腦微出血危險(xiǎn)因素和預(yù)防的研究進(jìn)展

鄧秀梅綜述， 毛詩(shī)賢審校

腦微出血危險(xiǎn)因素和預(yù)防的研究進(jìn)展

鄧秀梅1綜述， 毛詩(shī)賢2，3審校

腦微出血(cerebral microbleed，CMB)是腦小血管病在影像學(xué)上的表現(xiàn)之一，它是由于腦小血管壁嚴(yán)重?fù)p害，血液從血管壁滲出，形成含鐵血黃素在腦實(shí)質(zhì)沉積為主要特征的亞臨床損害，其在頭部MRI的T2加權(quán)梯度回波序列(Gradient-Recall Echo，GRE)及磁敏感加權(quán)成像序列(susceptibilit weighted imaging，SWI)表現(xiàn)為直徑為2～5 mm，最大不超過(guò)10 mm、圓形或卵圓形的、性質(zhì)均一的低信號(hào)病灶，且周?chē)鸁o(wú)水腫現(xiàn)象，目前推薦SWI作為CMB標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)序列[1]。CMB不僅可增加繼發(fā)性腦出血、缺血性腦卒中或TIA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2]，還能促進(jìn)癡呆的進(jìn)展，預(yù)示非AD型癡呆的發(fā)展[3]。同時(shí)，腦葉CMB和卒中發(fā)生率、卒中相關(guān)死亡率的增加有關(guān)，非腦葉CMB和心血管事件的發(fā)生和死亡率有關(guān)[4]，有研究發(fā)現(xiàn)，在老年人群中，腦葉CMB可使腦卒中相關(guān)的死亡率風(fēng)險(xiǎn)增加6倍以上，而非腦葉CMB使心血管病死亡率增加2倍以上[5]。其中Song等[6]對(duì)CMB的數(shù)目及部位進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，在非瓣膜性房顫的患者中，多發(fā)CMBs(≥5個(gè))是全因死亡率和缺血性腦卒中死亡率的預(yù)測(cè)因素，僅腦葉部位有CMB的患者會(huì)增加腦出血(Intracerebral Hemorrhage，ICH)的死亡率。但目前對(duì)CMB的發(fā)病機(jī)制尚不明確，且治療方法仍存在爭(zhēng)議?，F(xiàn)將CMB的危險(xiǎn)因素、相關(guān)治療情況及可能的預(yù)防方案綜述如下。

1 腦微出血的危險(xiǎn)因素

CMB的危險(xiǎn)因素復(fù)雜多樣，它既包括高齡(>70歲)、高血壓、糖尿病、高脂血癥等大血管病危險(xiǎn)因素，還包括淀粉樣物質(zhì)沉積、內(nèi)皮細(xì)胞損害、房顫等小血管病危險(xiǎn)因素，甚至腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)高信號(hào)及他汀類藥物、溶栓、抗凝等治療都有可能增加CMB的風(fēng)險(xiǎn)[7～9]。另一方面，從遺傳學(xué)角度，基因的多態(tài)性也與CMB相關(guān)，它們會(huì)通過(guò)相應(yīng)蛋白和功能區(qū)域的修飾來(lái)影響CMB的發(fā)生，但基因可能僅起到很小的作用[7]。

2 腦微出血的發(fā)病機(jī)制

腦微出血的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但目前認(rèn)為CMB除了和高血壓及腦淀粉樣血管病相關(guān)，還可能與血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、炎癥反應(yīng)有關(guān)。其中高血壓動(dòng)脈病變主要影響CMB在深部、幕下的分布，而腦血管淀粉樣變主要影響CMB在皮質(zhì)的分布[3]。有研究者認(rèn)為CMB可能是出血性微梗死的一種征兆，它可能是由缺血性損害引起，而并非真正的出血[10]。Schreiber等[11]用有自發(fā)性高血壓的卒中易感型大鼠作為人類腦小血管病的模型，發(fā)現(xiàn)在腦組織損害前，紅細(xì)胞聚集是高血壓血管病理改變的第一步，并伴隨著血腦屏障的破壞和CMB的發(fā)生，最后引起微血栓的形成、腦血流量下降和組織梗死。同時(shí)，血管內(nèi)皮功能障礙和炎癥反應(yīng)可能也在CMB的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，其中血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的主要改變包括內(nèi)皮細(xì)胞的激活、局部腦脊液調(diào)節(jié)障礙、血-腦屏障功能紊亂，并且不同的炎癥反應(yīng)可能參與到腦梗死和腦出血的各種亞型中，這涉及到代表全身炎癥反應(yīng)(如腫瘤壞死因子受體2、超敏C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素18等)、血管炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激(髓過(guò)氧化物酶)的生物標(biāo)記[7]，并且認(rèn)為CMB可能會(huì)誘發(fā)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)氧自由基的形成，導(dǎo)致腦組織結(jié)構(gòu)的損害[10]。

3 腦微出血與治療

3.1 腦微出血和血壓、降壓治療 高血壓是血管病，特別是腦小血管病最常見(jiàn)的可控性危險(xiǎn)因素，高血壓可增加任何部位CMB的風(fēng)險(xiǎn)，但深部CMB和高血壓關(guān)系尤其密切[12]。收縮壓的變異性是深部和幕下CMB進(jìn)展的獨(dú)立性危險(xiǎn)因素，和疾病的預(yù)后有關(guān)，而舒張壓的變異性是深部CMB進(jìn)展的獨(dú)立性危險(xiǎn)因素[13]。深部CMB與收縮壓的最大值、標(biāo)準(zhǔn)差、變異系數(shù)和舒張壓的標(biāo)準(zhǔn)差、變異系數(shù)、平均值相關(guān)，而幕下CMB與收縮壓的最大值、平均值和舒張壓的標(biāo)準(zhǔn)差、變異系數(shù)獨(dú)立相關(guān)，腦葉CMB與舒張壓的平均值獨(dú)立相關(guān)[14]。從血壓的晝夜節(jié)律上看，Kwon等[15]對(duì)急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行24 h血壓監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)夜間反杓型高血壓與CMB獨(dú)立相關(guān)，Ali等[16]也發(fā)現(xiàn)，在基線狀態(tài)下非杓型高血壓、反杓型高血壓比杓型高血壓和嚴(yán)重的卒中關(guān)系更密切。因此恢復(fù)血壓正常節(jié)律及降壓治療很有必要，雖然Li等[17]發(fā)現(xiàn)，相較于鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑、利尿劑，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可改善外周血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，但該作用不能長(zhǎng)期維持，且血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑間無(wú)差異性。但高血壓作為腦出血最常見(jiàn)的原因，因此，無(wú)論何種情況，都應(yīng)對(duì)血壓進(jìn)行治療、恢復(fù)血壓節(jié)律性，其中降壓的時(shí)間治療學(xué)可能起著一定的作用。

3.2 腦微出血和血脂、他汀類降脂藥物 高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥和低密度脂蛋白(LDL-C)水平的升高是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，在腦血管的預(yù)防中，不斷提及降脂治療，并且強(qiáng)調(diào)LDL-C≤1.8 mmol/L作為降脂的最佳的目標(biāo)值。在弗萊明漢的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈粥樣硬化(以測(cè)量頸內(nèi)動(dòng)脈作為評(píng)估標(biāo)準(zhǔn))和CMB的發(fā)生率增加有關(guān)，CMB主要出現(xiàn)在深部腦組織區(qū)域，且動(dòng)脈粥樣硬化越嚴(yán)重，關(guān)系就越密切，并且指出頸內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)中膜的厚度改變?cè)酱?，深部和混合型CMB的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越高，當(dāng)頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄≥25%時(shí)，和CMB的患病率增加更為密切，原因可能與斑塊成分有關(guān)，認(rèn)為脂肪斑塊會(huì)增加CMB發(fā)生率，而鈣化的斑塊不會(huì)[18]。他汀類藥物除了有降脂作用，還對(duì)斑塊有一定作用，他汀類藥物已成為腦血管病的一級(jí)、二級(jí)預(yù)防，除此外，在進(jìn)行血管內(nèi)檢查或治療前還強(qiáng)調(diào)了他汀的強(qiáng)化治療。而和既往的研究結(jié)果不同的是，最近有研究者對(duì)卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的患者進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)CMB數(shù)目的降低可能與LDL-C升高有關(guān)，高水平的LDL-C可能是CMB的一個(gè)保護(hù)性因素，原因可能是高水平的低密度脂蛋白水平能阻止腦小血管的破裂[19]，而Romero等發(fā)現(xiàn)低總膽固醇水平增加了腦葉CMB的風(fēng)險(xiǎn)，甚至他汀類的使用和腦葉、混合型CMB的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[12]，這和之前McKinney等學(xué)者[20]的研究中提出的積極的他汀治療不會(huì)增加ICH的發(fā)病率，甚至還能降低所有類型卒中的死亡率和全因死亡率的結(jié)論完全相悖。針對(duì)他汀藥物的使用情況，Jouvent等[21]指出，有缺血性腦卒中、TIA病史或者作為一級(jí)預(yù)防的高危人群可以接受他汀治療，無(wú)需考慮CMB的數(shù)量及位置，而既往有ICH的患者，如目前未服用他汀，則暫不推薦加用，若目前正在服用他汀，則需對(duì)他汀類藥物使用后是否有獲益的進(jìn)行評(píng)估來(lái)決定是否停服。

3.3 腦微出血與抗血栓形成藥物 CMB和抗血栓形成藥物的使用一直存在爭(zhēng)議，Lovelock等[22]發(fā)現(xiàn)不管在發(fā)病前使用何種抗栓藥物，CMB在ICH患者中發(fā)病率更高，其中，腦微出血在未使用抗血栓形成藥物、使用抗血小板聚集藥物、使用華法林中的幾率分別為2.8%、5.7%、8.0%，并且基線CMB的存在會(huì)增加繼發(fā)性ICH的風(fēng)險(xiǎn)。與不服用抗血小板聚集治療相比，服用抗血小板聚集治療不僅會(huì)增加CMB的發(fā)生率和數(shù)量，還會(huì)增加患者ICH的風(fēng)險(xiǎn)及死亡率[8]；其中，針對(duì)45歲以上無(wú)腦卒中人群的一項(xiàng)研究中提示，使用氯吡格雷者比沒(méi)有使用氯吡格雷者發(fā)生CMB的幾率更高，尤其是>4個(gè)的CMBs，并且CMB易發(fā)生在幕下和深部腦組織[23]。和阿司匹林相比，高劑量的華法林(INR 3.0～4.5)可增加ICH的風(fēng)險(xiǎn)[24]；在一般人群中，華法林的使用可增加任何部位CMB的風(fēng)險(xiǎn)，特別是深部或幕下CMB，并且國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)的最大值越高或INR的變異性越大，幕下或深部CMB的患病率就越高[25]。Horstman等也發(fā)現(xiàn)服用維生素K拮抗劑抗凝藥物的患者更易發(fā)生CMB，在調(diào)整年齡因素后發(fā)現(xiàn)CMBs>10個(gè)更易出現(xiàn)在抗凝治療的患者中[26]，Imaizumi等[27]指出大量腦葉CMBs(CMB的平均數(shù)目為10個(gè))的腦淀粉樣血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)患者后期發(fā)生ICH的風(fēng)險(xiǎn)很高，華法林的使用會(huì)增加ICH的風(fēng)險(xiǎn)，建議單純腦葉CMB不應(yīng)使用抗凝治療，它可能是CAA相關(guān)性ICH潛在的前驅(qū)表現(xiàn)或早期表現(xiàn)。但也有研究者認(rèn)為阿司匹林或華法林的使用并不會(huì)增加已存在深部CMB的卒中患者ICH的發(fā)生[28]。在臨床中，對(duì)反復(fù)出現(xiàn)短暫性腦缺血發(fā)作或急性腦梗死的患者，若存在大量腦葉CMBs，停用抗凝治療可能有益的，但具體情況也需根據(jù)患者病情及抗凝可能帶來(lái)的益處來(lái)綜合評(píng)估；據(jù)此，有研究者提出，由于CAA可引起自發(fā)性ICH，可通過(guò)CMB分布的位置及其他診斷標(biāo)志物(如腦脊液中淀粉樣蛋白含量、匹茲堡復(fù)合物B正電子發(fā)射斷層顯像)來(lái)進(jìn)一步排除CAA；對(duì)于房顫腦卒中患者，如果對(duì)診斷CAA仍有疑慮，但證據(jù)很低情況，經(jīng)治醫(yī)師應(yīng)與家屬及患者商議后決定是否使用抗凝劑，并推薦使用非維生素K拮抗劑抗凝[29，30]，CMB可能作為ICH后抗凝藥物重新使用監(jiān)控指標(biāo)[31]。目前有幾項(xiàng)研究提示，和華法林相比，非維生素K拮抗劑(如阿哌沙班)不會(huì)增加CMB，甚至能降低ICH的發(fā)生[32～34]。但Jouvent等[21]研究者提出，無(wú)論腦微出血的數(shù)目及位置如何，除非腦出血風(fēng)險(xiǎn)增加3倍，否則都不應(yīng)停用維生素K拮抗劑。

3.4 腦微出血和溶栓治療 CMB可能會(huì)增加靜脈溶栓患者ICH的風(fēng)險(xiǎn)。其中，關(guān)于靜脈溶栓治療的缺血性腦卒中患者的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，≥2個(gè)CMBs會(huì)增加腦實(shí)質(zhì)血腫的形成或癥狀性ICH事件的發(fā)生，而僅1個(gè)CMB不會(huì)顱內(nèi)出血事件[35]，同樣，一項(xiàng)對(duì)急性腦梗死患者進(jìn)行溶栓的Meta分析中也提到，CMB的存在使患者靜脈溶栓后出現(xiàn)癥狀性ICH的風(fēng)險(xiǎn)高，其中高負(fù)荷的CMBs(>10個(gè))有增加癥狀性ICH的可能，并強(qiáng)調(diào)高負(fù)荷CMBs應(yīng)該包括在預(yù)測(cè)靜脈溶栓的急性腦梗死患者癥狀性ICH的個(gè)人風(fēng)險(xiǎn)分層中[36]。而機(jī)械取栓治療，目前的一項(xiàng)研究提示，有CMB的急性腦卒中患者機(jī)械溶栓不會(huì)增加出血轉(zhuǎn)歸或死亡率，但CMBs>5個(gè)仍不明確[37]。從CMB發(fā)生的位置來(lái)看，Prats-Sánchez等[38]對(duì)急性缺血性腦卒中的患者進(jìn)行靜脈溶栓后，發(fā)現(xiàn)腦葉微出血和遠(yuǎn)端腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血有關(guān)，遠(yuǎn)端腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血與不良結(jié)局和死亡率有關(guān)。但目前尚無(wú)足夠證據(jù)表明CMB的存在與否及其數(shù)目和溶栓間的確切聯(lián)系，CMB的數(shù)目及部位是否應(yīng)加入到溶栓前ICH風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中，目前尚無(wú)結(jié)論，因此，對(duì)于急性缺血性腦卒中患者，CMB的存在與否可能并不是終止其使用溶栓治療的理由。

3.5 腦微出血和抗抑郁藥 一項(xiàng)對(duì)45歲以上無(wú)CMB的鹿特丹人群進(jìn)行隨訪后發(fā)現(xiàn)選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和非選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑抗抑郁藥的使用和CMB的發(fā)病率增加有關(guān)，中度親和力的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑類抗抑郁藥的使用和CMB的進(jìn)展有關(guān)，認(rèn)為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑阻止了5-羥色胺的再攝取，并降低了血清中血小板的濃度，這引起了出血時(shí)間的延長(zhǎng)，使CMB的發(fā)病率增加[39]。

4 腦微出血預(yù)防的新方向

腦小血管病為慢性病，其預(yù)防或治療的措施都應(yīng)是長(zhǎng)期的。目前對(duì)血管病的預(yù)防主要是針對(duì)大血管疾病和心源性栓塞，包括抗血栓形成藥物、降壓、降脂等常規(guī)治療方案，但這些方法對(duì)CMB的預(yù)防仍需進(jìn)一步研究。目前研究中提示強(qiáng)化抗血小板聚集治療和他汀類藥物治療在CMB的治療中可能存在風(fēng)險(xiǎn)。從CMB的發(fā)病機(jī)制上看，針對(duì)腦血管內(nèi)皮細(xì)胞、血-腦屏障功能、微血管功能及神經(jīng)炎癥的靶向治療可能是CMB潛在的預(yù)防和治療方法，具體措施可能包括內(nèi)皮素拮抗劑、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、5型磷酸二酯酶抑制劑、過(guò)氧化物酶小體生長(zhǎng)因子活化受體-γ的激活、前列環(huán)素類似物、3型磷酸二酯酶抑制劑、免疫抑制劑、煙花苷、米諾環(huán)素和松弛素等藥物，其中內(nèi)皮素受體拮抗劑(克拉生坦和TAK-004)已用于蛛網(wǎng)膜下腔出血中，但在腦小血管病中的使用仍無(wú)報(bào)道；而5型磷酸二酯酶抑制劑(雙嘧達(dá)莫)、3型磷酸二酯酶抑制劑(西洛他唑、己酮可可堿)也許能改善血腦屏障的完整性，但仍在研究中；一氧化氮、免疫調(diào)節(jié)制劑、類固醇類和非甾體類抗炎藥對(duì)血管炎癥有一定的作用，而煙花苷、米諾環(huán)素和松弛素等在人類腦小血管病的模型還未建立[24]。

5 展 望

腦微出血的病因復(fù)雜多樣，而發(fā)病機(jī)制尚不明確，它的存在對(duì)腦出血、缺血性腦卒中、癡呆的發(fā)生及疾病的預(yù)后有一定的預(yù)測(cè)作用，目前針對(duì)腦血管病的預(yù)防和治療方法在CMB中的作用存在尚不明確，而新型藥物的研究也需進(jìn)一步的深入探索，在各種治療中對(duì)疾病帶來(lái)益處的同時(shí)，也可能出現(xiàn)其他的問(wèn)題，這給我們臨床工作帶來(lái)了極大的挑戰(zhàn)，同時(shí)有待各科研究者們的共同參與。

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2017-01-10；

2017-04-23 作者單位：(1.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，貴州 貴陽(yáng) 550000；2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬白云醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，貴州 貴陽(yáng) 550000；3.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)教研室，貴州 貴陽(yáng) 550000)

毛詩(shī)賢，E-mail：369891004@qq.com

1003-2754(2017)05-0466-03

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