嗜酸性粒細(xì)胞與冠心病的關(guān)系

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冠心病(coronary heart disease，CHD)是全球公認(rèn)的常見(jiàn)多發(fā)病，嚴(yán)重影響著人類(lèi)健康及生活質(zhì)量，同時(shí)也是引起人類(lèi)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重的疾病之一。盡管近年來(lái)心血管疾病的診療方法已取得突飛猛進(jìn)的發(fā)展，但其死亡率仍占全世界總疾病死亡率的30%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)癌癥等其他疾病，預(yù)計(jì)到2030年由心血管疾病造成的花費(fèi)將達(dá)到10 440億美元[1]。因此，更加簡(jiǎn)單、及時(shí)、準(zhǔn)確判斷冠心病病情及預(yù)后的指標(biāo)成為冠心病的研究方向。炎癥作為冠心病的重要啟動(dòng)環(huán)節(jié)，其中白細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞在評(píng)價(jià)冠心病病情及預(yù)測(cè)冠心病預(yù)后的地位倍受關(guān)注。而嗜酸性粒細(xì)胞(eosinophil ，EOS)是一種多功能的白細(xì)胞，依賴其定位和活化狀態(tài)，它可以在多種生理和病理過(guò)程中發(fā)揮作用[2]。最近研究顯示急性心肌梗死病人血栓中有EOS浸潤(rùn)情況，這也表明了嗜酸性粒細(xì)胞參與CHD的發(fā)病過(guò)程[3]。本研究嗜酸性粒細(xì)胞的生理、發(fā)病機(jī)制及嗜酸性粒細(xì)胞與冠心病的臨床關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 嗜酸性粒細(xì)胞的生理

1.1 嗜酸性粒細(xì)胞的生成 嗜酸性粒細(xì)胞的在基礎(chǔ)環(huán)境中維持著動(dòng)態(tài)平衡，一方面靠骨髓母細(xì)胞的增殖、分化，骨髓中的貯存池可以在外周血清中嗜酸性粒細(xì)胞驟減時(shí)提供源源不斷的補(bǔ)給；另一方面，嗜酸性粒細(xì)胞的破壞同樣影響著其生成，體外試驗(yàn)表明，IL-3、IL-5和GM-CSF抑制嗜酸性粒細(xì)胞凋亡的作用至少達(dá)12 d～14 d，而在缺乏這些細(xì)胞因子情況下，嗜酸性粒細(xì)胞的生存期不到48 h，此時(shí)組織中的嗜酸性粒細(xì)胞通過(guò)自身分泌作用調(diào)節(jié)自身生存期[4]。而嗜酸性粒細(xì)胞分泌的大量L選擇素，可以介導(dǎo)各種粒細(xì)胞黏附于血管壁，激活炎癥瀑布效應(yīng)，游走于損傷炎癥部位發(fā)揮作用[5]，從而導(dǎo)致冠脈粥樣硬化的形成。

1.2 嗜酸性粒細(xì)胞的遷移 ①趨化因子：介導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞聚集的趨化因子包括花生四烯酸衍生物如白三烯B4(LTB4)，某些脂質(zhì)介質(zhì)如血小板活化因子、細(xì)菌產(chǎn)物、白介素和各種化學(xué)因子[4]。這些趨化因子一方面使EOS準(zhǔn)確到達(dá)指定位置，另一方面也在為EOS的遷移鋪平道路，即增加血管通透性、損傷內(nèi)皮細(xì)胞，損傷的內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)炎癥的進(jìn)一步級(jí)聯(lián)反應(yīng)，血小板活化因子的釋放即促進(jìn)血栓的形成，同時(shí)進(jìn)一步作為趨化因子促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞的生成，這是嗜酸性粒細(xì)胞導(dǎo)致冠心病，尤其是急性心肌梗死的重要基礎(chǔ)。

②黏附分子：目前最主要的黏附分子包括P-選擇素、CD18(b2整合素)和b1整合素。其中b2整合素與細(xì)胞間黏附分子相互作用，b1整合素與血管細(xì)胞黏附分子-1相互作用[6]，為嗜酸性粒細(xì)胞聚集于冠脈血管中發(fā)揮作用提供了基礎(chǔ)。

③受體系統(tǒng)： 近些年的研究表明，嗜酸性粒細(xì)胞表面有一種DP受體，在其與內(nèi)皮細(xì)胞配體結(jié)合滾動(dòng)時(shí)，嗜酸性粒細(xì)胞可產(chǎn)生一種刺激物質(zhì)PGD2，它可以促進(jìn)鈣離子的釋放，增強(qiáng)Th2淋巴細(xì)胞的活化，協(xié)助嗜酸性粒細(xì)胞的遷移，同時(shí)EOS表面有IgG，C3b及IgE的受體[7]，這些受體與特異物質(zhì)結(jié)合后可抑制抗凝血，促進(jìn)血栓的形成，同時(shí)凝集的血小板可釋放嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白，導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)，且聚集的嗜酸性粒細(xì)胞還可產(chǎn)生少量IL-8，研究表明，IL-8與冠心病事件中的斑塊破裂有關(guān)[8]。

1.3 嗜酸性粒細(xì)胞的功能 ①抑制嗜堿性粒細(xì)胞的速發(fā)性過(guò)敏反應(yīng)：EOS通過(guò)趨化炎癥部位，產(chǎn)生前列腺素E，吞噬嗜堿性粒細(xì)胞，釋放組胺酶等抑制組胺釋放從而抑制變態(tài)反應(yīng)。②參與蠕蟲(chóng)的免疫反應(yīng)：嗜酸性粒細(xì)胞借助細(xì)胞表明的PC受體和C3受體粘著于蠕蟲(chóng)體上，并釋放顆粒內(nèi)所含的堿性蛋白和過(guò)氧化物酶等酶類(lèi)損傷蠕蟲(chóng)體[9]。③免疫自穩(wěn)：組織嗜酸性粒細(xì)胞可以通過(guò)自分泌、旁分泌的方式調(diào)節(jié)疾病微環(huán)境[10]。實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)小鼠人為去除或不產(chǎn)生嗜酸性粒細(xì)胞時(shí)，漿細(xì)胞的壽命將明顯降低，這也預(yù)示著嗜酸性粒細(xì)胞在一定程度上阻止?jié){細(xì)胞的抗炎作用，同時(shí)也有實(shí)驗(yàn)指出在缺乏L選擇素的大鼠中，淋巴細(xì)胞返回外周淋巴結(jié)以及粒細(xì)胞浸潤(rùn)炎癥部位的比例都大為下降[11]。

2 嗜酸性粒細(xì)胞的發(fā)病機(jī)制

首先，嗜酸性粒細(xì)胞能產(chǎn)生多種促炎癥介質(zhì)及免疫調(diào)節(jié)分子。它們通常定居在黏膜組織，在Th2型免疫應(yīng)答過(guò)程中，來(lái)自骨髓及血液中的嗜酸性粒細(xì)胞被募集到炎癥部位[12]。其次，嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)心臟組織，脫顆粒釋放主要堿性蛋白和陽(yáng)離子蛋白引起組織損傷，引發(fā)急性心包炎，心肌炎或心內(nèi)膜炎(壞死期)；在受損的心內(nèi)膜處可出現(xiàn)附壁血栓(血栓形成期)[13]。最后，白色脂肪組織中的嗜酸性粒細(xì)胞產(chǎn)生了IL-4，并且輔助替代激活的巨噬細(xì)胞，以維持新陳代謝的動(dòng)態(tài)平衡及增加糖耐量[14]。而高血糖毋庸置疑是冠心病的危險(xiǎn)因素之一。

3 嗜酸性粒細(xì)胞與冠心病的關(guān)系

3.1 與冠心病的危險(xiǎn)因素的關(guān)系 一些流行病學(xué)研究提示白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和EOS升高為冠心病的危險(xiǎn)因素[15]。針對(duì)冠心病病人的臨床研究也證實(shí)這一觀點(diǎn)。對(duì)非急診冠脈造影病人的研究發(fā)現(xiàn)，EOS增高與冠心病病人的危險(xiǎn)因素有一定關(guān)聯(lián)[16]。在觀察急性心肌梗死病人外周血中EOS和血小板數(shù)量變化的意義時(shí)發(fā)現(xiàn)，在研究的12個(gè)冠脈血栓標(biāo)本中，無(wú)論是白血栓還是紅血栓，都觀察到EOS浸潤(rùn)，表明AMI病人外周血中EOS數(shù)量及百分比均明顯下降，而且與心肌壞死標(biāo)志物肌鈣蛋白呈負(fù)相關(guān)[17]。同時(shí)臨床上嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征(HES)的病人發(fā)生血栓的概率明顯增加，近1/4～1/2的HES病人發(fā)生過(guò)ACS[18]。因此，EOS參與冠心病的進(jìn)展過(guò)程，同時(shí)是血栓形成必不可或缺的因子。

3.2 與冠心病的病變部位與支數(shù)的關(guān)系 相關(guān)趨勢(shì)研究顯示，多支血管病變、左主干病變、冠脈內(nèi)血栓、支架內(nèi)再狹窄等參數(shù)在不同嗜酸性粒細(xì)胞分組中的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16]。

3.3 與冠心病的病變支數(shù)的關(guān)系 急性心肌梗死病人血常規(guī)與冠脈病變嚴(yán)重程度的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，左主干、三支病變的心肌梗死病人血常規(guī)中EOS顯著高于單支、雙支血管病變組[19]。

3.4 與冠心病的嚴(yán)重程度的關(guān)系 目前尚未有研究數(shù)據(jù)表明EOS與冠心病的嚴(yán)重程度及預(yù)后有一定的相關(guān)關(guān)系。但在對(duì)血管痙攣性心絞痛(vasospasm angina pectoris，VAP)研究中表明，EOS計(jì)數(shù)水平預(yù)示VAP病人的病情嚴(yán)重程度，冠脈痙攣可能會(huì)激活EOS，進(jìn)而使之與肥大細(xì)胞誘發(fā)血管活性物質(zhì)，促使冠脈平滑肌痙攣[20]，進(jìn)一步加重VAP的病情進(jìn)展。

4 展 望

目前對(duì)于嗜酸性粒細(xì)胞與冠心病的研究，只是表明嗜酸性粒細(xì)胞與冠心病病變部位、病變支數(shù)有一定相關(guān)性，嗜酸性粒細(xì)胞在急性心肌梗死的病人中，參與血管血栓形成的過(guò)程，是冠心病的危險(xiǎn)并發(fā)癥之一，但不能顯示嗜酸性粒細(xì)胞是冠心病的早期診斷依據(jù)和影響預(yù)后的因素，而且嗜酸性粒細(xì)胞導(dǎo)致斑塊破裂的機(jī)制、嗜酸性粒細(xì)胞隨冠心病進(jìn)展時(shí)間的變化、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)心肌組織的機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究與分析。

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