曲妥珠單抗相關(guān)心臟毒性監(jiān)測(cè)研究進(jìn)展

黃 平，高柳村，邵喜英，王曉稼

（1浙江省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，浙江杭州310022；2中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所，北京100850）

·綜述·

曲妥珠單抗相關(guān)心臟毒性監(jiān)測(cè)研究進(jìn)展

黃 平1，高柳村2，邵喜英1，王曉稼1

（1浙江省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，浙江杭州310022；2中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所，北京100850）

曲妥珠單抗是靶向人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2，又稱ErbB2）的人源化單克隆抗體.心臟毒性是曲妥珠單抗治療過(guò)程中最主要的毒副作用，因此，對(duì)于其相關(guān)機(jī)制的探索研究及從臨床研究中探索監(jiān)測(cè)手段能更好地指導(dǎo)曲妥珠單抗的安全用藥.本研究主要就曲妥珠單抗心臟毒性的機(jī)制，曲妥珠單抗相關(guān)心臟毒性的診斷、監(jiān)測(cè)及預(yù)測(cè)手段的研究進(jìn)展，生物標(biāo)志物及基因多態(tài)性對(duì)于曲妥珠單抗相關(guān)心臟毒性的監(jiān)測(cè)意義做了系統(tǒng)的綜述.

曲妥珠單抗；心臟毒性；診斷

0 引言

曲妥珠單抗是靶向人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2，又稱ErbB2）的人源化單克隆抗體，其作用機(jī)制包括阻斷信號(hào)傳導(dǎo)、阻滯細(xì)胞周期、抑制二聚體形成、抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用和抗血管生成等［1］.曲妥珠單抗已被證實(shí)能改善HER2過(guò)表達(dá)（陽(yáng)性）早期及晚期乳腺癌患者的生存［2－3］.曲妥珠單抗相關(guān)心臟毒性（trastu?zumab?related cardiotoxicity，TRC）是曲妥珠單抗臨床使用最主要的毒副作用［4－5］，因此，對(duì)于其相關(guān)機(jī)制的研究及從臨床研究中探索監(jiān)測(cè)手段能更好地指導(dǎo)曲妥珠單抗的安全用藥.

1 曲妥珠單抗相關(guān)心臟毒性的發(fā)生機(jī)制

ErbB2／HER2是原癌基因erbB?2編碼的185kDa的細(xì)胞膜受體，為表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）家族成員之一.基礎(chǔ)研究［6－7］發(fā)現(xiàn)，HER2（erbB2基因）對(duì)于形成胚胎期的心臟具有關(guān)鍵作用，小鼠的erbB2基因缺失模型表明會(huì)導(dǎo)致該類動(dòng)物早亡.HER2基因調(diào)控著心臟對(duì)于應(yīng)激的反應(yīng)，在erbB2基因敲除小鼠中顯示心臟容量超負(fù)荷或蒽環(huán)類的使用激活了心臟應(yīng)激通路，并促進(jìn)了擴(kuò)張型心肌病的發(fā)?。?］.曲妥珠單抗介導(dǎo)心臟損害的二次打擊模型也顯示了曲妥珠單抗導(dǎo)致erbB2介導(dǎo)的信號(hào)通路受阻，從而干擾了心臟對(duì)于應(yīng)激的反應(yīng)［9］.ErbB2缺失的心臟容易導(dǎo)致應(yīng)激引發(fā)的毒性，并導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的心肌細(xì)胞的減少.

2 曲妥珠單抗相關(guān)心臟毒性的早期發(fā)現(xiàn)

TRC最早在轉(zhuǎn)移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）的關(guān)鍵Ⅲ期臨床試驗(yàn)中被發(fā)現(xiàn)［10］，在后續(xù)曲妥珠單抗用于輔助治療的大型臨床試驗(yàn)，如NSABP B31、NCCTG N9831、HERA，BCIRG 006和FinHer試驗(yàn)中做了系統(tǒng)性的評(píng)價(jià).TRC最終被寫入曲妥珠單抗的使用說(shuō)明書，正式確立了其心臟毒性在藥物安全譜中的重要地位.因此，臨床醫(yī)生在使用該藥物時(shí)需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)其心臟毒性.早期監(jiān)測(cè)和發(fā)現(xiàn)TRC的研究仍在進(jìn)一步探索中.

3 指導(dǎo)曲妥珠單抗安全用藥的傳統(tǒng)監(jiān)測(cè)手段、監(jiān)測(cè)結(jié)果及研究進(jìn)展

曲妥珠單抗相關(guān)的心臟毒性主要表現(xiàn)形式為無(wú)癥狀的左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）下降或有癥狀的充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）［11］.主要臨床研究中采用的相關(guān)監(jiān)測(cè)手段為超聲心動(dòng)圖（echocardiogram）及放射性核素多門控血管造影（multigated blood?pool imaging，MUGA）.

NSABP B31、NCCTG N9831及HERA試驗(yàn)均采用上述兩種方法作為心臟毒性的主要監(jiān)測(cè)手段，且均觀察到了相當(dāng)比例的患者在曲妥珠單抗使用過(guò)程中LVEF的持續(xù)降低，甚至降低到50%以下.在NSABP B31和NCCTG N9831試驗(yàn)中，使用曲妥珠單抗基線后LVEF下降至＜50%的患者比例為22.8%，LVEF＜50%且相對(duì)基線降低≥10%的患者比例為18.3%，LVEF下降≥16%且LVEF＜50%患者比例為11.7%［12］.在這些臨床研究中，超聲心動(dòng)圖、MUGA是保證安全用藥的手段，在心臟超聲監(jiān)測(cè)過(guò)程中LVEF如達(dá)到相關(guān)定義閾值（說(shuō)明書規(guī)定LVEF較治療前絕對(duì)數(shù)值下降≥16%，或LVEF低于該檢測(cè)中心正常范圍并且LVEF較治療前絕對(duì)數(shù)值下降≥10%），需停止曲妥珠單抗使用.在NSABP B31中，大約14%的患者因?yàn)樾呐K超聲發(fā)現(xiàn)的心臟毒性即無(wú)癥狀的LVEF下降而停止了曲妥珠單抗的治療.同時(shí)，在該部分人群中繼續(xù)進(jìn)行LVEF監(jiān)測(cè)，有相當(dāng)一部分患者（約25%）的LVEF持續(xù)小于50%［13］，對(duì)于曲妥珠單抗的停藥繼續(xù)形成指導(dǎo).在晚期MBC的BCIRG?007研究（曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽或多西他賽加卡鉑）LVEF下降幅度＞15%的患者為6%～7%，而同樣在MBC患者中開展的CLEOPATRA研究的對(duì)照組（曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽）中觀察到的3級(jí)左心功能紊亂（包括需要治療的CHF和3級(jí)LVEF下降）為2.8%［14］.使用超聲心動(dòng)圖或MUGA，在曲妥珠單抗用于輔助治療的臨床試驗(yàn)中觀察到的CHF發(fā)生率約為4%［13］，而在晚期MBC患者中使用曲妥珠單抗CHF的發(fā)生率為3%［14］.臨床試驗(yàn)顯示曲妥珠單抗引起的LVEF的下降及心衰在經(jīng)過(guò)超聲心動(dòng)圖等的監(jiān)測(cè)及時(shí)停藥后大部分是可逆的，黃平等［15－16］的研究中也顯示中國(guó)患者中按照監(jiān)測(cè)指導(dǎo)使用曲妥珠單抗引起的LVEF下降具有可逆性和用藥的良好耐受性，并且無(wú)心力衰竭事件發(fā)生.由此可見，在臨床實(shí)踐中嚴(yán)格遵循臨床試驗(yàn)中形成的一系列超聲心動(dòng)圖、MUGA對(duì)于曲妥珠單抗心臟毒性的監(jiān)測(cè)原則、停藥及恢復(fù)用藥準(zhǔn)則，可以最大程度地避免曲妥珠單抗引起的心力衰竭的發(fā)生，提高曲妥珠單抗用藥的安全性.

超聲心動(dòng)圖具有無(wú)創(chuàng)及臨床廣泛可及性的特點(diǎn)，目前3D超聲心動(dòng)圖已成為監(jiān)測(cè)心功能和心臟毒性的首選技術(shù)，精確性及重復(fù)性有所提高.MUGA雖然具有更好的重復(fù)性及精細(xì)性，且與三維成像結(jié)果有更強(qiáng)的相關(guān)性［14］，但是需要放射性接觸，因此該技術(shù)的臨床推廣受到了限制.

4 曲妥珠單抗相關(guān)心臟毒性新監(jiān)測(cè)及預(yù)測(cè)手段的探索和發(fā)展

在監(jiān)測(cè)手段上，傳統(tǒng)超聲心動(dòng)圖及MUGA往往只能發(fā)現(xiàn)已經(jīng)造成的心臟毒性及損害，并不能早期發(fā)現(xiàn)及預(yù)測(cè)心臟毒性.心臟毒性的嚴(yán)重結(jié)局心力衰竭病理生理上主要表現(xiàn)為心室的重塑，容積的變化及泵功能的下降.

心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）是目前無(wú)創(chuàng)性評(píng)價(jià)左室收縮功能的最佳指標(biāo)，可用于評(píng)估腫瘤患者的左室容積和LVEF等，除了精確性及可重復(fù)性高的優(yōu)勢(shì)外，CMR還有檢測(cè)心肌灌注異常的能力［17］，在TRC的臨床監(jiān)測(cè)指導(dǎo)治療、機(jī)制研究和毒性是否可逆的評(píng)估中值得進(jìn)一步推廣.

在監(jiān)測(cè)指標(biāo)的探索上，LVEF雖然仍然是衡量心臟收縮功能的最佳指標(biāo)，但它卻是心臟毒性的晚期監(jiān)測(cè)指標(biāo).由于在心血管疾病中，心臟舒張功能的紊亂往往先于收縮功能的紊亂，故左室舒張功能（left ven?tricular diastolic function，LVDF）具有發(fā)現(xiàn)早期心臟毒性的潛力，左室舒張功能紊亂（left ventricular dias?tolic dysfunction，LVDD）的診斷標(biāo)準(zhǔn)為早期充盈的二尖瓣峰值速度（E）與舒張?jiān)缙诙獍戥h(huán)速度（Em）的比值E／Em≥15.研究顯示對(duì)于曲妥珠單抗與放療合并使用引起的急性心臟毒性敏感性，LVDF更優(yōu)于LVEF指標(biāo)［18］，故建議作為心功能監(jiān)測(cè)的常規(guī)指標(biāo).又有研究顯示E／Em的上升與LVEF的下降存在一種弱的負(fù)相關(guān)性［19］，故E／Em的上升可以作為L(zhǎng)VEF下降及TRC的預(yù)測(cè)指標(biāo).

超聲心肌應(yīng)變成像（myocardial strain imaging）分析使用斑點(diǎn)追蹤技術(shù)和速度向量顯像等方法，通過(guò)左心室整體縱向應(yīng)變（global longitudinal strain，GLS）的下降，發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗使用最早7 d后就發(fā)生了亞臨床的左心室功能異常［20］，同時(shí)曲妥珠單抗使用后右心室應(yīng)變也發(fā)生了改變，心房功能同樣降低［21］，提示該項(xiàng)技術(shù)可較早發(fā)現(xiàn)亞臨床的曲妥珠相關(guān)的心臟毒性.而CMR心肌應(yīng)變成像在曲妥珠單抗的使用過(guò)程中也觀察到了縱向和周向的應(yīng)變率下降［22］.超聲及磁共振心肌應(yīng)變成像可作為臨床實(shí)踐中TRC超早期發(fā)現(xiàn)的有效手段.

5 生物標(biāo)志物監(jiān)測(cè)研究及對(duì)曲妥珠單抗相關(guān)心臟毒性的意義

雖然曲妥珠單抗在整體人群中顯示出良好的安全性，但無(wú)論是短期還是長(zhǎng)期的監(jiān)測(cè)均發(fā)現(xiàn)有一小部分不可逆的嚴(yán)重的心臟毒性事件發(fā)生，其機(jī)制目前仍然未明.Wadhwa等［23］的一項(xiàng)回顧性研究報(bào)道約22%的患者因?yàn)闊o(wú)癥狀的左心收縮功能下降達(dá)到心超監(jiān)測(cè)的停藥標(biāo)準(zhǔn)而停止曲妥珠單抗使用，而其中40%的患者雖然接受了進(jìn)一步的藥物治療，但心臟功能仍然沒有好轉(zhuǎn)甚至惡化.

肌鈣蛋白是接受化療的患者心肌損傷的一個(gè)敏感和特異的指標(biāo)，同時(shí)也被認(rèn)為是左室收縮功能不全的早期預(yù)測(cè)因素［24］.而B型利鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP，又稱腦鈉肽）水平升高與接受化療尤其是接受蒽環(huán)類化療藥物相關(guān)患者亞臨床心肌損傷［25］，也與心力衰竭的診斷與預(yù)后相關(guān)［26］.Cardinale等［27］研究認(rèn)為肌鈣蛋白I（TnI）能夠預(yù)測(cè)患者赫賽汀誘導(dǎo)的心臟毒性，另有研究使用TnI、髓過(guò)氧化物酶（MPO）、超敏C反應(yīng)蛋白、N末端B型鈉尿肽（N?terminal pro?B?type natriuretic peptide，NT?proBNP）等生物標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)曲妥珠單抗的心臟毒性，發(fā)現(xiàn)TnI和MPO的升高提示了曲妥珠單抗與蒽環(huán)類藥物聯(lián)合使用過(guò)程中相關(guān)心臟毒性的高風(fēng)險(xiǎn)［28］，但是缺乏曲妥珠單抗單獨(dú)作用的驗(yàn)證.而在近期的研究中，使用心肌應(yīng)變成像發(fā)現(xiàn)亞臨床的心肌功能下降已經(jīng)發(fā)生，但是肌鈣蛋白T（TnT）、BNP及C反應(yīng)蛋白等生物標(biāo)志物卻并未升高［22，29］.故上述生物標(biāo)志物確證心臟毒性發(fā)生的意義要大于預(yù)測(cè)心臟毒性發(fā)生的意義.

ElZarrad等［30］的基礎(chǔ)研究顯示，曲妥珠單抗可能通過(guò)改變關(guān)于DNA修復(fù)的心肌基因的表達(dá)和線粒體功能導(dǎo)致小鼠左心室功能受損，曲妥珠單抗的治療能促進(jìn)小鼠心肌氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致血清中肌鈣蛋白I水平和心肌肌球蛋白輕鏈1（cardiac myosin light chain?1，CMLC1）水平的升高，CMLC1可能成為又一個(gè)佐證TRC的生物標(biāo)志物.

Cardinale等［27］研究發(fā)現(xiàn)TnI升高的患者曲妥珠單抗相關(guān)心臟毒性發(fā)生率更高（62%vs5%，P＜0.001），且恢復(fù)率更低（35%vs100%，P＜0.001），TnI升高是獨(dú)立的不良預(yù)后指標(biāo)（HR＝22.9，P＜0.001）.故TnI升高可以作為TRC的預(yù)后因子，能夠發(fā)現(xiàn)雖然接受抗心衰治療卻仍較難恢復(fù)的患者，且在高?；颊呒耙呀?jīng)發(fā)生心臟毒性患者的監(jiān)測(cè)中應(yīng)重點(diǎn)考慮.

6 基因多態(tài)性對(duì)曲妥珠單抗相關(guān)心臟毒性的意義

對(duì)于TRC進(jìn)行了基因改變方面的研究，其中，研究較多的是HER2單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）.研究顯示，HER?2基因跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)域655位的A→G突變導(dǎo)致的Ile655Val與曲妥珠單抗引起的心臟毒性相關(guān)，該SNP包括異亮氨酸（Ile）和纈氨酸（Val）等位基因，Ile／Val和Val／Val基因型帶來(lái)了更多的曲妥珠單抗相關(guān)的心臟毒性，同時(shí)，該SNP位點(diǎn)通常認(rèn)為在不同人種中存在差異［31－33］.這種SNP可導(dǎo)致不同人種中TRC的差異.但是這些研究仍存在很多問(wèn)題，如即使是純合子Val／Val的患者LVEF卻未出現(xiàn)＜50%的情況，而雜合子Ile／Val基因型卻與曲妥珠單抗心臟毒性更為相關(guān)，更易發(fā)生心臟毒性［31］.可能有其他的基因改變影響患者TRC，從而帶來(lái)人群和種族TRC的差異.隨著二代測(cè)序技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，后續(xù)精準(zhǔn)程度可進(jìn)一步提高，發(fā)現(xiàn)目標(biāo)人群新的有意義的SNPs成為可能，其他可能存在的基因改變也可能被發(fā)現(xiàn).基因測(cè)序技術(shù)的發(fā)展和臨床廣泛應(yīng)用必將給TRC的早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)研究帶來(lái)突破性的機(jī)會(huì).

7 結(jié)語(yǔ)

TRC的監(jiān)測(cè)以無(wú)創(chuàng)性超聲心動(dòng)圖檢查為主，對(duì)臨床用藥具有指導(dǎo)意義.監(jiān)測(cè)手段的新指標(biāo)新技術(shù)，如監(jiān)測(cè)LVDF指標(biāo)、使用CMR和應(yīng)變成像技術(shù)手段能發(fā)現(xiàn)早期和亞臨床的心臟功能影響，但預(yù)測(cè)心力衰竭的能力有限.生物標(biāo)志物確證心臟毒性發(fā)生的意義可能要大于預(yù)測(cè)心臟毒性發(fā)生的意義，期待更敏感更特異且有預(yù)測(cè)價(jià)值的生物標(biāo)志物在研究中被發(fā)現(xiàn).基因檢測(cè)是新的希望，基因測(cè)序必將給TRC的更早發(fā)現(xiàn)和干預(yù)帶來(lái)突破性的機(jī)會(huì).

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目前我國(guó)高校教師崗前培訓(xùn)的考核是以純粹的理論知識(shí)為考核內(nèi)容，沒有衡量青年教師的相關(guān)教學(xué)實(shí)踐能力的考核。崗位培訓(xùn)的最終目的是讓高校青年教師掌握教學(xué)理念和教學(xué)手段，因此，考核應(yīng)從教學(xué)技能著手，減少死記硬背的理論知識(shí)題目[16]。建議采取閉卷與開卷相結(jié)合的方式，試卷考試形式與導(dǎo)師評(píng)價(jià)形式相結(jié)合的方式?！陡叩冉逃ㄒ?guī)概論》與《高等學(xué)校教師職業(yè)道德修養(yǎng)》課程可以采取網(wǎng)上答卷的形式。其余教學(xué)技能課程的考核應(yīng)以要求學(xué)員直接講課的方式來(lái)點(diǎn)評(píng)打分，同時(shí)導(dǎo)師在學(xué)員培訓(xùn)期間結(jié)束后給予公正的評(píng)價(jià)。

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Research progress on monitoring trastuzum?ab related cardiotoxicity

HUANG Ping1，GAO Liu?Cun2，SHAO Xi?Ying1，WANG Xiao?Jia11Department of Medical Oncology，Zhejiang Cancer Hospital，Hangzhou 310022，China；2Institute of Radiation Medicine，Academy of Military Medical Sciences，Beijing 10080，China

Trastuzumab is a humanized monoclonal antibody targeting human epidermal growth factor receptor 2（HER2，also called ERBB2）.Cardiotoxicity is the most common adverse event in trastuzumab treatment.This paper aims at exploring and stud?ying the related mechanism and the monitoring method in order to better guide the safe use of the drug.The mechanism of trastuzumab cardiotoxicity，advances in diagnosis，monitoring and prediction of trastuzumab related cardiotoxicity，and the significance of biomar?kers and gene polymorphism in monitoring the trastuzumab related cardiotoxicity were reviewed in this paper.

trastuzumab；cardiotoxicity；diagnosis

R730.43；R737.9

A

2095?6894（2017）04?74?04

2017－02－05；接受日期：2017－03－13

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計(jì)劃（2015RCB005，2016KYA046）

黃 平.碩士，主治醫(yī)師.研究方向：乳腺腫瘤的內(nèi)科診斷和治療.E?mail：zlyyhp＠163.com

王曉稼.博士，主任醫(yī)師.E?mail：wxiaojia0803＠163.com