別嘌醇致藥物超敏反應(yīng)綜合征4例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

鄧琳 賈亞利 陳健 吳黎明

別嘌醇致藥物超敏反應(yīng)綜合征4例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

鄧琳 賈亞利 陳健 吳黎明

別嘌呤醇；藥物超敏綜合征；不良反應(yīng)

藥物超敏綜合征（drughypersensitivity syndrome，DHS）是一種藥物引起的特異質(zhì)反應(yīng)，臨床以急性廣泛性皮損，伴有發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、多器官受累（特別是肝臟）以及血液異常為特點(diǎn)。常見的藥物有：氨苯砜、磺胺類藥物、卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥、阿巴卡韋、別嘌醇以及米諾環(huán)素等，其他藥物很少發(fā)生[1]。別嘌醇是治療痛風(fēng)和高尿酸血癥主要藥物。近年來，隨著人們飲食結(jié)構(gòu)和生活方式改變，高尿酸血癥以及痛風(fēng)患者日益增多，別嘌醇引起藥疹的比例也逐漸增加，且該類藥物引起的藥疹通常病情比較嚴(yán)重，潛伏期較長，容易復(fù)發(fā)，死亡率高。我科近年收治別嘌醇致DHS 4例，結(jié)合文獻(xiàn)，臨床分析如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料共4例患者，男3例，女1例；年齡51～90歲，平均65.5歲；4例患者均因痛風(fēng)病史口服別嘌醇。合并高血壓2例，高血壓伴高脂血癥1例。潛伏期2～27天，平均16天。

1.2 臨床表現(xiàn)初始癥狀：皮疹首發(fā)1例，發(fā)熱首發(fā)1例，皮疹與發(fā)熱同時出現(xiàn)2例；臨床特點(diǎn)：發(fā)病急、進(jìn)展迅速，皮疹廣泛持續(xù)時間久；皮疹類型：2例呈麻疹猩紅熱型，表現(xiàn)為紅色斑丘疹，發(fā)展至全身潮紅脫屑；2例呈多形紅斑型，出現(xiàn)水皰、大皰，伴有眼部、外生殖器和口腔黏膜損害；全身癥狀和體征：4例患者都有中、高度發(fā)熱，體溫38.5～39.4℃，平均39.0℃，發(fā)熱均超過1周，最長者2周。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查4例白細(xì)胞計(jì)數(shù)均＞10×109/L，最高為12.9×109/L；嗜酸細(xì)胞均>0.5×109/L，最高為2× 109/L；肝功能異常3例，主要是丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高；腎功能異常3例，主要是尿素氮和血肌酐升高；尿蛋白陽性1例。

1.4 治療確診后均停用別嘌醇。早期予以甲潑尼龍60～80mg/d沖擊治療，同時連用丙球蛋白靜脈滴注（10～20g/d，連續(xù)3～5天），輔以抗組胺、保肝、護(hù)胃、抗感染等治療。病情穩(wěn)定后每5～7天減量1次，每次減量1/4～1/6，減至40mg/d后改為口服，逐漸減量至停藥。加強(qiáng)眼部口腔和外生殖器黏膜部位的護(hù)理，皮損糜爛面大的患者采用暴露治療，及時更換無菌床單，避免繼發(fā)感染。

2 結(jié)果

痊愈3例，死亡1例；住院時間18～26天，平均（21.7±3.5）天。其中1例患者住院20天左右皮疹基本痊愈，因眼睛角膜上皮點(diǎn)狀缺失和瞼球粘連轉(zhuǎn)入眼科進(jìn)一步診治；1例患者因并發(fā)全身器官衰竭及經(jīng)濟(jì)原因，住院23天自動出院，途中死亡。

3 討論

3.1 發(fā)病機(jī)制別嘌醇超敏綜合征是一種少見且嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，其具體機(jī)制不甚清楚，一般認(rèn)為可能與遺傳、免疫、藥物的代謝以及代謝產(chǎn)物的累積等多種因素相關(guān)。（1）遺傳因素：別嘌醇在體內(nèi)代謝慢，Sullivan等[2]認(rèn)為有慢乙?；z傳的個體易造成體內(nèi)藥物積蓄。Chan等[3]報道別嘌醇藥疹與HLA存在較強(qiáng)的相關(guān)性，與AW33、B17/BW58呈正相關(guān)，容易導(dǎo)致別嘌醇過敏，與A2存在其負(fù)相關(guān)。（2）免疫介導(dǎo)：別嘌醇本身的代謝產(chǎn)物可以作為抗原引起Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)，其相應(yīng)的SH基也可以激活免疫反應(yīng)，與體內(nèi)正常的嘌呤、核糖核蛋白或核酸產(chǎn)生交叉過敏，導(dǎo)致病程遷延、反復(fù)[4]。

3.2 臨床特點(diǎn)（1）患者有患有痛風(fēng)或者高尿酸血癥而服用別嘌呤醇史，且大多數(shù)為中老年患者。本文4例均為中老年患者，且都因痛風(fēng)口服別嘌呤醇后出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹。（2）潛伏期長：別嘌呤醇的代謝產(chǎn)物一氧嘌呤醇半衰期一般為8～30h，經(jīng)腎臟排泄。痛風(fēng)或高尿酸血癥患者多伴隨慢性腎功能不全，因此藥物代謝時間長，排泄慢，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積。此外，別嘌呤醇過敏反應(yīng)為遲發(fā)反應(yīng)，一般在15～20天左右發(fā)病。有少數(shù)患者的潛伏期達(dá)1年之久，即使停用藥物，病情還繼續(xù)進(jìn)展[5]。因此，長期口服別嘌醇的患者，如出現(xiàn)發(fā)熱合并皮疹時，臨床醫(yī)生應(yīng)該多加注意，應(yīng)首先考慮別嘌醇過敏。本文例3、例4潛伏期1個月，例2潛伏期2周，其中例1潛伏期<1周，其原因有可能與此患者之前曾口服別嘌醇有關(guān)。（3）皮疹類型：皮損類型多，可出現(xiàn)各種類型皮疹。以麻疹猩紅熱樣型多見，其他還有剝脫性皮炎、重癥多形紅斑、中毒性表皮壞死松解型等為嚴(yán)重的皮疹類型，如不及時停藥加以控制，皮疹將由輕型轉(zhuǎn)為重型，甚至危及生命。（4）全身癥狀嚴(yán)重伴隨內(nèi)臟損害。主要累及肝、腎，大部分患者有發(fā)熱，內(nèi)臟損害重，肝損傷63.2%～82%，腎損傷占52.6%～53%[6]。本文4例患者均伴有不同程度的肝和（或）腎功能指標(biāo)的升高。（5）病程長，易反復(fù)，死亡率高。全小榮等[7]報道別嘌醇藥疹21例的治愈時間平均達(dá)（37.0±15.6）天（17～60天）。Lee等[8]報道38例別嘌醇超敏綜合征，其中死于感染9例，死亡率24%。本組4例患者，住院時間平均（21.7±3.5）天，死亡1例，死亡率25%。

3.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）用某特定藥物后遲發(fā)性的發(fā)病，急速擴(kuò)大紅斑，大多是進(jìn)展成紅皮病。（2）停用致病藥物后，過敏癥狀持續(xù)2周以上。（3）體溫：>38℃。（4）伴有器官損害。（5）有以下1項(xiàng)血液改變：a.WBC升高>11×199/L；b.異型淋巴細(xì)胞數(shù)>5%以上；c.嗜酸細(xì)胞升高>1.5×109/L。（6）淋巴結(jié)增大。（7）HHV-6再激活。典型DHS具備以上全項(xiàng)，非典型具備1～5項(xiàng)[9]。

3.4 治療措施（1）停用致敏藥物：停用致敏藥物，多飲水或者靜脈輸液來促進(jìn)體內(nèi)致敏藥物排泄。（2）糖皮質(zhì)激素的使用：目前糖皮質(zhì)激素是DHS治療的主要藥物，特別是對于病情嚴(yán)重的早期治療手段為大劑量、沖擊治療，并適時減量，從而改善患者預(yù)后。糖皮質(zhì)激素的治療起始劑量應(yīng)根據(jù)患者致敏藥物、基礎(chǔ)疾病和年齡等因素決定。一般甲潑尼龍用量40～200mg/d。當(dāng)癥狀緩解，激素的減量過程中約18.5%患者的皮損和內(nèi)臟損傷可能再次出現(xiàn)，所以應(yīng)注意緩慢的減撤激素[10]。（3）免疫球蛋白的使用：丙種球蛋白中的獨(dú)特抗體能直接與自身抗體結(jié)合從而中和致病的抗體；可以與循環(huán)免疫復(fù)合物形成被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除的可镕性復(fù)合物；還能與特異性細(xì)胞受體相結(jié)合，導(dǎo)致受體功能下降，使抗體合成減少。此外，大劑量丙球蛋白還有天然抗菌抗病毒作用[11]。一般用法：丙球蛋白10～20g/d靜滴3天。對于DHS，聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療更有益。本文4例均早期激素聯(lián)合丙球蛋白治療，其中3例治愈，1例進(jìn)展多器官功能衰竭死亡。（4）支持療法：包括室內(nèi)環(huán)境溫度、局部應(yīng)用抗生素、外用糖皮質(zhì)激素、輸白蛋白、新鮮血漿、保持水-電解質(zhì)平衡等。

別嘌醇藥疹是別嘌醇導(dǎo)致的嚴(yán)重皮膚病，其潛伏期長、病情危重，多有發(fā)熱伴有肝腎功能受損，又具有易復(fù)發(fā)、死亡率高等特點(diǎn)。治療棘手，預(yù)后差。對超敏綜合征應(yīng)重在預(yù)防。對于高尿酸血癥或者痛風(fēng)的患者，先建議其調(diào)整生活方式和飲食結(jié)構(gòu)。對于需要口服者，應(yīng)小劑量開始，逐漸加量。一旦發(fā)生過敏，及時停藥，早期、足量、短期應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素，同時聯(lián)合大劑量丙球蛋白沖擊治療，病情緩解后激素緩慢減量，警惕復(fù)發(fā)。注意皮膚護(hù)理，加強(qiáng)支持療法等改善患者預(yù)后。

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（收稿：2016-10-12修回：2016-11-20）

杭州市第一人民醫(yī)院皮膚科（杭州310000）

吳黎明，E-mail：limingwu1973@163.com