重視非結(jié)核分枝桿菌病的規(guī)范化診治

沙巍

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重視非結(jié)核分枝桿菌病的規(guī)范化診治

沙巍

非結(jié)核分枝桿菌(non-tuberculous mycobacteria，NTM)是一種環(huán)境生長(zhǎng)菌，目前已鑒別出175種和13個(gè)亞種(http://www.bacterio.net/mycobacterium.html)，對(duì)人體具有致病性的有40余種。NTM病的發(fā)病率無(wú)論在歐美國(guó)家還是亞洲國(guó)家均逐年上升[1-3]，其危害的人群主要有三大類：慢性肺部疾病患者、免疫低下患者和醫(yī)院感染人群。NTM病診斷困難、高度耐藥并且復(fù)發(fā)率高，對(duì)其進(jìn)行規(guī)范化診治是提高治愈率，改善患者生活質(zhì)量的重要舉措。

一、診斷的規(guī)范化

NTM和結(jié)核分枝桿菌同屬于分枝桿菌屬，致病機(jī)制類似。因此，兩者導(dǎo)致機(jī)體發(fā)病的臨床癥狀和體征具有較高的相似性[4]；而且，痰抗酸涂片和分枝桿菌培養(yǎng)難以區(qū)分兩者，故確診依賴于細(xì)菌學(xué)的鑒定。

1.謹(jǐn)防誤診和漏診。由于目前國(guó)內(nèi)各實(shí)驗(yàn)室的檢測(cè)水平參差不齊，許多基層實(shí)驗(yàn)室甚至僅能進(jìn)行抗酸涂片；而且臨床醫(yī)生對(duì)于NTM病缺乏足夠的認(rèn)知，往往將其誤診為結(jié)核病而持續(xù)地給予抗結(jié)核藥物治療，甚至誤診為耐藥結(jié)核病而長(zhǎng)期給予耐多藥方案治療。一般來(lái)說，出現(xiàn)以下情況時(shí)應(yīng)考慮到NTM病的可能，并應(yīng)建議臨床進(jìn)一步進(jìn)行菌種鑒定：(1)具有結(jié)構(gòu)性肺病特征的患者，如影像學(xué)表現(xiàn)為兩肺中葉、舌段支氣管柱狀擴(kuò)張，合并有多發(fā)的直徑<5 mm的小葉中央性結(jié)節(jié)，以及樹芽征和(或)并發(fā)胸膜下多發(fā)薄壁空洞，痰涂片陽(yáng)性，病灶廣泛，但全身中毒癥狀不明顯。(2)痰涂片陽(yáng)性，γ-干擾素釋放試驗(yàn)陰性的免疫正常的患者。(3)抗結(jié)核藥物的藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱“藥敏試驗(yàn)”)結(jié)果為原發(fā)性耐多藥甚至廣泛耐藥。(4)原發(fā)性或繼發(fā)性免疫缺陷患者，痰抗酸涂片陽(yáng)性，但抗結(jié)核藥物治療療效不佳，無(wú)論影像學(xué)還是細(xì)菌學(xué)改善均不明顯或極緩慢，胸部影像學(xué)表現(xiàn)為兩肺廣泛的小結(jié)節(jié)和薄壁空洞。

2.謹(jǐn)防過診。美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(American Thoracic Society，ATS)指南[5]和我國(guó)的專家共識(shí)[6]均規(guī)范了微生物的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其原則是：痰樣本2次以上培養(yǎng)陽(yáng)性；氣管鏡標(biāo)本1次以上陽(yáng)性；活組織標(biāo)本病理支持，并且痰樣本或氣管鏡樣本1次陽(yáng)性。之所以強(qiáng)調(diào)多次陽(yáng)性，是由于NTM是一類在環(huán)境中廣泛存在的細(xì)菌，單次陽(yáng)性并不能完全排除污染的可能。而且由于上呼吸道(例如鼻竇、咽部)可能存在NTM的定植，有時(shí)即使痰樣本多次NTM培養(yǎng)陽(yáng)性或者氣管鏡灌洗液培養(yǎng)陽(yáng)性，如缺乏典型的臨床癥狀和胸部影像學(xué)改變，亦不能診斷為NTM肺病而給予抗NTM治療，這種情況在鼻竇炎和胃食管反流病患者中并不罕見；因此，臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)和相關(guān)材料綜合分析患者下呼吸道NTM感染的可能性，切忌得到痰培養(yǎng)鑒定或者痰分子生物學(xué)鑒定結(jié)果后即刻給予NTM感染的診斷。

此外，臨床診斷時(shí)還應(yīng)考慮到NTM的致病性?，F(xiàn)有指南的制訂來(lái)自于對(duì)常見的致病性NTM包括鳥-胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合群(MAC)、堪薩斯分枝桿菌和膿腫分枝桿菌的診治經(jīng)驗(yàn)，因此，并非完全適用于所有分枝桿菌病的診斷，尤其是一些低致病性的NTM。例如，有專家認(rèn)為痰培養(yǎng)鑒定為蟾蜍分枝桿菌，無(wú)論有多少次陽(yáng)性，都被認(rèn)為是定植；又如戈登分枝桿菌、猿猴分枝桿菌很少具有致病性，痰樣本中分離出這2種菌并不意味著發(fā)病[7]。臨床醫(yī)生必須對(duì)致病菌的習(xí)性非常熟悉，也應(yīng)該了解環(huán)境中可能存在的非致病性NTM的特性，從而做出更為科學(xué)的診斷。

二、治療的規(guī)范化

ATS 2007版的指南[5]和我國(guó)2012年專家共識(shí)[6]最大的改進(jìn)之處在于：確診了NTM以后，治療并非需要立即進(jìn)行。此觀點(diǎn)的理論基礎(chǔ)在于：(1)大多數(shù)致病性的NTM對(duì)包括傳統(tǒng)抗結(jié)核藥物在內(nèi)的各種抗生素高度耐藥；(2)體外藥敏試驗(yàn)的結(jié)果有時(shí)和治療的結(jié)果并非完全一致；(3)由于患者肺結(jié)構(gòu)的破壞，NTM不易被清除，療效較差，即使痊愈其復(fù)發(fā)率也較高，患者從昂貴、漫長(zhǎng)及不良反應(yīng)發(fā)生率較高的治療中的獲益尚不確定。因此，在治療前必須充分評(píng)估病情和治療的必需性。

1.治療的必需性。需綜合分析患者的各方面情況來(lái)判定患者是否需要接受治療，包括以下幾個(gè)方面。(1)患者類型：總體來(lái)說NTM肺病的患者可以分為三大類，一類為免疫功能正常的患者，既往身體健康，無(wú)慢性基礎(chǔ)性疾病；第二類亦為免疫功能正常的患者，但是有基礎(chǔ)肺??；第三類為免疫受損患者，包括HIV感染者、長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素、腫瘤化療者或者使用腫瘤壞死因子拮抗劑者。前兩類患者并非都需要化學(xué)治療，尤其是第二類患者。而第三類患者由于免疫功能低下，病程可能進(jìn)展很快造成全身播散性疾病，繼而導(dǎo)致患者死亡，往往需要立即治療。(2)肺外臟器受累情況：NTM肺病可同時(shí)伴有肺外NTM病變，如有肺外臟器被累及的病理學(xué)或細(xì)菌學(xué)依據(jù)，包括播撒性疾病，均需立即進(jìn)行治療。(3)NTM 肺病類型：根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)，NTM肺病可以分為纖維空洞型、結(jié)節(jié)性支氣管擴(kuò)張型和過敏性肺泡炎等類型[8]。纖維空洞型常見于男性吸煙者，其病灶改變與肺結(jié)核類似。這類患者的病原NTM對(duì)抗結(jié)核藥物的反應(yīng)較好，病灶局限，治愈率高，可進(jìn)行治療。結(jié)節(jié)性支氣管擴(kuò)張型患者病灶廣泛，往往并發(fā)其他細(xì)菌或真菌的感染，其病原NTM對(duì)治療的反應(yīng)較差，其中有相當(dāng)比例的患者在不治療的情況下數(shù)年內(nèi)病灶均保持穩(wěn)定，因此可以密切隨訪，不需要立即治療。如肺內(nèi)病灶廣泛且持續(xù)進(jìn)展，應(yīng)早日予以治療。而過敏性肺泡炎患者可能只需要進(jìn)行脫離感染MAC環(huán)境，加用糖皮質(zhì)激素治療即可得到痊愈[9]。(4)病原菌的組別：不同Runyon分類的NTM對(duì)抗結(jié)核藥物的敏感性和疾病的治愈率不同，其中Ⅰ組的分枝桿菌對(duì)抗結(jié)核藥物的敏感性最高，治愈率可達(dá)90%以上[10]；而Ⅳ組分枝桿菌對(duì)抗結(jié)核藥物和其他抗生素均高度耐藥，治愈率低[11]，需要反復(fù)使用昂貴的抗生素進(jìn)行治療；因此，對(duì)于快速生長(zhǎng)分枝桿菌(rapidly growing mycobacteria，RGM)感染的治療需慎行。此外，還應(yīng)該參考病原菌的藥敏試驗(yàn)結(jié)果，高度耐藥往往意味著治療的失敗。(5)患者的依從性與癥狀：在決定是否治療的因素中，患者的依從性和癥狀占有非常重要的地位。首先是患者的年齡，高齡的患者對(duì)化學(xué)治療的耐受性和依從性均低于年輕的患者。其次是患者的癥狀，如NTM感染引起患者持續(xù)咳嗽、咯黃膿痰，同時(shí)發(fā)熱、消瘦，應(yīng)給予積極有效的治療。

因此，臨床醫(yī)生在對(duì)診斷明確的NTM肺病患者進(jìn)行治療之前，必需經(jīng)過系統(tǒng)的評(píng)估，治療的風(fēng)險(xiǎn)(包括藥品的不良反應(yīng)、高費(fèi)用和難以治愈)和收益(包括癥狀的改善、肺功能的維護(hù))等均應(yīng)討論并與患者充分交流。在我國(guó)共識(shí)中，建議對(duì)于癥狀較輕微，胸部影像學(xué)表現(xiàn)為病灶較局限，經(jīng)過動(dòng)態(tài)隨訪變化不明顯，且藥敏試驗(yàn)結(jié)果為廣泛高度耐藥，僅依靠目前的藥物難以取得理想療效，或耐受性較差的高齡NTM肺病患者可不給予抗分枝桿菌治療。對(duì)于暫時(shí)難以決定是否需要治療的患者，可以進(jìn)行密切隨訪后觀察癥狀和影像學(xué)的變化，通?？呻S訪3個(gè)月至1年后再進(jìn)行評(píng)估。

2.制定規(guī)范化的化療方案。一旦決定對(duì)患者進(jìn)行治療，必須進(jìn)行多藥聯(lián)合的有效化療方案，此時(shí)應(yīng)注重以下幾點(diǎn)。(1)新大環(huán)內(nèi)酯類藥物在方案中的重要性：包括阿奇霉素和克拉霉素在內(nèi)的新大環(huán)內(nèi)酯類藥物是治療方案中最重要的、亦是最核心的藥物。體外研究顯示，新型大環(huán)內(nèi)酯類藥物對(duì)NTM尤其是MAC、偶然分枝桿菌、龜分枝桿菌、膿腫分枝桿菌等均具有較強(qiáng)的抗菌作用。對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類的敏感性是直接與預(yù)后相關(guān)的最重要的因素。值得注意的是，隨著該類抗生素在全球范圍內(nèi)的廣泛使用，尤其是對(duì)支氣管擴(kuò)張患者長(zhǎng)期單藥使用克拉霉素治療[12]，NTM病對(duì)該藥物的原發(fā)耐藥性必定會(huì)隨之增長(zhǎng)。如果在制定的化療方案中僅包含新大環(huán)內(nèi)酯類和氟喹諾酮類藥物，也會(huì)較快出現(xiàn)對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物的獲得性耐藥[13]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，膿腫分枝桿菌中的膿腫亞種和Bolletii亞種由于存在由erm基因編碼的紅霉素核糖體甲基化酶，可能在短短數(shù)日內(nèi)就會(huì)出現(xiàn)對(duì)克拉霉素的誘導(dǎo)耐藥，而導(dǎo)致治療的失敗[14]。(2)藥敏結(jié)果的指導(dǎo)意義：藥敏試驗(yàn)對(duì)臨床治療的指導(dǎo)意義一直存在爭(zhēng)論，因部分研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)藥敏試驗(yàn)結(jié)果和臨床療效高度不一致性，不同的藥物其藥敏試驗(yàn)結(jié)果的意義也不盡相同[6-7]。例如克拉霉素的藥敏試驗(yàn)結(jié)果與膿腫分枝桿菌肺病臨床療效具有相關(guān)性；而阿米卡星、頭孢西丁、多西環(huán)素和環(huán)丙沙星的藥敏試驗(yàn)結(jié)果與臨床療效無(wú)相關(guān)性。盡管如此，制定NTM肺病化療方案時(shí)仍應(yīng)盡可能根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果和患者用藥史，選擇4～6種藥物聯(lián)合治療。強(qiáng)調(diào)對(duì)于MAC進(jìn)行新大環(huán)內(nèi)酯類藥物的藥敏試驗(yàn)，對(duì)堪薩斯分枝桿菌進(jìn)行利福平的藥敏試驗(yàn)，對(duì)RGM進(jìn)行包括阿米卡星、伊米配能、多西環(huán)素、氟喹喏酮類藥物、磺胺類藥物、頭孢西丁、克拉霉素、利奈唑胺等的藥敏試驗(yàn)。(3)二線抗結(jié)核藥物和廣譜抗生素的使用：二線抗結(jié)核藥物可能對(duì)NTM病具有一定的療效。例如氯法齊明，研究表明在體外其和阿米卡星具有協(xié)同作用[15]。環(huán)絲氨酸的抗NTM作用尚未見相關(guān)報(bào)道。廣譜抗生素中利奈唑胺、替加環(huán)素、亞胺培南等也有較好的應(yīng)用報(bào)道[16]。但是，迄今為止，尚沒有大樣本的臨床前瞻性研究證實(shí)某種或某些抗生素聯(lián)合使用可有令人驚喜的抗NTM作用，而且這些藥物價(jià)格昂貴，療程較長(zhǎng)，不推薦作為常規(guī)來(lái)使用。(4)療程和治療終點(diǎn)：有效的化療方案應(yīng)在2～3個(gè)月內(nèi)起效，患者的癥狀減輕，影像學(xué)征象得到改善；在6～12個(gè)月內(nèi)痰菌陰轉(zhuǎn)，在痰菌陰轉(zhuǎn)后繼續(xù)鞏固治療12個(gè)月。因此，如果在12個(gè)月內(nèi)痰菌未能陰轉(zhuǎn)者，其治愈的可能性較小，患者應(yīng)在整個(gè)治療期間定期進(jìn)行痰菌培養(yǎng)。治療的首要目的是細(xì)菌學(xué)的痊愈，即痰菌陰轉(zhuǎn)且在2年內(nèi)不復(fù)發(fā)。由于NTM的高度耐藥性，只有部分患者能達(dá)到細(xì)菌學(xué)的痊愈。因此，治療的另一終點(diǎn)為改善癥狀，提高生活質(zhì)量；如患者持續(xù)痰菌陽(yáng)性，一旦患者的癥狀平穩(wěn)，無(wú)明顯的肺實(shí)質(zhì)持續(xù)惡化，應(yīng)考慮停藥觀察，而非終身用藥。

總之，NTM肺病的診治仍存在較多的困惑和難點(diǎn)，主要表現(xiàn)在：分枝桿菌菌種鑒定和藥敏試驗(yàn)研究滯后，尚未建立公認(rèn)的、早期、快速、敏感和特異的標(biāo)準(zhǔn)化診斷技術(shù)；臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療方案有待進(jìn)一步完善，治愈后的復(fù)發(fā)率較高[17]，缺乏具有高度抗分枝桿菌作用的新藥及其方案有效性的臨床研究。在對(duì)大多數(shù)NTM感染缺乏讓人滿意的治愈率的大背景下，根據(jù)指南規(guī)范進(jìn)行診治尤為重要，避免對(duì)NTM感染的誤診和過診，防止不合理化療方案造成的獲得性耐藥和患者沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；在此基礎(chǔ)上，深入開展基礎(chǔ)和臨床研究，研制和開發(fā)抗分枝桿菌新藥，才能有效地控制NTM肺病。

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(本文編輯：李敬文)

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.03.001

200433 同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院結(jié)核二科 結(jié)核病臨床研究中心 上海市結(jié)核病(肺)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

沙巍，Email：shfksw@126.com

2017-02-10)