放射組學(xué)在非小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用

王 祥，李 瓊，范 麗，蔡佳麗，彭兆輝，劉士遠(yuǎn)

海軍軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院影像科，上海 200003

肺癌是臨床上常見的惡性腫瘤之一，只有早期診斷，才能夠早期治療，提高生存率。隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)的發(fā)展，放射組學(xué)在肺癌的早期診斷、治療方案選擇和療效評(píng)價(jià)等方面發(fā)揮著舉足輕重的作用。放射組學(xué)是指通過應(yīng)用大量自動(dòng)化數(shù)據(jù)特征提取算法，將感興趣區(qū)(region of interest，ROI)的影像數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為具有可挖掘的特征空間數(shù)據(jù)[1-2]。近期的研究報(bào)道提示，放射組學(xué)數(shù)據(jù)與腫瘤的基因特征具有相關(guān)性，可以提供腫瘤生物學(xué)特性，指導(dǎo)腫瘤的精準(zhǔn)治療。

1 放射組學(xué)工作原理及面臨的挑戰(zhàn)

放射組學(xué)的工作原理包括圖像的獲取和分割、圖像特征的提取和量化、預(yù)測模型的構(gòu)建及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。圖像的獲取是指通過CT、MRI或PET等成像方式獲取的圖像文件，再通過圖像分割把病變輪廓逐層勾畫出來，然后將二維ROI進(jìn)行三維容積重組以生成三維感興趣容積。現(xiàn)階段，不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)之間針對不同類型疾病的檢查尚無指南和共識(shí)，數(shù)據(jù)采集和重建參數(shù)存在差異，ROI勾畫及分割算法的多樣性均影響分析結(jié)果。

特征提取是放射組學(xué)的核心步驟，是指利用高維特征數(shù)據(jù)定量描述分割后的圖像特征。由于非自動(dòng)分割法及分割算法的多樣性，使定量圖像特征存在變異性[3]。在肺癌中，減少呼吸運(yùn)動(dòng)對圖像特征的影響是特征提取的關(guān)鍵[4]。其次，Oliver等[5]的一項(xiàng)研究表明，對于PET和CT圖像，灰度區(qū)域大小矩陣圖像特征對噪聲最敏感。

建立將影像圖像特征與臨床、病理及基因組信息相結(jié)合的預(yù)測模型，以解碼更多的隱含信息是需要進(jìn)一步探索的方面。目前，許多預(yù)測模型更多關(guān)注與疾病和治療相關(guān)的特征提取，沒有對模型的穩(wěn)定性、重復(fù)性或臨床效果進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估[6]。隨著醫(yī)學(xué)信息學(xué)進(jìn)程的加快，面對數(shù)據(jù)管理的挑戰(zhàn)[7]，信息處理的標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)日益凸顯，同時(shí)基于預(yù)測模型的分析方法也將是放射組學(xué)未來的發(fā)展方向之一。

2 放射組學(xué)用于肺癌診斷及鑒別診斷的價(jià)值

近年來，隨著低劑量CT的廣泛應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)了過去難以發(fā)現(xiàn)的肺小結(jié)節(jié)，肺部實(shí)性結(jié)節(jié)的診斷與鑒別診斷很重要，其良惡性直接關(guān)系著后期的臨床管理。放射組學(xué)可以用于肺癌的診斷及鑒別診斷，肺結(jié)節(jié)CT圖像中的紋理特征是反映結(jié)節(jié)良惡性的常用指標(biāo)。Han等[8]比較了Haralick特征、Gabor特征和局部二進(jìn)制模式這3種著名的紋理特征在肺結(jié)節(jié)分類中的效果，使用支持向量機(jī)的方法將1 012個(gè)肺結(jié)節(jié)數(shù)據(jù)集進(jìn)行訓(xùn)練和驗(yàn)證，測量受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線的曲線下面積(area under the curve，AUC)，發(fā)現(xiàn)相比其他兩種紋理特征，Haralick特征是較好的選擇，AUC為92.70%。Suzuki等[9]通過計(jì)算機(jī)輔助診斷系統(tǒng)，采用3D模式的圖像分割法提取肺結(jié)節(jié)ROI中的紋理及灰度特征，對96個(gè)肺結(jié)節(jié)的數(shù)據(jù)集進(jìn)行訓(xùn)練和測試，發(fā)現(xiàn)該系統(tǒng)可以顯著提高鑒別良惡性結(jié)節(jié)的能力，AUC為0.83f0.04。

混雜磨玻璃結(jié)節(jié)比實(shí)性結(jié)節(jié)、單純磨玻璃結(jié)節(jié)的惡性程度高?，F(xiàn)有研究表明，混雜磨玻璃結(jié)節(jié)與患者的年齡、性別、吸煙史及嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)有關(guān)。在此臨床研究的基礎(chǔ)上，Lee等[10]將紋理分析與臨床、CT特征相結(jié)合，發(fā)現(xiàn)混雜磨玻璃結(jié)節(jié)具有較低的平均衰減值、低于5%的CT值及較高的衰減偏度。多變量分析顯示，嗜酸性粒細(xì)胞增多、結(jié)節(jié)的大小、結(jié)節(jié)的多樣性、平均衰減值、衰減偏度及低于5%的CT值是混雜磨玻璃結(jié)節(jié)的獨(dú)立預(yù)測因子。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示，結(jié)合紋理特征的臨床和CT特征具有更高的分辨能力，AUC從79.0%上升至92.9%。

肺部CT密度直方圖的峰度及偏度有助于區(qū)分肺結(jié)節(jié)的良惡性，惡性結(jié)節(jié)具有更高的峰度及更低的偏度[11]。此外，CT密度直方圖還可用于鑒別肺癌淋巴結(jié)的良惡性。與肺癌良性淋巴結(jié)相比，惡性淋巴結(jié)具有更高的CT密度。在不區(qū)分惡性肺癌亞型的情況下，20 HU可能是區(qū)分良惡性淋巴結(jié)的分界值[12]。

隨著對放射組學(xué)在肺結(jié)節(jié)診斷中的深入研究，預(yù)測模型的構(gòu)建被逐漸優(yōu)化。Suzuki等[9]使用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分類法區(qū)分良惡性結(jié)節(jié)，提取76個(gè)原發(fā)性肺癌的惡性結(jié)節(jié)和413個(gè)良性結(jié)節(jié)的ROI進(jìn)行訓(xùn)練和測試，并使用ROC曲線評(píng)估得出AUC為0.88。Wu等[13]提取出583個(gè)影像特征，測量肺結(jié)節(jié)的強(qiáng)度、形狀、異質(zhì)性和結(jié)節(jié)周圍結(jié)構(gòu)的形狀，用隨機(jī)森林法分析這些特征來區(qū)分良性和惡性結(jié)節(jié)，準(zhǔn)確率達(dá)82.7%。Dhara等[14]的研究表明，形狀、邊緣和紋理特征的聯(lián)合提取可提高分類的準(zhǔn)確性。基于肺結(jié)節(jié)的分形維度數(shù)據(jù)分析建立的放射組學(xué)評(píng)估方法，可用于慢性阻塞性肺疾病、哮喘、肺結(jié)核及肺癌的早期鑒別診斷[15]。

3 放射組學(xué)用于肺癌治療方案制定和療效評(píng)價(jià)的研究

在肺癌的治療過程中，放射組學(xué)應(yīng)用圖像特征量化腫瘤發(fā)展過程中的時(shí)間和空間異質(zhì)性，了解腫瘤在疾病進(jìn)展期間的變化及對治療的反應(yīng)，評(píng)估患者預(yù)后，對于制定和調(diào)整治療方案有重要的參考價(jià)值。Mattonen等[16]評(píng)估了臨床醫(yī)師定性診斷和放射組學(xué)定量特征分析對肺癌患者立體定向放療后局部復(fù)發(fā)的預(yù)測能力，發(fā)現(xiàn)放療后6個(gè)月內(nèi)，放射組學(xué)特征的預(yù)測誤差率低于臨床醫(yī)師，表現(xiàn)出卓越的預(yù)測早期不典型復(fù)發(fā)灶的能力。Aerts等[17]分別提取了47例早期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者治療前后3周的高分辨CT圖像，發(fā)現(xiàn)治療前的放射組學(xué)數(shù)據(jù)能預(yù)測基因突變狀態(tài)，評(píng)估吉非替尼的療效。Coroller等[18]發(fā)現(xiàn)，預(yù)處理的放射組學(xué)圖像特征能夠預(yù)測局部晚期NSCLC患者新輔助放化療后的總殘留灶及病理完全緩解率。目前，臨床上常用腫瘤體積來評(píng)估腫瘤反應(yīng)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，但其不足以反映治療期間腫瘤形態(tài)、功能和代謝變化。因此，有學(xué)者提出了放射組學(xué)特征變量的概念，并提出隨著治療的進(jìn)展，放射組學(xué)圖像特征的變化能夠改善預(yù)測模型，準(zhǔn)確預(yù)測NSCLC患者的預(yù)后[19]。同時(shí)，也有研究表明，局部晚期肺腺癌患者的影像學(xué)特征與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移之間有強(qiáng)烈的聯(lián)系[20]。此外，Huynh等[21]通過分析采用立體定向放療的113例Ⅰ～Ⅱ級(jí)NSCLC患者的CT圖像，發(fā)現(xiàn)1個(gè)放射組學(xué)特征與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有明顯相關(guān)性。因此，納入了臨床特征及基因組學(xué)特征的放射組學(xué)模型可提供更多信息指導(dǎo)治療，有助于篩選出在治療監(jiān)測和優(yōu)化中受益更多的患者[22]。Yamamoto等[23]的一項(xiàng)研究表明，間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)重排的NSCLC的CT圖像具有獨(dú)特的放射基因組學(xué)特征，當(dāng)其與臨床協(xié)變量結(jié)合時(shí)，可鑒別出ALK重排的NSCLC患者，并且可能識(shí)別出對ALK抑制劑反應(yīng)較差的患者。同理，結(jié)合了紋理特征的常規(guī)預(yù)后因素的預(yù)測模型具有更強(qiáng)的預(yù)后判斷能力[24]。

4 展 望

放射組學(xué)在肺癌的診斷、治療及預(yù)后中起著非常重要的作用，因此，不難想象放射組學(xué)在其他疾病的治療中也將發(fā)揮至關(guān)重要的作用。在未來的研究中，結(jié)合臨床特征和基因組學(xué)特征的放射組學(xué)預(yù)測模型將對腫瘤進(jìn)行更精準(zhǔn)的分析，以達(dá)到個(gè)體化的目標(biāo)。放射組學(xué)在肺癌中的應(yīng)用尚處于早期階段，還存在諸如圖像特征獲取的標(biāo)準(zhǔn)化、可靠性及部分特征難以通過現(xiàn)有醫(yī)學(xué)知識(shí)進(jìn)行解釋等問題，仍有待深入研究，相信在眾多醫(yī)務(wù)工作者的不斷探索中可以挖掘出更多服務(wù)于臨床工作的信息。放射組學(xué)將創(chuàng)建一個(gè)多學(xué)科融合的精準(zhǔn)醫(yī)療戰(zhàn)略，通過放射圖像特征與基因組學(xué)特征、臨床特征的交叉融合推進(jìn)個(gè)體化醫(yī)學(xué)，更好地指導(dǎo)臨床診療過程。

[1] LAMBIN P, RIOS-VELAZQUEZ E, LEIJENAAR R, et al. Radiomics: extracting more information from medical images using advanced feature analysis [J]. Eur J Cancer, 2012, 48(4): 441-446.

[2] KUMAR V, GU Y, BASU S, et al. Radiomics: the process and the challenges [J]. Magn Reson Imaging,2012, 30(9): 1234-1248.

[3] KALPATHY-CRAMER J, MAMOMOV A, ZHAO B, et al. Radiomics of lung nodules: a multi-institutional study of robustness and agreement of quantitative imaging features [J]. Tomography, 2016, 2(4): 430-437.

[4] NAGEL C C, BOSMANS G, DEKKER A L, et al.Phased attenuation correction in respiration correlated computed tomography/positron emitted tomography [J].Med Phys, 2006, 33(6): 1840-1847.

[5] OLIVER J A, BUDZEVICH M, HUNT D, et al.Sensitivity of image features to noise in conventional and respiratory-gated PET/CT images of lung cancer:uncorrelated noise effects [J]. Technol Cancer Res Treat,2017, 16(5): 595-608.

[6] GILLIES R J, KINAHAN P E, HRICAK H, et al.Radiomics: images are more than pictures, they are data [J].Radiology, 2016, 278(2): 563-577.

[7] LAMBIN P, VAN STIPHOUT R G, STARMANS M H, et al. Predicting outcomes in radiation oncologymultifactorial decision support systems [J]. Nat Rev Clin Oncol, 2013, 10(1): 27-40.

[8] HAN F, WANG H, ZHANG G, et al. Texture feature analysis for computer-aided diagnosis on pulmonary nodules [J]. J Digit Imaging, 2015, 28(1): 99-115.

[9] SUZUKI K, LI F, SONE S, et al. Computer-aided diagnostic scheme for distinction between benign and malignant nodules in thoracic low-dose CT by use of massive training artificial neural network [J]. IEEE Trans Med Imaging, 2005, 24(9): 1138-1150.

[10] LEE S H, LEE S M, GOO J M, et al. Usefulness of texture analysis in differentiating transient from persistent part-solid nodules (PSNs): a retrospective study [J]. PLoS One, 2014, 9(1): e85167.

[11] KAMIYA A, MURAYAMA S, KAMIYA H, et al.Kurtosis and skewness assessments of solid lung nodule density histograms: differentiating malignant from benign nodules on CT [J]. Jpn J Radiol, 2014, 32(1): 14-21.

[12] FLECHSIG P, FRANK P, KRATOCHWIL C, et al.Radiomic analysis using density threshold for FDG-PET/CT-based N-staging in lung cancer patients [J]. Mol Imaging Biol, 2017. 19(2): 315-322.

[13] WU W, PARMAR C, GROSSMANN P, et al.Exploratory study to identify radiomics classifiers for lung cancer histology [J]. Front Oncol, 2016, 6: 71.

[14] DHARA A K, MUKHOPADHYAY S, DUTTA A,et al. A combination of shape and texture features for classification of pulmonary nodules in lung CT images [J].J Digit Imaging, 2016, 29(4): 466-475.

[15] SZIGETI K, SZABó T, KOROM C, et al. Radiomicsbased differentiation of lung disease models generated by polluted air based on X-ray computed tomography data[J]. BMC Med Imaging, 2016, 16: 14.

[16] MATTONEN S A, PALMA D A, JOHNSON C, et al. Detection of local cancer recurrence after stereotactic ablative radiation therapy for lung cancer: physician performance versus radiomic assessment [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2016, 94(5): 1121-1128.

[17] AERTS H J, GROSSMANN P, TAN Y, et al. Defining a radiomic response phenotype: a pilot study using targeted therapy in NSCLC [J]. Sci Rep, 2016, 6: 33860.

[18] COROLLER T P, AGRAWAL V, NARAYAN V, et al.Radiomic phenotype features predict pathological response in non-small cell lung cancer [J]. Radiother Oncol, 2016,119(3): 480-486.

[19] FAVE X, ZHANG L, YANG J, et al. Delta-radiomics features for the prediction of patient outcomes in nonsmall cell lung cancer [J]. Sci Rep, 2017, 7(1): 588.

[20] COROLLER T P, GROSSMANN P, HOU Y, et al.CT-based radiomic signature predicts distant metastasis in lung adenocarcinoma [J]. Radiother Oncol, 2015, 114(3):345-350.

[21] HUYNH E, COROLLER T P, NARAYAN V, et al.CT-based radiomic analysis of stereotactic body radiation therapy patients with lung cancer [J]. Radiother Oncol,2016, 120(2): 258-266.

[22] LOVINFOSSE P, JANVARY Z L, COUCKE P, et al.FDG PET/CT texture analysis for predicting the outcome of lung cancer treated by stereotactic body radiation therapy [J]. 2016, 43(8): 1453-1460.

[23] YAMAMOTO S, KORN R L, OKLU R, et al. ALK molecular phenotpe in non-small cell lung cancer: CT radiogenomic characterization [J]. Radiology, 2014,272(2): 568-576.

[24] FRIED D V, TUCKER S L, ZHOU S, et al. Prognostic value and reproducibility of pretreatment CT texture features in stage Ⅲ non-small cell lung cancer [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2014, 90(4): 834-842.