膠質(zhì)母細胞瘤瘤周腦區(qū)異質(zhì)性研究進展

王 軍，楊 晨，龍 浩，楊開軍，王 海，俞 磊，李志勇，漆松濤

（南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院神經(jīng)外科，廣東廣州510515）

膠質(zhì)母細胞瘤瘤周腦區(qū)異質(zhì)性研究進展

王 軍，楊 晨，龍 浩，楊開軍，王 海，俞 磊，李志勇，漆松濤

（南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院神經(jīng)外科，廣東廣州510515）

膠質(zhì)母細胞瘤是顱內(nèi)最常見的原發(fā)惡性腫瘤，最大安全范圍的手術切除聯(lián)合術后放化療是目前標準治療方案.但是，膠質(zhì)母細胞瘤容易復發(fā)，90%以上的膠質(zhì)母細胞瘤在瘤周腦區(qū)復發(fā)，即腫瘤周邊的腦水腫區(qū)域.腫瘤本身及遺傳特性的異質(zhì)性導致膠質(zhì)母細胞瘤的個體差異較大.研究發(fā)現(xiàn)，瘤周腦區(qū)同樣具有異質(zhì)性，且瘤周腦區(qū)的異質(zhì)性可能與腫瘤的復發(fā)有密切的聯(lián)系.本文重點介紹膠質(zhì)母細胞瘤瘤周腦區(qū)異質(zhì)性的研究進展，尤其是其在影像組學、細胞構(gòu)成和分子生物學的特征性表現(xiàn)，探討瘤周腦區(qū)的異質(zhì)性對優(yōu)化手術切除以及靶向治療的可能性.

膠質(zhì)母細胞瘤；精準醫(yī)療；瘤周腦區(qū)；影像組學

0 前言

膠質(zhì)母細胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的原發(fā)惡性腫瘤，患者中位生存期為14～16個月，只有10%GBM患者確診后的生存期可以超過36個月［1］.GBM的治療主要是通過最大安全范圍的手術切除聯(lián)合術后放化療來延長患者生存時間.然而，術后GBM的復發(fā)率高，90%以上的GBM在腦腫瘤的周邊腦組織，即瘤周腦區(qū)（peritumor?al brain zone，PBZ）中復發(fā).在影像學上，PBZ通常被定義為是在釓對比劑的MR增強掃描的T1加權(quán)像下沒有對比增強的腫瘤周邊腦區(qū)［2］.研究發(fā)現(xiàn)，最大安全范圍切除腫瘤包括PBZ，可以改善患者的預后.但是，PBZ很多時候是具有重要生理功能的部位，受損后會對患者的生活質(zhì)量造成極大影響.腫瘤復發(fā)部位在PBZ中的分布特點及其在GBM預后中的作用尚未明確，本文將探討PBZ異質(zhì)性在GBM中的研究進展，重點介紹PBZ影像組學，細胞構(gòu)成和分子生物學的特征性表現(xiàn)，探討PBZ的異質(zhì)性對優(yōu)化手術切除以及靶向治療的可能性.

1 腫瘤異質(zhì)性與膠質(zhì)母細胞瘤

研究表明，GBM異質(zhì)性在臨床上具有重大意義.一方面，Burger等［3］所做的開創(chuàng)性研究表明GBM在不同個體之間存在較大異質(zhì)性.另一方面，有研究證實同一個體中GBM瘤體內(nèi)部存在細胞和分子水平上的差異，即瘤體內(nèi)部同樣存在異質(zhì)性.腫瘤內(nèi)部存在的異質(zhì)性可能會導致來源于相同腫瘤內(nèi)部的兩個不同樣本的病理分型的不同，可能會影響腫瘤的侵襲性及腫瘤對化療藥物如替莫唑胺的反應［4］.

GBM的PBZ同樣存在異質(zhì)性，PBZ的異質(zhì)性不僅存在于不同患者之間，同一患者的PBZ也不是完全均勻的，即腫瘤在PBZ中的浸潤也是隨機分布的［5］.PBZ的異質(zhì)性可能導致不同患者間預后的巨大差異.同時，PBZ腫瘤浸潤范圍的確定也直接決定了患者的治療方案.此外，PBZ與腫瘤組織和正常腦組織之間都存在差異，這些差異可以提供GBM患者術后輔助治療的靶點.因此，PBZ異質(zhì)性的確定在臨床診斷與治療中就顯得十分必要.

2 瘤周腦區(qū)異質(zhì)性

2.1 影像組學特征狹義PBZ主要是指在反應腫瘤周邊的血管源性水腫，提示腫瘤浸潤范圍的 T2或FLAIR加權(quán)相中的高信號區(qū)域；廣義而言，PBZ的范圍不僅局限于影像學上腫瘤周邊T2或FLAIR的高信號區(qū)域，圍繞著腫瘤周邊具有特異分子、細胞改變的幾公分的區(qū)域都可能是腫瘤高發(fā)風險的部位，PBZ實際范圍可能遠遠超過T2或FLAIR高信號區(qū)域［6］.PBZ在增強MRI中無強化，并不一定表明該區(qū)沒有腫瘤細胞，因為在PBZ中腫瘤細胞數(shù)量很少，對血腦屏障、腦組織影響有限，導致無法再增強 MRI上顯示.目前，已經(jīng)有多種MRI序列可以被用于尋找PBZ中的腫瘤浸潤.例如，用來測量水分子擴散幅度的表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion doefficient，ADC）的增加已被證明與腫瘤細胞的浸潤有密切聯(lián)系［7－8］.此外，在動態(tài)對比增強（dynamic contrast enhancement，DCE）的MRI分析中與膠質(zhì)瘤微血管通透性相關的容積傳質(zhì)系數(shù)Ktrans被認為是最敏感與特異的腦腫瘤浸潤和組織學分級的預測指標［9］.最近也有兩項研究表明，DCE MRI的參數(shù)在包括PBZ在內(nèi)的一些膠質(zhì)瘤的特定區(qū)域內(nèi)與缺氧的標志和患者總生存期有關［10－11］.彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）的作用也在最近的研究中得到證實，該研究說明了PBZ中的部分各向異質(zhì)性和腫瘤浸潤性之間存在反比關系［12］.

由于目前手術治療的效果直接決定了患者的生存期和其生活質(zhì)量，所以評估PBZ中的腫瘤浸潤范圍來優(yōu)化手術方案非常重要.目前，通常是使用臨床組織病理學的涂片方法來確定PBZ中腫瘤浸潤情況，但是這種方法敏感性差，標本不能代表整個需要切除的范圍，因此，急需新的可以確定PBZ中腫瘤浸潤的技術.上文提到的術前MRI序列判斷腫瘤浸潤還是會存在一些局限.但是通過術中MRI來判斷最優(yōu)的手術切除區(qū)域，GBM切除率可以達到96%，而這個數(shù)據(jù)在經(jīng)典的切除術中只有27%～35%［13－14］.然而，研究認為術中MRI對患者的生存期影響不大，因此MRI在手術中是否必需仍存在爭議［14］.除了通過MRI來確定PBZ中的腫瘤浸潤，最近有文獻報道了在5?氨基酮戊酸（5?ALA）的熒光引導下手術也可以有效切除腦功能區(qū)中的膠質(zhì)瘤，從而有效提高患者的無進展生存期［15－16］.

2.2 細胞構(gòu)成

2.2.1 腫瘤細胞 PBZ的大體特征與正常腦組織基本一致，但是GBM細胞浸潤已經(jīng)明確超出影像學上劃分的腫瘤界限，進入了大體特征相對正常的PBZ中，這種現(xiàn)象表明GBM應被認為是一種全腦性的疾病，而不僅是具有限定范圍的腫瘤.GBM可以通過使用和神經(jīng)細胞相同的細胞外途徑，即沿著固有結(jié)構(gòu)如血管和白質(zhì)束進行腦內(nèi)的侵襲［17］.在顯微鏡下，通過特殊染色或者使用抗p?53和抗ki67抗體進行免疫組化的方法可以識別PBZ中的腫瘤細胞.

一項有28例PBZ活檢樣本的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞在三分之一的樣本中都有浸潤.進一步的研究通過流式細胞儀對其中的25個樣本中的細胞進行了DNA分析，結(jié)果顯示8個（32%）樣本的PBZ出現(xiàn)非整倍體細胞，這些非整倍體細胞的數(shù)量占整個樣本細胞數(shù)量的比例在3%～44%.有趣的是，有4名患者的PBZ中包含一些在他們相應腫瘤區(qū)域中才存在的非整倍體細胞.這些結(jié)果表明不是所有的腫瘤細胞都能從腫瘤核心中遷移到外周.因此，PBZ中浸潤的GBM細胞的特點與原代培養(yǎng)的細胞相似，而與那些從相應腫瘤組織中分離出來的GBM細胞不同［5］.

2.2.2 炎癥細胞 大量研究已經(jīng)證實了GBM的腫瘤核心中存在炎癥細胞，其中比較重要的是腫瘤相關巨噬細胞（tumor?associated macrophages，TAMs）和小膠質(zhì)細胞［18］.在IV級膠質(zhì)瘤中可以觀察到比II級或者III級膠質(zhì)瘤中存在更多的TAMs，并且TAMs的數(shù)量與腫瘤內(nèi)血管的密度密切相關［19］.雖然瘤內(nèi)的TAMs數(shù)量與不同的膠質(zhì)瘤患者的存活時間無關，但是通過判斷TAMs屬于哪一亞型（M1，M2）還是可以作為患者預后的參考［20－21］.當TAMs分化為M2型巨噬細胞時，他們具有促進腫瘤進展的作用.因此，TAMs也成為了對膠質(zhì)瘤患者進行輔助治療的一個有前景的靶點［22］.

現(xiàn)在許多研究都把關注點放在了存在于GBM中的炎癥細胞，只有極少的研究把關注點放在存在于PBZ中的炎癥細胞.Parney等［23］的研究證明了PBZ中炎癥細胞的存在.并且，他們還發(fā)現(xiàn)巨噬細胞樣細胞是PBZ中最常見的炎癥浸潤細胞，其次是小膠質(zhì)細胞和淋巴細胞.雖然炎癥細胞被證明存在于PBZ中，但PBZ中炎癥細胞的數(shù)量要少于腫瘤瘤體內(nèi)部存在的炎癥細胞，并且，目前也還不清楚PBZ中的巨噬細胞樣細胞與瘤體內(nèi)的TAMs是否具有相同的特征.

2.2.3 反應性星形膠質(zhì)細胞 星形膠質(zhì)細胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮了多種重要的功能，包括突觸的傳遞和信息的處理［24］.雖然已經(jīng)有研究報道了反應性星形膠質(zhì)細胞存在于GB細胞周圍，并且反應性星形膠質(zhì)細胞會產(chǎn)生TGF?a，CXCL12，S1P，和GDNF等神經(jīng)營養(yǎng)因子來增強GB細胞的侵襲能力，但他們在促進膠質(zhì)瘤進展過程中所扮演的角色仍未完全清楚［25－26］.在其他類型的腫瘤中，反應性星形膠質(zhì)細胞已被證明可以促進腫瘤的生長與存活，并且可以分泌多種細胞因子來促進腫瘤轉(zhuǎn)移至腦部［27－29］.

2.2.4 其他間質(zhì)細胞 從組織學上相對正常的PBZ中可以分離出另一類的間質(zhì)細胞，即膠質(zhì)母細胞瘤相關的間質(zhì)細胞（GB?associated stromal cells，GASCs），不像典型的膠質(zhì)瘤細胞總是存在基因的改變，GASCs是正常的雙倍體，并與腫瘤間質(zhì)中存在的癌相關成纖維細胞（cancer?associated fibroblasts，CAFs）有共同的表型與功能特征.GASCs會表達與CAFs相關的分子標志，如平滑肌肌動蛋白（smooth?muscle actin，a?SMA），血小板源性生長因子β受體（platelet?derived growth factor receptor?beta，PDGFRβ），S100A4／FSP1，還有CD146.在體內(nèi)外對膠質(zhì)母細胞瘤的研究中，這些分子被證明具有促血管生成特性以及促腫瘤的效果［30－31］.最近的研究還發(fā)現(xiàn)，GBM患者中存在兩類腫瘤微環(huán)境，其分別是包含GASCs具有促癌特性的微環(huán)境和另一種包含GASCs但沒有促癌特性的微環(huán)境［31］.類似的情況在Román?Pérez等［32］針對人類乳腺癌的研究中也被觀察到，該研究證實了有兩類不同的腫瘤微環(huán)境會影響腫瘤的侵襲性及患者的預后.因此，切除術后患者組織中GASCs表現(xiàn)出的亞型種類可能具有預測GBM復發(fā)的可能性與復發(fā)時間的功能.雖然目前GASCs的起源還不是特別清楚，但是，有研究證明了這些細胞具有和間充質(zhì)干細胞類似的特性，所以GASCs可能是來源于間充質(zhì)干細胞［30］.

2.3 分子生物學

2.3.1 組織學研究 經(jīng)典的免疫組織化學的研究提示，PBZ的分子生物學特征不是一成不變的，實際上PBZ中會發(fā)生大量的有關血管形成和其他生物分子特征的改變.例如，無論PBZ中是否存在腫瘤細胞，其內(nèi)仍可檢測到有表達新血管形成的標志物［例如CD105、巢蛋白、磷酸化細胞外信號調(diào)節(jié)激酶、c?Jun NH2末端激酶（JNKs）］，CD105、JNK和巢蛋白在PBZ中的表達也與不良預后有關［33－35］.Jensen等［10］通過分析PBZ中低氧的分子標志發(fā)現(xiàn)低VEGF表達預示著更長的無進展生存期.PBZ中腺苷A1受體和STAT1表達水平也比GBM和正常腦組織樣本中更高［36－37］.這些修飾可能可以阻止GBM的進展而具有神經(jīng)保護功能.實際上，STAT1是一種通過 JAK?STAT通路起作用的腫瘤抑制基因，而腺苷A1受體同樣具有腫瘤抑制作用［37－38］.實驗證明缺乏腺苷A1受體的小鼠體內(nèi)膠質(zhì)瘤的生長速度比對照組小鼠快很多［38］.此外，PBZ中銅和鋅濃度較高，但是這些特性在GBM中的作用尚待進一步研究［36］.

2.3.2 組學研究 “組學”分析包括基因組學、轉(zhuǎn)錄組學和蛋白組學，其正隨著分子生物學的進步而不斷地發(fā)展和成熟.通過這些組學分析，目前已經(jīng)出現(xiàn)了幾種針對GBM亞型的分類系統(tǒng).這些分類系統(tǒng)可以鑒別具有不同臨床特征，不同疾病預后和對輔助療法具有不同反應的GBM亞型.目前較為公認的Ver?haak分類系統(tǒng)，是基于840個基因而將GBM劃分為4個亞型，包括為神經(jīng)型、原神經(jīng)型、間充質(zhì)型和經(jīng)典型［39］.此外，Sturm等［40］也提出了一個基于IDH1和H3F3A突變的GBM分類系統(tǒng).但是，這些分子水平的分析基本都是針對GBM的瘤體，而針對PBZ的組學分析目前還比較少.Lemée等［5］的研究是目前為數(shù)不多的針對PBZ的組學研究之一，該研究分析了10個PBZ樣本，對這10個PBZ樣本的基因組分析發(fā)現(xiàn)，在組織病理學分析中被認為沒有腫瘤浸潤的6個PBZ樣本中沒有基因組改變，而其相應的腫瘤區(qū)域的基因組分析呈現(xiàn)GB典型的基因組變異，即出現(xiàn)了10號染色體的缺失或者部分缺失，CDKN2A／B基因的部分刪除突變，以及7號染色體出現(xiàn)多體型和EGFR基因的局灶擴增.而在病理分析中出現(xiàn)腫瘤細胞浸潤的4個PBZ樣本則被發(fā)現(xiàn)存在基因組變異，這些PBZ樣本中的部分變異類似于GBM中發(fā)現(xiàn)的經(jīng)典改變，如7號染色體出現(xiàn)了多體型，EGFR基因的擴增和10號染色體的缺失，但是CDKN2A／2B的刪除突變則出現(xiàn)的比較少.這些結(jié)果說明了7號及10號染色體的改變是GB腫瘤發(fā)生的下游事件，同時也證明了部分腫瘤細胞能夠從腫瘤瘤體的核心遷移到PBZ.此外，Mangiola等［41］的研究也在PBZ中鑒定出了具有EGFR擴增的細胞，其結(jié)論與上述結(jié)果一致.而Gill等［42］的研究則表明原神經(jīng)亞型的 GBM 旁的PBZ會高表達少突膠質(zhì)細胞祖細胞基因，而間質(zhì)細胞亞型旁的PBZ則會高表達星形細胞和小膠質(zhì)細胞基因.Piwecka等［43］在不久前的研究中比較了成人惡性膠質(zhì)瘤組織、腫瘤周圍組織，和非腫瘤的正常腦組織三者之間的總microRNA（miRNA）的表達差異，他們發(fā)現(xiàn)GBM和正常腦組織之間有97個miRNAs存在顯著差異，而腫瘤邊界與正常腦組織之間則只有22個miRNAs存在顯著差異.值得注意的是，miR?625在腫瘤邊界腦組織中的表達被下調(diào)，但在GBM樣品中卻不下調(diào)，這個結(jié)果提示了PBZ中會存在一些GB組織中不存在的特異性改變.此外，還有一些研究表明miRNAs可以通過影響干細胞行為而在GB的生長中發(fā)揮一定作用，并且這些miRNA參與到細胞適應代謝應激的過程［44－45］.最近的研究也證明了PBZ中特異表達的這些基因可能會導致PBZ中的細胞產(chǎn)生對輔助療法的抵抗［46］.因此，驗證 PBZ特異性的miRNA改變顯得尤為重要，這些特異性的miRNAs將成為開發(fā)基于miRNA療法的基礎.目前對PBZ異質(zhì)性的研究主要還是局限在基因組學和轉(zhuǎn)錄組學，由于不同患者的組織間本身存在較大的差異，這些差異使得鑒定PBZ特異性蛋白存在的過程變得十分復雜.

3 瘤周腦區(qū)異質(zhì)性與膠質(zhì)瘤母細胞瘤

有90%GBM復發(fā)都發(fā)生在PBZ，但是，復發(fā)的腫瘤也并不是隨機出現(xiàn)在PBZ中的.PBZ中部分區(qū)域可能有腫瘤的大量浸潤，而部分區(qū)域可能腫瘤浸潤的程度較小.因此，尋找PBZ中具有腫瘤高復發(fā)風險的區(qū)域?qū)榕R床中的手術治療提供更為特異的切除范圍.目前，臨床上常通過擴大切除腫瘤周邊的腦區(qū)起到防止腫瘤復發(fā)的作用.Brown等［1］的meta分析也證實了腫瘤的切除范圍與預后的相關性.而最新的一項有110名患者參與的研究也得出了同樣的結(jié)論［47］.然而，這種非特異性的切除可能會導致嚴重的并發(fā)癥，并對患者術后的生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴重的影響，所以，如果可以找出腫瘤周邊腦區(qū)里具有腫瘤高復發(fā)風險的區(qū)域，并用損傷較小的腫瘤加高復發(fā)風險區(qū)的聯(lián)合切除取代現(xiàn)在臨床上具有較大損傷的非特異性切除，不僅有助于減少膠質(zhì)瘤的復發(fā)，還可以減少手術并發(fā)癥，提高術后患者的生活質(zhì)量.此外，不同患者之間PBZ的異質(zhì)性也可以用來預測患者的預后，而PBZ與正常腦組織和腫瘤組織之間存在的差異分子也可能成為靶向治療的靶點之一.

4 結(jié)語與展望

我們還需要對PBZ進行大量的研究才能明確其與GBM復發(fā)的關系，PBZ可能含有可以促進GBM生長與侵襲的特異性的腫瘤細胞和間質(zhì)細胞.考慮到患者之間存在的PBZ異質(zhì)性，現(xiàn)有研究的樣本數(shù)量還是較少，我們需要深入研究PBZ特征，從而發(fā)現(xiàn)針對PBZ的靶向分子來對GBM患者進行治療.同時，我們需要新的技術去評估在PBZ中腫瘤浸潤的具體范圍，從而有利于手術方案的制定，在減少膠質(zhì)瘤復發(fā)的同時減少手術的并發(fā)癥.

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Research progress on heterogeneity of peritu?moral brain zone in glioblastoma multiforme

WANG Jun，YANG Chen，LONG Hao，YANG Kai?Jun，WANG Hai，YU Lei，LI Zhi?Yong，QI Song?Tao
Department of Neurosurgery，Nanfang Hospital，Southern Medical University，Guangzhou 510515，China

Glioblastoma multiforme（GBM）is the most common and most malignant primary brain tumour.Surgical resection to the maximum safety degree，combined with postoperative radiotherapy and chemotherapy，is the standard therapy for GBM.However，the postoperative recurrent rate is still high，and 90%recurrences occur in the peritumoral brain zone（PBZ），which is defined as a peripheral oedematous region around GBM.The heterogeneity of the tumour itself and the individual genetic characteristics will lead to large heterogeneity in GBM.Moreover，some studies find that heterogeneity is also presented in PBZ.Further more，hetero?geneity of PBZ may be closely related to the tumour recurrence.This paper will review the study progress on peritumoral brain zone heterogeneity in glioblastoma multiforme， in particular，describing the radiological，cellular，and molecular characteristics of PBZ，and further discuss the possibility of applying peritumoral brain zone heterogeneity in optimizing degree of surgical resection as well as developing targeted therapies against GBM.

glioblastoma multiforme； precision medicine；peritumoral brain zone；radiomics

R739.41

A

2095?6894（2017）07?11?05

2017－05－22；接受日期：2017－06－05

國家自然基金面上項目（81372692）；南方醫(yī)科大學留學回校扶持項目 （LX2016N006）；“科技開發(fā)培育計劃”項目（KJ20161102）

王 軍.博士.研究方向：小膠質(zhì)細胞在神經(jīng)炎癥中的作用與機制.E?mail：smuwangjun＠163.com

漆松濤.博士，教授.研究方向：神經(jīng)外科基礎與臨床研究.E?mail：qisongtaosjwk＠163.com