重癥肌無力的中西醫(yī)治療進展

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重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是一種主要由乙酰膽堿受體(AChR)抗體介導(dǎo)、細胞免疫依賴、補體共同參與，引起神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜處乙酰膽堿傳遞障礙的獲得性自身免疫性疾病。其表現(xiàn)主要以骨骼肌無力為主，并呈現(xiàn)晨輕暮重及活動后加重，休息后減輕的特點。西醫(yī)治療上根據(jù)病人臨床分型采取相應(yīng)的治療方案，中醫(yī)治療根據(jù)病人臨床癥狀辨證論治來選方用藥。中西醫(yī)結(jié)合可以更好地治療本病。本研究就西醫(yī)、中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合治療對MG的治療進展進行綜述。

1 西醫(yī)治療

1.1 膽堿酯酶抑制劑 此類藥物為治療所有類型MG的首選用藥，特別是新近確診和眼型MG病人的初始治療。臨床常用藥有溴吡斯的明、吡斯的明、新斯的明等。其通過對乙酰膽堿酯酶的抑制，使乙酰膽堿在突觸間隙含量有所積累，改善神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙，以達到改善病人癥狀[1]。長期應(yīng)用該藥會致使病人對其藥敏性降低，劑量增高、效果逐漸下降、副作用明顯[2]。該藥不建議長期大劑量使用，易造成膽堿能危象。

1.2 免疫抑制劑

1.2.1 皮質(zhì)類固醇 為治療MG的一線藥物，可以使70%～80%的MG病人癥狀得到顯著改善，臨床使用較為廣泛，起效迅速且療效可靠[3]。常用藥有醋酸潑尼龍、甲潑尼龍及甲基強的松龍等。治療上常采用大劑量沖擊、逐漸減量維持及中劑量沖擊、小劑量維持和小劑量長程維持療法[4-5]。使用糖皮質(zhì)激素時應(yīng)注意補鈣和維生素等結(jié)合相應(yīng)治療以減少不良事件的發(fā)生。

1.2.2 硫唑嘌呤 是治療成年全身型MG的一線用藥[3]。也可用于皮質(zhì)類固醇治療MG的輔助用藥以減少激素的用量甚至替代治療。用藥期間需定期監(jiān)測血常規(guī)及肝腎功能。

1.2.3 環(huán)孢霉素 不推薦為治療MG的一線用藥。其通過參與細胞免疫來抑制T淋巴細胞及毒細胞而發(fā)揮作用。多用于皮質(zhì)類固醇或硫唑嘌呤不能耐受的MG病人。

1.2.4 環(huán)磷酰胺 多應(yīng)用于治療難治性MG，對于大劑量皮質(zhì)類固醇治療MG聯(lián)合用藥可減少激素用藥劑量[6-7]。其對細胞免疫和體液免疫均有抑制作用，但依據(jù)劑量使用情況不同而有所側(cè)重，并通過阻斷細胞增殖而起效。有研究表明[8]環(huán)磷酰胺能影響CD3+、CD4+及CD8+水平，而改善T淋巴細胞亞群紊亂。

1.2.5 嗎替麥考酚酯 為新型抗代謝類免疫抑制劑。其作用機制在于它通過抑制鳥嘌呤的合成，選擇性阻斷T淋巴細胞和B淋巴細胞的增殖。該藥不良反應(yīng)與硫唑嘌呤相似，需定期監(jiān)測肝腎功能及血常規(guī)[9]。

1.2.6 甲氨蝶呤 為二氫葉酸還原酶選擇性抑制劑，主要機制為阻斷嘌呤和嘧啶合成起始階段以及淋巴細胞的增殖。不良反應(yīng)主要有胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、貧血、出血、感染等[10]。

1.2.7 他克莫司 為新型免疫抑制劑，推薦為治療MG的二線用藥。本藥為真菌代謝產(chǎn)物，具有脂溶性，通過抑制輔助性T細胞活性發(fā)揮明顯的免疫抑制作用。使用此藥時應(yīng)注意嚴(yán)格控制血藥濃度，劑量過大時肝腎毒性、神經(jīng)毒性、血糖代謝紊亂、脂代謝異常等副作用明顯[11]。

1.2.8 單克隆抗體 為治療MG的新型藥物，包括利妥昔單抗和依庫麗單抗兩種。因其價格昂貴及臨床實踐研究較少，臨床應(yīng)用尚未普及，仍需進一步探討。

1.3 胸腺切除術(shù) 大部分MG病人伴有胸腺異常，MG合并胸腺瘤是胸腺切除術(shù)的絕對指征，但目前該治療方法對治療無胸腺瘤的MG病人仍存在爭議。其治療機制尚不清楚，可能去除了胸腺中導(dǎo)致B細胞活化的TH細胞，其相關(guān)的細胞因子也逐步下調(diào)，AChRAb逐步減少，從而使其癥狀有所緩解[12-13]。多年的臨床實踐發(fā)現(xiàn)，術(shù)后MG病人癥狀改善與年齡、性別、病程長短和病理分型等因素影響有關(guān)，有部分少數(shù)病人術(shù)后病情加重[14]。

1.4 靜脈注射免疫球蛋白 常用于MG危象及不易建立靜脈通道、血流動力學(xué)不穩(wěn)定、不能耐受血漿置換或口服皮質(zhì)類固醇等情況。其通過中和自身抗體及調(diào)節(jié)自身反應(yīng)性B細胞克隆，誘導(dǎo)抗炎性細胞因子生成，減輕補體介導(dǎo)的損傷，封閉IgG的Fc受體，調(diào)節(jié)T、B細胞活化、分化及識別功能而起效[15]。其對IgA缺乏者慎用。但該方法藥效短暫，長期治療需結(jié)合其他治療手段。

1.5 血漿置換 主要適用于膽堿酯酶抑制劑及免疫抑制劑治療效果不佳病人、MG危象及MG衰弱病人胸腺切除術(shù)的術(shù)前準(zhǔn)備。通過清除血液循環(huán)中的AchR-AB及免疫復(fù)合物等致病因子，置換病人體內(nèi)含有致病物質(zhì)的血漿，降低血漿抗體濃度，從而有效和快速緩解病情。本方法費用較高，需操作嚴(yán)格及必要的防護措施，且血漿交換劑量小，丟失血漿中部分有效成分，在臨床應(yīng)用中有一定局限性[16]。

1.6 免疫吸附法 適用于各種類型MG及MG危象。其通過吸附劑特異性地吸附清除體內(nèi)相應(yīng)的致病因子來治療本病[17]。該方法治療無需補充異體血漿，安全性及有效性均較高，可降低血源性疾病風(fēng)險，不良反應(yīng)少[18-19]。

1.7 自體外周血干細胞移植 常適用于MG危象及常規(guī)治療方法無效的MG病人。國內(nèi)外研究該方法治療MG只有少例報道，尚處于臨床研究階段。

2 中醫(yī)治療

2.1 健脾益氣法 《內(nèi)經(jīng)本神篇》論：“脾氣虛則四肢不用”。鄧鐵濤教授及裘昌林教授均認(rèn)為脾胃虛損為該病的主要病機，以健脾益氣、升陽舉陷為法，多用補中益氣湯為基礎(chǔ)方加減治療重癥肌無力，兩者均喜重用黃芪加強補益脾氣之用[20-21]。鄧鐵濤教授并根據(jù)該治則研制出強肌健力口服液，對MG脾胃虛損型病人治療有一定的作用[22]。裘昌林教授在該治法的基礎(chǔ)上創(chuàng)制益氣健脾補元湯。有研究表明[23-24]，以健脾益氣為治則的中醫(yī)治療組與口服糖皮質(zhì)激素對照組，中醫(yī)治療組優(yōu)于對照組，健脾益氣法對治療MG有確切療效。

2.2 培補脾腎法 中醫(yī)五輪學(xué)說謂瞼為“肉輪”，屬脾胃司開合。若脾氣虛，升舉無力則瞼下垂；瞳為“水輪”，屬腎，得精血而視，腎虛則復(fù)視。李庚和教授及張靜生教授均認(rèn)為MG發(fā)病責(zé)之于脾腎兩臟，脾腎虧虛為該病的基本病機，主張培補脾腎法治療MG[25-26]。且李庚和教授根據(jù)培補脾腎理論所用之強肌方能調(diào)節(jié)細胞因子的表達，對MG有肯定的治療效果[27]。張靜生教授自創(chuàng)黃芪復(fù)方隨癥加減治療。相關(guān)報道指出黃芪復(fù)方可以糾正MG異常的免疫應(yīng)答，調(diào)節(jié)機體的免疫功能[28]。以培補脾腎功效的健肌寧顆粒及扶正強筋片也證實具有調(diào)節(jié)機體免疫功能狀態(tài)，對于干預(yù)治療MG有確定療效[29-30]。

2.3 滋補肝腎，鎮(zhèn)肝熄風(fēng)法 尚爾壽教授認(rèn)為MG病位在肝，病因與內(nèi)風(fēng)、外風(fēng)相關(guān)，病機為肝腎陰虛、肝風(fēng)內(nèi)動、風(fēng)痰阻絡(luò)，臨床主張從肝從風(fēng)論治該病，善于以滋補肝腎、鎮(zhèn)肝熄風(fēng)法治療MG，并自擬復(fù)肌寧方用于臨床治療有明顯療效[31]。頊寶玉進一步論證了MG的發(fā)病與肝的關(guān)系密切，認(rèn)為肝主筋，為罷極之本，MG病人出現(xiàn)肢體軟弱無力是筋弱的表現(xiàn)[32]。有關(guān)文獻證明復(fù)肌寧湯能使MG病人血清中AChR-QM和AChR-HM滴度水平明顯下降，CD4+/CD8+水平下降，對于免疫功能有明顯的干預(yù)作用，對治療眼肌型重癥肌無力病人效果顯著[33-34]。

2.4 溫理奇陽，扶元振頹法 吳以嶺教授[35]認(rèn)為奇經(jīng)八脈在本病的發(fā)病中起關(guān)鍵性作用，MG的病理機制為奇陽虧虛、真元頹廢，絡(luò)氣虛滯為其病理環(huán)節(jié)，制定溫理奇陽，扶元振頹治療方法，并在此理論下研制出治療本病的專方重肌靈散，應(yīng)用于臨床起到顯著療效。陳金亮等[36]應(yīng)用重肌靈散治療MG病人240例，總有效率為94.17%，部分AchR-ab陽性MG病人經(jīng)治療后轉(zhuǎn)為陰性。

2.5 針灸治療 MG屬于中醫(yī)痿證范疇，目前諸多針灸治療MG多依據(jù)《素問·痿論篇》中“陽明者，五臟六腑之海，主潤宗筋，宗筋主束骨而利機關(guān)也”及“治痿獨取陽明”的治痿原則。治療手段包括體針療法、電針體穴療法、溫針灸療法、埋線療法等。MG病機為脾氣虛弱、腎陽不足，采用“溫陽補氣”針法治療該病，以手三里、足三里、脾俞、腎俞為主要治療穴位，取得良好療效。相關(guān)研究表明，“溫陽補氣”針法可以使EAMG大鼠血清中IL-12及IL-18的表達水平降低，促進神經(jīng)肌肉處乙酰膽堿受體的表達，從而發(fā)揮治療MG的作用[37-38]。

3 中西醫(yī)結(jié)合治療

中醫(yī)藥干預(yù)治療MG，可以調(diào)節(jié)機體的免疫功能，改善免疫紊亂狀態(tài)，與西醫(yī)治療協(xié)同作用時，在療效出現(xiàn)時間和療效的持久穩(wěn)定性等方面明顯優(yōu)于單純西醫(yī)的治療方法，并能減輕西醫(yī)治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)[39]。目前中西醫(yī)結(jié)合治療MG多運用中藥湯劑、中成藥或者針灸與膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素或者胸腺切除術(shù)聯(lián)合使用。如扶正強筋片聯(lián)合潑尼松治療MG，其療效優(yōu)于單純使用潑尼松療效，可預(yù)防復(fù)發(fā)，減輕潑尼松的毒副反應(yīng)[40]。強機健力方聯(lián)合糖皮質(zhì)激素沖擊療法和氣管插管切管治療，可提高病人的存活率[41]。

4 小 結(jié)

目前西醫(yī)治療MG的方法及臨床用藥尚未完善，中醫(yī)治療MG體系不規(guī)范，均需進一步探討及解決，使治療更趨于成熟。且臨床治療MG應(yīng)視病人具體情況采用相應(yīng)的治療措施，以改善病人的癥狀，控制病情。

[1] 馮霞.重癥肌無力的治療進展[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2014，9(11)：9-11.

[2] 潘鐵成，楊明山.胸腺疾病[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2002：134-170.

[3] 重癥肌無力診斷和治療中國專家共識[J].中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，2012，19(6)： 401 -408.

[4] 楊明山，方思羽，阮旭中.神經(jīng)科急癥診斷治療學(xué)[M].武漢：湖北科學(xué)技術(shù)出版社 1995：403 -416 .

[5] 許賢豪.神經(jīng)免疫學(xué)[M].北京：北京醫(yī)科大學(xué)中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，1992 ：113 -149.

[6] 范偉女，洪文珂.環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤對耐受糖皮質(zhì)激素重癥肌無力的療效觀察[J].現(xiàn)代實用醫(yī)學(xué)，2009，21(5)：463-465.

[7] 熊小平，余峰，王為強，等.大劑量環(huán)磷酰胺間歇沖擊治療全身型重癥肌無力臨床觀察[J].山東醫(yī)藥，2009，49(44)：92-93.

[8] 李秀華，程焱，楊麗，等.免疫抑制劑對重癥肌無力病人T淋巴細胞亞型的影響[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2008，11(5)：1-4.

[9] 胡晴，姜海偉，葛林通，等.嗎替麥考酚酯治療重癥肌無力28例臨床觀察[J].臨床內(nèi)科雜志，2014，31(6)：407-409.

[10] 董夢琪，郭軍紅，張金.難治性重癥肌無力的治療管理[J].國際免疫學(xué)雜志，2017，40(2)：216-220.

[11] 陳紅，王磊.他克莫司治療重癥肌無力臨床研究進展[J].中國醫(yī)藥，2014，9(5)：761-763.

[12] 龔太乾，蔣耀光，王如文.胸腺切除術(shù)治療重癥肌無力的細胞免疫學(xué)機制[J].免疫學(xué)雜志，2002，18(z1)：221-223.

[13] 劉愛東，李柱一，林宏.重癥肌無力和胸腺的關(guān)系(綜述)[J].中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，2007，14(6)：327-330.

[14] 范志民，聞國強，張振和.胸腺切除術(shù)在治療重癥肌無力中的價值[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，1998，78(5)：363-365.

[15] 張士孟，劉敏，叢志強.免疫球蛋白治療重癥肌無力的研究進展[J].齊魯醫(yī)學(xué)雜志，2007，22(1)：90-92.

[16] 羅偉汀.大劑量靜注免疫球蛋白對危重重癥肌無力的療效觀察[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2012，18(19)：11-13.

[17] Yeh JH，Chen WH，Chin HC．Complications of double-filtration plasmaphetesis[J]．Transfusion，2004，440 (1)：1621-1625．

[18] 李秀華，程焱，楊麗.免疫吸附法治療重癥肌無力的研究進展[J].中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2007，7(5)：458-460.

[19] 陳光生，李嘉良，葉啟良.免疫吸附法治療重癥肌無力療效分析[J].現(xiàn)代醫(yī)院，2010，10(7)：18-20.

[20] 全世建，肖會泉.鄧鐵濤治療重癥肌無力經(jīng)驗[J].山東中醫(yī)雜志，2004，23(10)：626-627.

[21] 裘濤，裘昌林，莫曉楓，等.益氣健脾補元湯治療中氣虧虛型重癥肌無力臨床觀察[J].中國中醫(yī)藥科技，2015，22(6)：710-711.

[22] 陳芝喜，徐志偉，劉小斌，等.強肌健力口服液對脾虛小鼠RNA合成的影響[J].中國臨床康復(fù)，2006，10(43)：129-131.

[23] 楊俊紅.健脾益氣法治療重癥肌無力臨床觀察[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2008，6(10)：1242-1243.

[24] 呂國雄，徐秀梅.健脾益氣法治療眼肌型重癥肌無力26例[J].江西中醫(yī)藥，2010，41(6)：58-59.

[25] 劉會武，伊桐凝，張靜生.張靜生治療重癥肌無力經(jīng)驗介紹[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2006，13(10)：85-86.

[26] 吳青，李庚和.健脾補腎法治療重癥肌無力302例[J].山西中醫(yī)，2005，21(2)：20-22.

[27] 徐冬波，蔣方建，李庚和，等.強力方對實驗性自身免疫性重癥肌無力細胞因子含量的影響[J].上海中醫(yī)藥雜志，2000，34(10)：40-43.

[28] 牛廣華，孫旭，張春明，等.黃芪復(fù)方對重癥肌無力患者淋巴細胞亞群、免疫球蛋白及補體的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2009，29(4)：305-308.

[29] 姜超，劉萍，梁燕，等.健肌寧治療重癥肌無力的臨床研究[J].中國中醫(yī)急癥，2013，22(5)：712-713；742.

[30] 潘鄧記，楊明山，蔡玉祥.中西醫(yī)結(jié)合治療重癥肌無力的臨床觀察[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2001，21(1)：64-65.

[31] 尚爾壽.神經(jīng)肌肉疾病臨證精華[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，1994： 93-96.

[32] 頊寶玉.從肝從風(fēng)論治眼肌型重癥肌無力的中醫(yī)理論研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2012，10(10)： 1247-1248； 1250.

[33] 頊寶玉.復(fù)肌寧湯治療眼肌型重癥肌無力患者75例療效觀察[J].中醫(yī)雜志，2012，53(19)： 1686- 1687.

[34] 劉晴.從肝從風(fēng)治療眼肌型重癥肌無力的初步臨床研究[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2011.

[35] 許鳳全.吳以嶺教授從奇經(jīng)和絡(luò)脈論治重癥肌無力經(jīng)驗擷萃[J].四川中醫(yī)，2006，24(2)：4-6.

[36] 李永利，陳金亮，楊曉黎.重肌靈散治療重癥肌無力240例臨床觀察[J].遼寧中醫(yī)雜志，2005，32(7)：691-692.

[37] 王宇峰，張立娜，王洪峰.“溫陽補氣”針法對EAMG大鼠神經(jīng)肌肉接頭處乙酰膽堿受體表達的影響[J].中國老年學(xué)雜志，2014，(21)：6091-6092；6093.

[38] 王洪峰，李實，董理，等.“溫陽補氣”針法對實驗性自身免疫性重癥肌無力大鼠血清IL-12和IL-18表達水平的影響及其作用機制[J].中國免疫學(xué)雜志，2014，30(7)：909-912.

[39] 雙曉萍，譚子虎，陳乞，等.中西醫(yī)結(jié)合治療重癥肌無力臨床療效和安全性的Meta分析[J].中國中醫(yī)藥科技，2016(1)：121-124.

[40] 潘鄧記，楊明山，蔡玉祥.中西醫(yī)結(jié)合治療重癥肌無力的臨床觀察[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2001，21(1)：64-65.

[41] 崔雪娜，王四旺.免疫抑制劑的中藥干預(yù)減毒增效研究與意義[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2009，5(4)：112-115.