兩性霉素B脫氧膽酸鹽制劑（AmB-D）輸注毒性發(fā)生機(jī)制和防治

黨子龍，許曉輝，石 磊，張建強(qiáng)，武新安

（1蘭州大學(xué)第一醫(yī)院藥劑科，2蘭州市食品藥品檢驗(yàn)所，甘肅蘭州730000；3第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院藥劑科，陜西西安710038）

兩性霉素B脫氧膽酸鹽制劑（AmB-D）輸注毒性發(fā)生機(jī)制和防治

黨子龍1，許曉輝2，石 磊3，張建強(qiáng)1，武新安1

（1蘭州大學(xué)第一醫(yī)院藥劑科，2蘭州市食品藥品檢驗(yàn)所，甘肅蘭州730000；3第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院藥劑科，陜西西安710038）

兩性霉素B脫氧膽酸鹽制劑（AmB-D）較兩性霉素B新型脂質(zhì)體制劑價(jià)格便宜，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)多，療效可靠，故其在臨床實(shí)際使用中較兩性霉素B新型脂質(zhì)體制劑多，但AmB-D的輸注毒性是限制其在臨床廣泛使用的原因之一．本文通過查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)對AmB-D輸注毒性的表現(xiàn)、發(fā)生時(shí)間、發(fā)生機(jī)制、防治方法和時(shí)機(jī)進(jìn)行總結(jié)，以便為臨床合理使用兩性霉素B提供參考．

兩性霉素B；輸注毒性；發(fā)生機(jī)制；防治

0 引言

由于兩性霉素B脫氧膽酸鹽制劑（amphotericin B deoxycholate，AmB-D）療效肯定、循證學(xué)證據(jù)多、價(jià)格便宜，故其臨床使用較多，但毒性較大．AmB-D常見的不良反應(yīng)主要有輸注毒性和腎毒性．有文獻(xiàn)報(bào)道經(jīng)改良后的兩性霉素B制劑：兩性霉素B脂質(zhì)體制劑（liposomal amphotericin B， L-AmB）、脂質(zhì)體復(fù)合物（amphotericin B lipid complex，ABLC）以及膠體分散體（amphotericin B colloidal dispersion，ABCD）腎毒性有所降低，但輸注毒性并沒有減少［1］，甚至有研究發(fā)現(xiàn)ABCD的輸注毒性較AmB-D增加［2］．加之改良后的劑型價(jià)格昂貴限制了其在臨床的廣泛使用，據(jù)報(bào)道兩性霉素B新型制劑由于價(jià)格昂貴市場份額僅占3%左右［3］，而AmB-D在臨床上相較于兩性霉素B的其他制劑使用較多．筆者通過查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)就AmB-D的輸注毒性的表現(xiàn)、發(fā)生機(jī)制、發(fā)生時(shí)間、防治的方法和時(shí)機(jī)進(jìn)行總結(jié)，以便為臨床安全使用AmB-D提供參考．

1 AmB-D輸注毒性的臨床表現(xiàn)

AmB-D輸注毒性也即輸注相關(guān)不良反應(yīng)，指的是在使用AmB-D時(shí)或使用AmB-D后產(chǎn)生的寒顫、高熱、嚴(yán)重頭痛、食欲不振、惡心、嘔吐、血壓下降以及眩暈等不良反應(yīng)［4-5］．早期的研究顯示輸注毒性發(fā)生率高達(dá)70%～80%［6］．2000年以后的5篇隨機(jī)對照研究（研究納入的使用AmB-D的患者最少的為20例，最多的為87例）顯示使用AmB-D后其輸注毒性的發(fā)生率仍然較高，發(fā)生率為 66．7% ～82．6%［7-11］．

2 AmB-D輸注毒性發(fā)生的時(shí)間

根據(jù)美國AmB-D說明書［12］：發(fā)熱通常于輸注兩性霉素B 15～20 min后出現(xiàn)．

Sau等［13］的研究顯示，類似膿毒癥的輸注毒性于開始輸注AmB-D 1～3 h內(nèi)發(fā)生．也有文獻(xiàn)報(bào)道開始輸注AmB-D 2～6 h誘導(dǎo)炎癥因子的產(chǎn)生進(jìn)而產(chǎn)生輸注毒性［2］．Clements等［14］的研究顯示，84%的患者使用AmB-D治療10 d左右產(chǎn)生發(fā)熱反應(yīng)．后來Goodwin等［15］的研究結(jié)果顯示在使用AmB-D治療的前7天至少有71%的患者產(chǎn)生發(fā)熱、寒顫、惡心嘔吐、頭痛以及血栓性靜脈炎中的至少一種不良反應(yīng)，而在這些不良反應(yīng)中最常見的為發(fā)熱、寒顫、惡心以及嘔吐．寒顫、發(fā)熱的發(fā)生率在使用AmB-D后2～3 d以后不再增加而逐漸下降，提示機(jī)體對AmB-D耐受性的增加，而除寒顫、發(fā)熱外的其他不良反應(yīng)在使用AmB-D 7 d內(nèi)的發(fā)生率基本趨于穩(wěn)定．

3 AmB-D產(chǎn)生輸注毒性的機(jī)制

根據(jù)目前的研究來看AmB-D產(chǎn)生輸注毒性的原因有兩個(gè)方面：AmB-D自身產(chǎn)生的毒性和AmB-D中雜質(zhì)產(chǎn)生的毒性．但其輸注毒性的主要原因仍然是其本身可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生炎癥因子．

3．1 AmB-D 本身產(chǎn)生的毒性 Cleary 等［16］的研究發(fā)現(xiàn)AmB-D能直接刺激老鼠或人單核細(xì)胞產(chǎn)生PGE2，IL-1β以及TNF-α，而AmB-D誘導(dǎo)這些因子的表達(dá)能夠刺激PGE2從內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)一步釋放，從而改變下丘腦的溫度調(diào)定點(diǎn)，產(chǎn)生高熱、寒顫以及低血壓等不良反應(yīng)．

Sau 等［13］和 Ben-Ami等［17］對 AmB-D 輸注毒性產(chǎn)生的機(jī)制進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)：AmB-D能夠被單核細(xì)胞表面的TLR2受體和跨膜信號傳導(dǎo)蛋白CD14所識別，再通過細(xì)胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)通路銜接蛋白MyD88和核因子 κB 誘導(dǎo)炎癥因子 IL-1β，TNF-α，IL-6，IL-1ra，IL-8，MCP-1以及 MIP-1β 的產(chǎn)生，而這些炎癥因子是產(chǎn)生輸注毒性的主要致病因子．此外還有研究［2］顯示AmB-D也可以誘導(dǎo)炎癥因子NO，活性氧中間物（reactive oxygen intermediates）以及細(xì)胞間粘附分子1（intercellular adhesion molecule 1）的產(chǎn)生．

Louie等［18］的結(jié)果顯示當(dāng) AmB-D 的濃度從0．25 mg／L、0．5 mg／L、1 mg／L、2 mg／L、5 mg／L 逐漸增大時(shí)，其誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞和腹膜巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α的量逐漸增加，但當(dāng)其濃度為10 mg／L時(shí)，TNF-α的量反而減少，這就提示AmB-D誘導(dǎo)炎癥因子的產(chǎn)生可能具有濃度依賴性，當(dāng)AmB-D劑量過大時(shí)，反而具有免疫抑制作用．

Arning等［19］使用AmB-D治療6位急性白血病的患者真菌感染的研究中發(fā)現(xiàn)，血漿中的TNF-α，IL-6以及IL-1-RA水平與AmB-D輸注時(shí)的高熱及寒顫密切相關(guān)．

3．2 AmB-D制劑中的雜質(zhì)產(chǎn)生的毒性 有關(guān)AmB-D雜質(zhì)引起的輸注毒性的研究較少，根據(jù)目前研究結(jié)果可知AmB-D中常見的雜質(zhì)為四烯類（nystatin，amphotericin A）、五烯類（euricidins， filipins）以及己烯類等．Cleary等［16］的研究發(fā)現(xiàn)不同廠家生產(chǎn)的AmB-D即使兩性霉素A含量相近，內(nèi)毒素含量無差異，其誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1β的量明顯不同，據(jù)此Cleary等認(rèn)為AmB-D中兩性霉素A和（或）內(nèi)毒素的存在均不能很好地解釋AmB-D的輸注毒性，并推測AmB-D中的雜質(zhì)五烯或其他未鑒定的烯類可能是其輸注毒性的來源．

4 目前防治輸注毒性的方法及時(shí)機(jī)

4．1 輸注毒性防治的方法

4．1．1 使用藥物進(jìn)行對癥處理 我國AmB-D說明書推薦的處理方法為使用吲哚美辛和異丙嗪等，同時(shí)給予琥珀酸氫化可的松25～50 mg或地塞米松2～5 mg一同靜脈滴注．

美國AmB-D藥品說明書［12］推薦的方法：使用阿司匹林、解熱鎮(zhèn)痛藥（如對乙酰氨基酚）、抗組胺藥或者止吐藥能使兩性霉素B的耐受性增加．肌注25～50 mg的哌替啶可能會(huì)縮短寒顫與發(fā)熱的持續(xù)時(shí)間．在AmB-D使用前或使用過程中應(yīng)用小劑量的糖皮質(zhì)激素給藥能夠減少發(fā)熱的發(fā)生，此過程中糖皮質(zhì)激素的劑量和療程應(yīng)盡量小，因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素和AmB-D能相互作用更易使患者產(chǎn)生低鉀血癥，最終導(dǎo)致心功能障礙．

4．1．2 延長輸注時(shí)間 我國藥品說明書［20］推薦：靜脈滴注時(shí)滴注時(shí)間6 h以上，輸注時(shí)藥液濃度不超過1 mg／10 mL．美國藥品說明書［12］推薦：靜脈滴注時(shí)滴注時(shí)間2～6 h，應(yīng)根據(jù)給藥劑量進(jìn)行調(diào)整，輸注時(shí)藥液濃度不超過1 mg／10 mL．Oldfield 等［21］設(shè)計(jì)的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲并納入128例患者的研究顯示，將AmB-D縮短到1 h持續(xù)輸注與4 h持續(xù)輸注的輸注毒性無顯著性差異，但是輸注毒性的發(fā)生時(shí)間提前到1 h．Cruz等［22］比較了快速輸注（4、3、2 以及 1 h）和延長輸注時(shí)間（4～6 h）相比，發(fā)熱、寒顫的不良反應(yīng)的發(fā)生率相似，但是該實(shí)驗(yàn)納入的是免疫本來就有缺陷病的白血病和骨髓增生異常綜合征的患者．再后來的研究［23］表明持續(xù)靜脈輸注AmB-D其輸注毒性較輸注2～6 h明顯降低．甚至有研究［24］顯示在持續(xù)靜脈輸注的情況下，將AmB-D的劑量增加到2 mg／kg／day大多數(shù)患者可耐受性，且并不會(huì)加重重要器官的損害．

4．2 輸注毒性防治的時(shí)機(jī) Tynes等［25］的研究顯示，在開始輸注AmB-D的同時(shí)靜脈推注25 mg的氫化可的松，可以將寒顫與發(fā)熱的發(fā)生率從78%降到56%．但作者建議糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)較多，只有當(dāng)萬不得已時(shí)才使用．同樣Dutta等［26］的研究結(jié)果也顯示，使用對乙酰氨基酚、苯海拉明、哌替啶以及潑尼松進(jìn)行給藥前對癥處理與不提前給予對癥處理相比較，能顯著降低AmB-D的輸注毒性發(fā)生率．而Goodwin等［15］的研究發(fā)現(xiàn)使用AmB-D時(shí)，經(jīng)驗(yàn)性提前給予對癥處理藥物和不提前對癥處理輸注毒性的發(fā)生率是相似的，該作者建議當(dāng)癥狀出現(xiàn)時(shí)再給予對癥處理，然后在后續(xù)使用AmB-D前給予對癥處理．

4．3 AmB-D需要從小劑量使用的原因

4．3．1 AmB-D使用前需要進(jìn)行耐受性試驗(yàn) 美國AmB-D說明書［12］中明確指出，在使用AmB-D時(shí)需要先進(jìn)行耐受性試驗(yàn)（1 mg AmB-D溶解在20 mL的5%葡萄糖中，20～30 min滴完，在輸注開始2～4 h內(nèi)監(jiān)測患者的體溫、脈搏、呼吸以及血壓，每30 min監(jiān)測一次）．若試驗(yàn)后可耐受才可增加劑量．我國說明書［20］中的小劑量開始，其實(shí)相當(dāng)于美國說明書［12］中的耐受性試驗(yàn)．若忽略了這一步驟直接給予大劑量更易產(chǎn)生不良反應(yīng)．

4．3．2 免疫低下會(huì)影響AmB-D輸注毒性的應(yīng)答腫瘤患者、重癥患者以及使用免疫抑制劑等自身免疫力低下的人群，由AmB-D引起的炎癥反應(yīng)可能會(huì)不明顯，但實(shí)際上AmB-D誘導(dǎo)炎癥因子產(chǎn)生的情況仍然存在，不可想當(dāng)然增加AmB-D的初始用量，從而導(dǎo)致輸注毒性的產(chǎn)生．有文獻(xiàn)報(bào)道［15］AIDS患者使用AmB-D時(shí)發(fā)熱、寒顫的不良反應(yīng)發(fā)生率較免疫力正常的患者低．Sullivan等［27］的研究顯示在使用AmBD的同時(shí)使用具有免疫抑制作用的己酮可可堿可以抑制AmB-D誘導(dǎo)的IL-β的產(chǎn)生．

4．4．3 治療措施或者病情變化可能也會(huì)影響機(jī)體對AmB-D輸注毒性的反應(yīng) 醫(yī)療過程中的一些診療措施或者病情變化可能也會(huì)影響機(jī)體對AmB-D不良反應(yīng)應(yīng)答的判斷．例如，若患者在使用CRRT（連續(xù)性腎臟代替療法）治療時(shí)，炎癥介質(zhì)能被部分清除，因此可能會(huì)使患者對炎癥反應(yīng)不明顯，譬如CRRT對體溫變化的影響；當(dāng)給予鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛治療，可能會(huì)影響對患者頭痛的觀察；重癥患者病情復(fù)雜，AmB-D引起的血壓下降，心臟毒性等可能與病情的變化相重疊；惡心、嘔吐常?？赡鼙徽J(rèn)為是由于氣管插管或吸痰等有創(chuàng)操作而引起．

4．4．4 AmB-D的輸注毒性易被忽視或?qū)е抡`診AmB-D引起的輸注毒性往往容易被忽略，被忽略的輸注毒性恰恰可能會(huì)影響醫(yī)生對疾病的診斷．如由AmB-D引起的寒顫、高熱反應(yīng)往往與患者病情很難區(qū)分，醫(yī)生常常會(huì)先考慮疾病本身的因素，從而使本來就存在發(fā)熱的患者體溫進(jìn)一步升高，或者發(fā)熱時(shí)間延長．還有AmB-D能引起炎癥反應(yīng)，當(dāng)直接給予超出說明書推薦劑量的AmB-D時(shí)，由于AmB-D誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生具有濃度依賴性［18］，在未達(dá)到產(chǎn)生免疫抑制的劑量時(shí)，輸注毒性可能是炎癥反應(yīng)的放大，從而使醫(yī)生誤診為感染或病情的加重．

4．4．5 起始AmB-D的劑量過大可能更易引起腎毒性 我國說明書［20］推薦的兩性霉素B的起始劑量為“以 1～5 mg或按體質(zhì)量 0．02～0．1 mg／kg 給藥，根據(jù)耐受情況每日或隔日增加 5 mg，當(dāng)增至0．6～0．7 mg／kg時(shí)即可暫停增加劑量”，當(dāng)超出此起始劑量使用時(shí)，其對腎功能的影響沒有相關(guān)的報(bào)道，但有文獻(xiàn)報(bào)道AmB-D產(chǎn)生腎毒性的機(jī)制之一是AmB-D誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生［28］，而AmB-D誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生具有濃度依賴性［18］，因此可能會(huì)使AmB-D更易產(chǎn)生腎毒性．

5 結(jié)語

關(guān)于AmB-D輸注毒性的發(fā)生時(shí)間仍然有爭議，但對于其發(fā)生率不論是早期還是近年來的研究結(jié)果較為一致，均顯示AmB-D輸注毒性的發(fā)生率仍然很高，近年來的研究顯示其發(fā)生率高達(dá)66．7%～82．6%．AmB-D輸注毒性的發(fā)生機(jī)制主要跟其本身誘導(dǎo)炎癥因子的產(chǎn)生密切相關(guān)．因此，在臨床使用時(shí)建議遵循說明書的推薦首先給予耐受性試驗(yàn)的小劑量（1 mg～5 mg），然后根據(jù)耐受性情況逐漸增加劑量至治療劑量．是否使用藥物進(jìn)行提前對癥處理仍有爭議，但根據(jù)目前研究大多數(shù)均支持提前對癥處理，因此本研究建議在使用AmB-D前可給予解熱鎮(zhèn)痛藥、抗組胺藥等進(jìn)行對癥處理，但需要注意的是使用激素進(jìn)行對癥處理時(shí)需謹(jǐn)慎．另外延長輸注時(shí)間至6 h或以上也是降低AmB-D輸注毒性的重要手段之一．

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The mechanism and prevention methods of infusion toxicity of amphotericin B deoxycholate（AmB-D）

DANG Zi-Long1， XU Xiao-Hui2， SHI Lei3， ZHANG Jian-Qiang1，WU Xin-An11Department of Pharmacy， Frist Hospital of Lanzhou University，2Lanzhou Institutes for Food and Drug Inspection，Lanzhou 730000， China；3Department of Pharmacy of Tangdu Hospital，The Fourth Military Medical University， Xi'an 710038， China

Amphotericin B deoxycholate（AmB-D） is cheaper and have more evidences of evidence based medicine and its effect is more credibe than that of the lipid-associated formulations，which is more widely used than lipid-associated formulations in the clinic．But the common infusion toxicity of AmB-D is one of the main reason that limit its widespread use in the clinic．In this paper， we consulted the domestic and foreign literatures， and the clinical manifestation， time of occurrence， mechanism， prevention and treatment methods and timing of infusion toxicity of AmB-D were summarized，so as to provide reference for clinical rational use of AmB-D．

amphotericin B；infusion toxicity；mechanism；prevention and treatment

R969．3

A

2095-6894（2017）11-69-04

2017-02-03；接受日期：2017-02-20

國家自然科學(xué)基金（81503327）

黨子龍．碩士，主管藥師．研究方向：臨床藥學(xué)與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體．Tel：0391-8356440 E-mail：xxxxdang06＠ 163．com

武新安．博士，主任藥師．研究方向：藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體與臨床藥學(xué)．Tel：0391-8356440 E-mail：dzlong10＠ hotmail．com