小纖維神經(jīng)病診斷研究進(jìn)展

冼凱莉 杜寶新

·綜述·

小纖維神經(jīng)病診斷研究進(jìn)展

冼凱莉 杜寶新

小纖維神經(jīng)病系指主要累及小直徑有髓鞘Aδ類纖維和無髓鞘C類纖維的一組疾病，典型表現(xiàn)為異常疼痛、痛溫覺缺失和自主神經(jīng)功能障礙。神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢測可以檢出大纖維（Aα類和Aβ類纖維）病變，而無法評價(jià)小纖維功能。本文擬對近年來小纖維神經(jīng)病的神經(jīng)病理學(xué)、神經(jīng)電生理學(xué)和自主神經(jīng)功能檢測等篩查和診斷方法研究進(jìn)展進(jìn)行簡要概述。

小纖維神經(jīng)病； 診斷； 綜述

周圍神經(jīng)纖維根據(jù)不同直徑和神經(jīng)傳導(dǎo)速度（NCV）分為不同類型。小纖維系指直徑＜7 μm的神經(jīng)纖維，占周圍神經(jīng)纖維的90%以上［1］，包括有髓鞘Aδ類纖維和無髓鞘C類纖維，其主要特點(diǎn)為直徑小且神經(jīng)傳導(dǎo)速度慢，其中，有髓鞘Aδ類纖維直徑1～5 μm，無髓鞘C類纖維直徑1.00～1.60 μm。小纖維神經(jīng)?。⊿FN）系指主要累及小直徑有髓鞘纖維（Aδ類纖維）和無髓鞘纖維（C類纖維），而大直徑有髓鞘纖維不受累或較少受累的一組疾病［2］。Aδ類纖維和C類纖維與痛溫覺和自主神經(jīng)功能有關(guān)，因此，小纖維神經(jīng)病的典型癥狀包括異常疼痛、痛溫覺缺失和自主神經(jīng)功能障礙等。神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢測可以檢出大纖維（Aα類和Aβ類纖維）病變，但無法檢測小纖維功能，對小纖維神經(jīng)病的診斷無顯著意義。近年來，隨著神經(jīng)病理學(xué)和神經(jīng)電生理學(xué)技術(shù)的發(fā)展，臨床對小纖維神經(jīng)病的認(rèn)識也逐步提高。本文擬對近年來小纖維神經(jīng)病神經(jīng)病理學(xué)、神經(jīng)電生理學(xué)和自主神經(jīng)功能檢測方法的研究進(jìn)展進(jìn)行概述。

一、皮膚組織活檢術(shù)

皮膚組織活檢術(shù)是診斷表皮內(nèi)小纖維神經(jīng)病的主要方法，可以采用免疫組織化學(xué)染色等技術(shù)標(biāo)記出表皮內(nèi)蛋白基因產(chǎn)物9.5（PGP9.5）陽性的神經(jīng)纖維，于光學(xué)顯微鏡下觀察這些神經(jīng)纖維的形態(tài)和分布，定量分析單位長度或單位面積表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度（IENFD）和平均樹突長度（MDL），以判斷是否存在周圍神經(jīng)損害［3］，從而明確診斷小纖維神經(jīng)病。歐洲神經(jīng)科學(xué)協(xié)會(huì)聯(lián)盟（EFNS）分別于2005和2010年制定并修訂皮膚組織活檢術(shù)在周圍神經(jīng)病診斷中的應(yīng)用指南，為臨床提供了參考依據(jù)［4-5］。皮膚組織活檢術(shù)業(yè)已成為診斷小纖維神經(jīng)病的“金標(biāo)準(zhǔn)”，具有簡便、安全、創(chuàng)傷小、可重復(fù)和無痛的優(yōu)點(diǎn)，其陽性預(yù)測值為93%，靈敏度為69%～82%，特異度為97%，可以篩查出常規(guī)神經(jīng)電生理學(xué)檢測不易發(fā)現(xiàn)的異常，且不受主觀因素的影響［6］。皮膚組織活檢術(shù)可以顯示神經(jīng)纖維的再生和修復(fù)情況、監(jiān)測病情進(jìn)展，有利于早期診斷小纖維神經(jīng)病，為臨床提供了一項(xiàng)客觀、可量化的新方法。

PGP9.5蛋白亦稱為泛激素羧基端水解酶L1（UCHL1），可與神經(jīng)樹突結(jié)合，廣泛存在于神經(jīng)纖維中，在感覺神經(jīng)節(jié)、交感神經(jīng)節(jié)、腸道神經(jīng)節(jié)、視網(wǎng)膜神經(jīng)元、睪丸精原細(xì)胞和支持細(xì)胞中呈高表達(dá)。PGP9.5蛋白免疫組織化學(xué)染色可以顯示出有髓鞘纖維和無髓鞘纖維，尤其是其終止于表皮內(nèi)神經(jīng)末梢，故可作為神經(jīng)軸突和神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物［7］。

表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度系表皮單位長度或單位面積中神經(jīng)纖維數(shù)量，以IENFD/mm或IENFD/mm2表示，對感覺神經(jīng)病的診斷率高達(dá)88%［8］，是目前定量評價(jià)小纖維神經(jīng)病的可靠指標(biāo)。將正常人群下肢遠(yuǎn)端表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度的第5百分位值作為正常參考值（亦稱為臨界值），表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度低于臨界值則視為異常［5，8-9］。研究顯示，表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度與性別、年齡有關(guān)，男性和老年人群表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度更低［10-11］。也有學(xué)者認(rèn)為，表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度與種族和地域等有關(guān)［12］。因此，國外研究的臨界值可能不適用于中國人群，尚待大樣本臨床研究以確定我國表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度的臨界值。表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度的計(jì)算方法主要有兩種，即采用圖像分析系統(tǒng)（或共聚焦顯微鏡）精確計(jì)算和光學(xué)顯微鏡下計(jì)數(shù)。研究顯示，上述兩種方法計(jì)算的表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［2］，均可作為定量分析表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度的工具。近年來，特異性標(biāo)記方法和計(jì)數(shù)方法可以選擇性獨(dú)立觀察小血管、汗腺和立毛肌的神經(jīng)支配，提高了對各種不同特點(diǎn)小纖維神經(jīng)病的診斷率［13］。無論是正常人群還是小纖維神經(jīng)病患者，雙側(cè)下肢遠(yuǎn)端對稱部位的表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且通常連續(xù)3周內(nèi)處于相對穩(wěn)定水平，故臨床可以選擇任意側(cè)別下肢遠(yuǎn)端進(jìn)行皮膚組織活檢術(shù)并測定表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度，以明確診斷小纖維神經(jīng)?。?4］。

二、定量感覺檢測

定量感覺檢測（QST）是一種神經(jīng)物理學(xué)檢測方法，包括一系列心理物理學(xué)測定，可以檢測中樞和周圍感覺神經(jīng)功能［15］，亦可用于小纖維神經(jīng)病患者感覺神經(jīng)功能的檢測，是評價(jià)有髓鞘Aδ類纖維和無髓鞘C類纖維功能的有效方法。定量感覺檢測在臨床應(yīng)用已超過30年，作為一項(xiàng)主觀性和無創(chuàng)性檢查方法，需要受試者完全配合，其中，智力、認(rèn)知功能和心理因素如偏見、故意隱瞞等均可對檢測結(jié)果產(chǎn)生影響。

定量感覺檢測包括冷感知閾值、溫感知閾值、冷痛閾值、熱痛閾值、機(jī)械觸覺閾值、機(jī)械痛覺閾值和壓痛閾值等。受試者接受振動(dòng)覺和溫度覺的不同刺激，當(dāng)達(dá)到某一特定閾值（包括感知閾值、疼痛閾值或耐受閾值）時(shí)停止刺激，獲得可以引起某種特定感覺的刺激強(qiáng)度如感知閾值（受試者感知到刺激的最小刺激強(qiáng)度）和疼痛閾值（受試者開始出現(xiàn)疼痛的最小刺激強(qiáng)度）［16-17］，將獲得的閾值與臨界值進(jìn)行比較，以判斷是否存在周圍神經(jīng)損害［18］。定量感覺檢測適用于粗大髓鞘、細(xì)小髓鞘和無髓鞘纖維功能的全面評價(jià)，輕觸覺和振動(dòng)覺可以評價(jià)Aβ類纖維功能，溫度覺和溫度痛覺可以評價(jià)Aδ類和C類纖維功能［19］。定量溫度覺檢測（QTT）可以反映痛覺閾值升高和痛覺閾值降低（即痛覺過敏），有助于診斷2型糖尿病小纖維神經(jīng)病。研究顯示，2型糖尿病患者早期出現(xiàn)的無癥狀性周圍神經(jīng)病包括小纖維和（或）大纖維損傷，其中小纖維損傷更為常見，因此，2型糖尿病患者感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（SNCV）檢測正常時(shí)，定量溫度覺檢測可能是檢出糖尿病感覺神經(jīng)病的唯一方法［20］。

多項(xiàng)研究顯示，定量感覺檢測適用于人群評價(jià)和感覺神經(jīng)功能隨時(shí)間變化分析［21-22］。該項(xiàng)技術(shù)特異性較低，與其他檢查方法聯(lián)合應(yīng)用可以提高小纖維神經(jīng)病的診斷率［23］。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，冷覺閾值測定聯(lián)合激光誘發(fā)電位（LEP）和皮膚電化學(xué)電導(dǎo)檢測，可以顯著提高小纖維神經(jīng)病的診斷敏感性和特異性［24］。研究顯示，在多發(fā)性周圍神經(jīng)病患者中，定量感覺檢測和表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度與其生活質(zhì)量顯著相關(guān)，兩者可能是評價(jià)患者生活質(zhì)量和預(yù)后以及監(jiān)測疾病進(jìn)展的有效預(yù)測因素［25］。

三、痛覺誘發(fā)電位檢測

痛覺誘發(fā)電位（PEP）包括激光誘發(fā)電位、接觸性熱痛誘發(fā)電位（CHEP）和痛覺相關(guān)誘發(fā)電位（PREP）等。激光誘發(fā)電位與接觸性熱痛誘發(fā)電位選擇性刺激Aδ類纖維和C類纖維，痛覺相關(guān)誘發(fā)電位選擇性刺激Aδ類纖維［26］，三者通過選擇性刺激小纖維對其功能進(jìn)行檢測和分析。（1）激光誘發(fā)電位：通過激光產(chǎn)生放射性熱能，選擇性興奮Aδ類和C類纖維的傷害性感受器，經(jīng)脊髓丘腦束上行傳導(dǎo)，于大腦皮質(zhì)記錄誘發(fā)電位潛伏期和波幅變化，以評價(jià)小纖維功能。激光誘發(fā)電位異?？梢苑从吵鐾礈赜X傳導(dǎo)通路任意部位損害，包括周圍神經(jīng)、神經(jīng)叢、神經(jīng)根、脊髓和腦干。激光誘發(fā)電位臨床應(yīng)用較廣泛，主要反映Aδ類纖維的刺激效應(yīng)，而特異性反映C類纖維誘發(fā)電位的技術(shù)目前尚不成熟［27］。（2）接觸性熱痛誘發(fā)電位：通過接觸性熱電極刺激急速加熱（70℃/s）引起快痛覺，接觸性熱痛誘發(fā)電位滯后與Aδ類纖維刺激相關(guān)，超慢接觸性熱痛誘發(fā)電位與C類纖維刺激相關(guān)，是評價(jià)小纖維功能的客觀方法［28］。晚近研究公布接觸性熱痛誘發(fā)電位的正常參照值，但是由于在正常人群中無法記錄到，其臨床應(yīng)用相當(dāng)有限［29］。（3）痛覺相關(guān)誘發(fā)電位：包括同心圓表面電極刺激（concentric planar electrode）和表皮內(nèi)電刺激（intraepidermal electrical stimulation），其中，前者采用同心圓表面電極傳遞電刺激，使刺激范圍局限于真皮表層以誘發(fā)痛覺閾值；后者采用“圖釘”樣電極進(jìn)行表皮內(nèi)電刺激，選擇性刺激Aδ類纖維［30］。多項(xiàng)研究顯示，痛覺相關(guān)誘發(fā)電位有助于早期篩查糖尿?。?1］、混合性痛性周圍神經(jīng)?。?3］和纖維肌痛綜合征（FMS）［32］等多種疾病的小纖維神經(jīng)病成分。由于痛覺相關(guān)誘發(fā)電位具有無創(chuàng)性、操作簡便和價(jià)格可接受等優(yōu)勢，成為廣泛應(yīng)用于臨床的潛在檢測方法。

四、活體角膜共聚焦顯微鏡檢查

角膜是人體富含神經(jīng)纖維的組織之一，角膜表面分布著大量感覺神經(jīng)纖維，這些神經(jīng)末梢主要源于三叉神經(jīng)眼支，屬Aδ類和C類纖維。角膜共聚焦顯微鏡（CCM）是一種新型光學(xué)顯微鏡，可以在三維空間實(shí)時(shí)活體條件下對角膜神經(jīng)纖維的形態(tài)、結(jié)構(gòu)和動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行觀察并分析，包括角膜神經(jīng)纖維長度（CNFL）、角膜神經(jīng)纖維密度（CNFD）和角膜神經(jīng)分支密度（CNBD）等項(xiàng)參數(shù)，通過對角膜神經(jīng)纖維各項(xiàng)參數(shù)的觀察和分析明確診斷小纖維神經(jīng)病。

多項(xiàng)研究顯示，角膜共聚焦顯微鏡與冷覺閾值和心臟自主神經(jīng)功能相關(guān)［33］，對于糖耐量異常和早期1型糖尿病患者，角膜共聚焦顯微鏡可以發(fā)現(xiàn)其早期小纖維損害［34］，未來有望成為篩查早期小纖維神經(jīng)病的動(dòng)態(tài)標(biāo)志物，可用于糖耐量異常、1型糖尿病小纖維神經(jīng)病的預(yù)測。而且，在早期糖尿病合并周圍神經(jīng)病的診斷方面，角膜共聚焦顯微鏡較角膜感覺試驗(yàn)和下肢振動(dòng)覺測定更具優(yōu)勢。

角膜共聚焦顯微鏡和表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度均可以對糖尿病小纖維神經(jīng)病進(jìn)行準(zhǔn)確的定量分析，二者的診斷效力相近［35］。角膜共聚焦顯微鏡還具有快捷、無創(chuàng)性優(yōu)點(diǎn)，有望成為未來一項(xiàng)理想的檢查方法，用于糖尿病周圍神經(jīng)病的診斷、病情判斷和療效評價(jià)。有學(xué)者認(rèn)為，角膜共聚焦顯微鏡可以作為早期診斷小纖維神經(jīng)病的“金標(biāo)準(zhǔn)”［1］。Ahmed等［36］的研究顯示，角膜神經(jīng)纖維長度≤14 mm/mm2診斷糖尿病周圍神經(jīng)病的靈敏度為85%、特異度為84%。通過比較接觸性熱痛誘發(fā)電位、角膜共聚焦顯微鏡與定量感覺檢測診斷糖尿病小纖維神經(jīng)病的敏感性和特異性，發(fā)現(xiàn)角膜共聚焦顯微鏡對以自主神經(jīng)功能障礙為主要表現(xiàn)的早期小纖維神經(jīng)病更加敏感［37］。

五、自主神經(jīng)功能檢測

最常用的自主神經(jīng)功能檢測方法是定量催汗軸突反射試驗(yàn)（QSART），通過測定交感神經(jīng)節(jié)后發(fā)汗纖維軸索反應(yīng)以評價(jià)小纖維節(jié)后自主神經(jīng)功能，可以作為診斷小纖維神經(jīng)病的方法，與其他檢測方法聯(lián)合應(yīng)用可以提高小纖維神經(jīng)病的診斷率［38］。亦有研究顯示，定量催汗軸突反射試驗(yàn)重測信度中等，測量標(biāo)準(zhǔn)誤較大［39］，可能與受試者個(gè)體因素和檢測者技術(shù)水平等有關(guān)。其他自主神經(jīng)功能檢測還包括交感皮膚反應(yīng)（SSR）、皮膚血管舒縮反應(yīng)和心臟血管迷走反射等。

六、周圍神經(jīng)超聲檢查

目前，國內(nèi)外的周圍神經(jīng)超聲檢查主要集中于大纖維，其對小纖維功能評價(jià)和小纖維神經(jīng)病診斷的作用尚未明確。Ferdousi等［40］發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性小纖維神經(jīng)病患者纖維橫截面積較正常對照者增大（P＜0.001），且性別、腓腸神經(jīng)厚寬比和回聲反射性組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。特發(fā)性小纖維神經(jīng)病患者腓腸神經(jīng)橫截面積增大類似于大纖維神經(jīng)病的神經(jīng)橫截面積增大。但是該項(xiàng)研究樣本量較小且存在效度誤差，尚待大樣本臨床研究證據(jù)以確定周圍神經(jīng)超聲檢查在小纖維神經(jīng)病中的診斷作用。

七、激光多普勒血流儀和泛紅現(xiàn)象激光多普勒成像檢查

皮膚表面血管舒張功能依靠C類纖維的自主神經(jīng)功能介導(dǎo)，C類纖維功能損害可以引起皮膚血管舒張功能異常和皮膚血流量減少。激光多普勒血流儀（LDF）通過檢測皮膚血管血流灌注以評價(jià)血管舒張功能。Krishnan和Rayman［41］提出一種檢測軸索反射的新技術(shù)——泛紅現(xiàn)象激光多普勒成像（LDIflare），通過44℃的加熱探頭刺激足背皮膚，引起皮膚血管舒張并計(jì)算泛紅耀斑面積和皮膚血流量。對于定量感覺檢測正常的2型糖尿病周圍神經(jīng)病患者，LDIflare可以顯示出泛紅耀斑面積顯著減小，LDIflare與表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度呈正相關(guān)，同時(shí)具有無創(chuàng)性和可重復(fù)性等優(yōu)點(diǎn)，未來可以用于2型糖尿病早期周圍神經(jīng)病的診斷和療效評價(jià)［42］。

八、小結(jié)

皮膚組織活檢術(shù)是診斷小纖維神經(jīng)病的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但其存在有創(chuàng)性缺點(diǎn)，難以廣泛應(yīng)用于臨床篩查；角膜共聚焦顯微鏡具有便捷、無創(chuàng)性優(yōu)點(diǎn)，未來有望替代皮膚組織活檢術(shù)成為小纖維神經(jīng)病的診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”。近年來，國內(nèi)外不斷探索新的檢查方法，如LDIflare可以檢出小纖維神經(jīng)病早期（未出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性損害）小纖維功能損害，早期診斷、及時(shí)干預(yù)，提高患者生活質(zhì)量。未來尚待大樣本臨床研究對目前的檢查方法進(jìn)行深入探索，多種檢查方法聯(lián)合應(yīng)用方可提高小纖維神經(jīng)病篩查和診斷的敏感性和特異性。

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Research progress of the diagnosis of small fiber neuropathy

XIAN Kai-li1,DU Bao-xin2
1Grade 2014,Graduate School,the Second Clinical Medicine College,Guangzhou University of Chinese Medicine,Guangzhou 510006,Guangdong,China
2Department of Neurology,Guangdong Provincial Hospital of Chinese Medicine,Guangzhou 510006,Guangdong,China
Corresponding author:DU Bao-xin(Email:dbx.dr@163.com)

Small fiber neuropathy(SFN)is a kind of peripheral neuropathy in which the thinly myelinated Aδ fibers and unmyelinated C fibers are predominantly affected,characterized by allodynia,analgesia,thermoanesthesia and/or autonomic nerve dysfunction.Nerve conduction velocity(NCV)detection can detect the pathological changes of large fibers(Aα and Aβ fibers)but not of small fibers,which lack of value in the diagnosis of SFN. Progress of the examinational and diagnostic methods for the neuropathological,neuroelectrophysiological and autonomic nerve functions of SFN in recent years were introduced in this paper.

Small fiber neuropathy;Diagnosis;Review

This study was supported by 2014 Guangdong Traditional Chinese Medicine Bureau Funding Research Project(No.20141140)and 2014 Guangdong Provincial Hospital of Chinese Medicine(Guangdong Academy of Traditional Chinese Medicine)Clinical Evaluation Research Project(No.YN2014PJ06).

10.3969/j.issn.1672-6731.2017.11.013

2014年度廣東省中醫(yī)藥局科研課題（項(xiàng)目編號：20141140）；2014年度廣東省中醫(yī)院（廣東省中醫(yī)藥科學(xué)院）中醫(yī)臨床評價(jià)研究專項(xiàng)課題（項(xiàng)目編號：YN2014PJ06）

510006廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院研究生院2014級（冼凱莉）；510006廣州，廣東省中醫(yī)院腦病科（杜寶新）

杜寶新（Email：dbx.dr@163.com）

2017-10-24）