苯基磷離子與泛癸利酮結(jié)合而成的衍生物，其中泛癸利酮是人體內(nèi)源性脂溶性抗氧化劑。輔酶Q可靶向聚集于線(xiàn)粒體中，清除有害的氧自由基，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少線(xiàn)粒體膜蛋白被氧化損傷，進(jìn)而維持線(xiàn)粒體功能，抑制細(xì)胞凋亡[17]。彭亮等[18]研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)輔酶Q10灌胃的大鼠，其體內(nèi)丙二醛、脂褐質(zhì)含量不同程度下降，超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶活性不同程度升高，證實(shí)輔酶Q10具有抗氧化功能。丁苯酞為消旋-3-正丁基苯肽，可改善腦能量代謝，減少細(xì)胞凋亡。樊哲銘[19]觀察60例經(jīng)丁苯酞預(yù)處理的體外培養(yǎng)大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元Caspase-3的表達(dá)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)預(yù)處理組Caspase-3的表達(dá)與對(duì)照組和致死性缺氧組相比明顯減少(P<0.05)，提示丁苯酞通過(guò)維持線(xiàn)粒體的能量代謝和減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡，對(duì)神經(jīng)元具有一定的保護(hù)作用。艾地苯醌是一種醌類(lèi)化合物，能透過(guò)血腦屏障靶向治療線(xiàn)粒體[20]。研究表明，艾地苯醌能降低受損線(xiàn)粒體的呼吸活性，節(jié)省非呼吸性氧耗，增加氧的利用率而維持線(xiàn)粒體功能；同時(shí)還可抑制受損線(xiàn)粒體還原型輔酶的氧化，減少線(xiàn)粒體脂質(zhì)過(guò)氧化物的產(chǎn)生，對(duì)線(xiàn)粒體具有保護(hù)作用[21]。

2.2.4 促神經(jīng)修復(fù)劑 腦蛋白水解物可透過(guò)血腦屏障，調(diào)節(jié)和改善腦內(nèi)能量代謝，具有促進(jìn)神經(jīng)纖維生長(zhǎng)的類(lèi)神經(jīng)生長(zhǎng)因子作用，因而可能對(duì)WD病人腦損傷有一定的改善效用。徐國(guó)存等[22]將120 例腦型WD病人分成兩組，研究腦蛋白水解物對(duì)其的臨床療效。對(duì)照組予以常規(guī)排銅治療，治療組加用腦蛋白水解物，4周后，治療組病人在長(zhǎng)時(shí)記憶、短時(shí)記憶、瞬時(shí)記憶等方面的改善情況均具有優(yōu)勢(shì)，治療組有效率達(dá)到95.0% 與對(duì)照組(70.0%)相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，證明腦蛋白水解物可改善腦型病人受損記憶，具有修復(fù)腦細(xì)胞功能的作用。奧拉西坦可通過(guò)影響腦細(xì)胞的能量代謝，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞功能具有保護(hù)、激活或促進(jìn)恢復(fù)的作用。夏翠萍等[23]研究證實(shí)奧拉西坦能夠減少細(xì)胞凋亡和促進(jìn)神經(jīng)再生，其機(jī)制是通過(guò)促進(jìn)磷脂的生成，提高大腦中ATP/ADP的比值，增加大腦中蛋白質(zhì)和核酸的合成。

2.3 中醫(yī)藥治療 肝豆?fàn)詈俗冃詾殂~毒積于體內(nèi)，而變生諸癥。因此，將體內(nèi)過(guò)多沉積的銅離子排出體外也是中醫(yī)藥治療的基本原則。研究表明，銅經(jīng)過(guò)肝臟溶酶體進(jìn)入膽囊，再經(jīng)腸道排出體外是正常的體內(nèi)銅排出體外的主要方式。而在WD病人，因其正常的排銅途徑發(fā)生障礙，不能發(fā)揮作用，體內(nèi)過(guò)多的銅與血中白蛋白疏松結(jié)合通過(guò)尿液這一旁路排出而致尿銅增加。西藥驅(qū)銅藥大多通過(guò)絡(luò)合組織中銅離子進(jìn)入血液進(jìn)而從尿中排出而起到驅(qū)銅作用的。中藥治療本病有多方面的優(yōu)勢(shì)，表現(xiàn)在中藥不僅能將蓄積于體內(nèi)的銅離子從尿液排出，而且能部分重建正常的膽道排銅通路，這是西藥無(wú)法比擬的優(yōu)勢(shì)。除了具有排銅作用外，中藥還具有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多途徑的保肝護(hù)腦等綜合作用，且毒副作用小。

肝豆?fàn)詈俗冃耘R床多見(jiàn)濕熱內(nèi)蘊(yùn)、痰瘀互結(jié)、肝氣郁結(jié)、肝腎陰虧及脾腎陽(yáng)虛5個(gè)證型[24]，但上述證型無(wú)論哪一種證型，均可出現(xiàn)腦部損害的癥狀或證候群。其中濕熱內(nèi)蘊(yùn)、痰瘀互結(jié)是肝豆?fàn)詈俗冃宰畛Ｒ?jiàn)的臨床證型，采用協(xié)定方藥和院內(nèi)制劑肝豆湯和肝豆靈片治療取得了較好的臨床療效。其中肝豆湯由生大黃、黃連、黃芩、半枝蓮、穿心蓮、綿萆薢等藥物組成，方中黃連、黃芩、半枝蓮、穿心蓮、萆薢清熱化濕，大黃既能清熱，又能通腑，全方共奏清熱化濕，通腑利尿之功。徐陳陳等[25]通過(guò)研究表明，肝豆湯可調(diào)控Cyt C/Caspase信號(hào)通路，減少促凋亡因子Cyt C、Caspase-3和Caspase-9蛋白表達(dá)，從而達(dá)到減輕大量銅離子對(duì)神經(jīng)細(xì)胞損傷的目的。馬艷紅[26]研究發(fā)現(xiàn)，在銅誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡的機(jī)制中，肝豆湯可以通過(guò)抑制Caspase-3及 Caspase-9的表達(dá)，上調(diào)抑凋亡蛋白 XIAP 的表達(dá)，影響神經(jīng)細(xì)胞凋亡，具有神經(jīng)保護(hù)的作用。而肝豆靈片則由郁金、陳皮、黃連、大黃、莪術(shù)、丹參、姜黃、金錢(qián)草、澤瀉等藥物組成，方中郁金、莪術(shù)、丹參、姜黃等活血散結(jié)，陳皮燥濕化痰，黃連、大黃、金錢(qián)草、澤瀉化濕通腑。諸藥配伍，祛痰化瘀，活血散結(jié)。蔣懷周等[27]采用核磁共振氫譜技術(shù)檢測(cè)銅負(fù)荷大鼠基底節(jié)組織中谷氨酰胺、尿苷、乙酸、天冬氨酸等神經(jīng)相關(guān)物質(zhì)水平，結(jié)果顯示服用肝豆靈的大鼠其基底節(jié)促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)的物質(zhì)水平較模型組升高，損傷神經(jīng)細(xì)胞的物質(zhì)水平較模型組降低(P<0. 05)，表明肝豆靈片可干預(yù)銅負(fù)荷大鼠基底節(jié)的物質(zhì)代謝情況，具有一定的神經(jīng)修復(fù)作用。韓輝等[28]評(píng)價(jià)了50例肝豆?fàn)詈俗冃圆∪私?jīng)肝豆靈治療12周后的神經(jīng)功能積分和臨床療效，結(jié)果肝豆靈片組的評(píng)分明顯高于對(duì)照組(P<0. 05)，提示肝豆靈片能顯著改善病人的神經(jīng)功能。肝豆扶木湯，為楊文明教授在長(zhǎng)期臨床實(shí)踐中總結(jié)的效方，針對(duì)WD肝型而設(shè)，由首烏、枸杞、三七、土茯苓、白芍、柴胡等藥物組成。何首烏、枸杞補(bǔ)益肝腎為君藥，用以扶正；三七活血止血，土茯苓解毒祛濕，二者共為臣藥；白芍和柴胡一柔一燥，助何首烏、枸杞補(bǔ)肝腎之力，為佐藥；全方發(fā)揮祛痰化瘀，補(bǔ)益肝腎之效?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，何首烏中含有首烏醇、總蒽醌類(lèi)化合物、多糖和二苯乙烯苷等多種有效成分，具有拮抗鈣通道、抗氧化、擬膽堿能和抑制膽堿酯酶、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和延緩衰老的作用[29]。三七的主要活性成分三七總皂苷可阻滯細(xì)胞內(nèi)鈣超載，拮抗谷氨酸興奮性毒性，對(duì)腦組織有保護(hù)作用[30-31]。苓桂術(shù)甘湯，由茯苓、桂枝、白術(shù)、炙甘草組成，有溫陽(yáng)化飲、健脾利濕之功效，方中重用茯苓為君藥，健脾利水、滲濕化飲；桂枝為臣，溫陽(yáng)化氣、平?jīng)_降逆；白術(shù)為佐，健脾燥濕；炙甘草一者合桂枝辛甘化陽(yáng)，二者合白術(shù)益氣健脾，三者為佐使調(diào)和諸藥?，F(xiàn)代研究表明苓桂術(shù)甘湯具有一定清除自由基的活性[32]。方中甘草的有效成分甘草酸具有神經(jīng)保護(hù)作用。甘草醇提物可抑制細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高和活性氧生成；減少前凋亡蛋白Bax和Caspase-3的表達(dá)，促進(jìn)抗凋亡蛋白 Bcl-2 的表達(dá)，降低神經(jīng)元凋亡風(fēng)險(xiǎn)，起到神經(jīng)保護(hù)的作用[33]。

腦損傷所引起的腦部癥狀是影響肝豆?fàn)詈俗冃圆∪松钯|(zhì)量的主要因素之一，同時(shí)也影響預(yù)后。故而，應(yīng)重視肝豆?fàn)詈俗冃圆∪说哪X保護(hù)治療。但目前臨床治療多側(cè)重驅(qū)銅治療，對(duì)肝豆?fàn)詈俗冃阅X保護(hù)治療的系統(tǒng)應(yīng)用及研究重視不夠，缺乏科學(xué)規(guī)范的腦保護(hù)治療方案。因此，如何加強(qiáng)銅所致腦損傷的機(jī)制和系統(tǒng)腦保護(hù)治療的研究，更好地發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合優(yōu)勢(shì)，是今后臨床工作的重點(diǎn)所在。

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