直腸癌新輔助放化療療效預(yù)測指標(biāo)研究進展

姚玉梅 沈紅梅 劉珊

直腸癌新輔助放化療療效預(yù)測指標(biāo)研究進展

姚玉梅 沈紅梅 劉珊

作者單位：650118 昆明 云南省腫瘤醫(yī)院；昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科

目前新輔助放化療聯(lián)合手術(shù)逐漸成為局部進展期直腸癌的推薦治療或標(biāo)準(zhǔn)治療方案。但直腸癌患者對術(shù)前同步放化療敏感性存在明顯差異，部分患者可獲得病理完全緩解（pCR），而部分患者對治療不敏感，導(dǎo)致腫瘤進展，延誤手術(shù)時機。因此，對直腸癌患者新輔助治療敏感性預(yù)測指標(biāo)的相關(guān)研究成為熱點。本文就局部晚期直腸癌患者新輔助放化療療效預(yù)測評價指標(biāo)研究進展作一綜述，為臨床個體化方案制定提供參考。

直腸腫瘤；新輔助放化療；敏感性；預(yù)測；療效；評價指標(biāo)

結(jié)直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤，病死率居惡性腫瘤死因第二位。目前，我國結(jié)直腸癌發(fā)病率僅次于肺癌和胃癌，位居第三位，發(fā)病率以年均4.2%的速度遞增［1］。其中直腸癌占結(jié)直腸癌發(fā)病率的46.86%，死亡率占49.70%，中低位直腸癌在直腸癌中的比例占70%~75%［2］，且大部分發(fā)現(xiàn)時已是進展期，即癌組織侵及固有肌層或外膜層甚至周圍組織，導(dǎo)致保肛率、局控率、長期生存率低下。手術(shù)、放療和化療是目前直腸癌的三大治療方法。近年來，隨著腫瘤新輔助放化療的提出及推廣應(yīng)用，直腸癌新輔助放化療逐漸受到重視，其有助于提高直腸癌保肛率、局控率和長期生存率。術(shù)前同步放化療聯(lián)合手術(shù)正逐漸成為局部進展期（TNMⅡ期、Ⅲ期）直腸癌的推薦治療或標(biāo)準(zhǔn)治療方案［3］。但在臨床工作中，卻發(fā)現(xiàn)直腸癌患者對術(shù)前同步放化療敏感性存在明顯差異［4］，部分患者放化療后可達到病理完全緩解（pCR），而部分患者則對治療不敏感，導(dǎo)致腫瘤進展，延誤手術(shù)時機。因此，開展對直腸癌患者新輔助治療敏感性預(yù)測指標(biāo)的相關(guān)研究很有必要。本文就直腸癌患者新輔助放化療效預(yù)測評價指標(biāo)的研究進展作一綜述。

1 環(huán)氧合酶（cyclooxygenase，COX）

環(huán)氧合酶是前列腺素（prostaglandin，PG）合成過程中的關(guān)鍵限速酶，目前發(fā)現(xiàn)有COX-1、COX-2、COX-3 3種異構(gòu)酶。在正常生理狀態(tài)下，COX-2在多數(shù)組織內(nèi)呈低表達或不表達，當(dāng)細胞受到炎癥介質(zhì)、細胞因子、促癌劑、射線等體內(nèi)外因素刺激時能迅速誘導(dǎo)表達，并可能通過多種途徑包括促進細胞增殖、抑制調(diào)亡、促進侵襲和轉(zhuǎn)移、刺激血管生成和誘導(dǎo)免疫抑制促使腫瘤發(fā)生、發(fā)展及耐藥，在結(jié)直腸癌中起重要作用［5］。研究發(fā)現(xiàn)，在多種惡性腫瘤中COX-2均呈過度表達，并與腫瘤預(yù)后密切相關(guān)［6］。Akutsu等［7］應(yīng)用免疫組織化學(xué)法檢測58例術(shù)前行新輔助放化療的食管鱗癌患者COX-2的表達，結(jié)果顯示COX-2呈高表達，可能導(dǎo)致腫瘤對放療產(chǎn)生抵抗，COX-2表達水平可能是預(yù)測食管鱗癌同步放化療的敏感性指標(biāo)。雖然有研究［8］顯示，用選擇性COX-2抑制劑抑制COX-2表達，并沒有增加前列腺癌細胞的化療敏感性，但也有研究［9］顯示，COX-2可能是判斷結(jié)直腸癌預(yù)后的分子標(biāo)志物。

2 癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）

癌胚抗原的表達增高多見于內(nèi)胚層分化的惡性腫瘤，尤其是消化道腺體腫瘤，如結(jié)直腸癌、胃癌、胰腺癌等，但在一些良性疾病如結(jié)腸息肉、潰瘍性結(jié)腸炎、肝炎中也會增高。雖然CEA對結(jié)直腸癌的診斷特異性、敏感性均較差，但在結(jié)直腸癌診斷、預(yù)后和監(jiān)測等方面有重要價值，且可能與結(jié)直腸癌腫瘤分期有關(guān)。CEA可引起鉚接細胞外基質(zhì)蛋白丟失、調(diào)節(jié)促生存或促凋亡通路抑制細胞死亡。Yoon等［10］研究提示術(shù)前CEA水平（≤5 ng/mL vs＞5 ng/mL）是預(yù)測直腸癌放化療敏感性的重要指標(biāo)。最近關(guān)于CEA與直腸癌新輔助放化療關(guān)系研究也證實，治療前血清CEA水平與腫瘤縮小程度密切相關(guān)［11］。此外，Garland等［12］分析 298 例接受新輔助放化療的直腸癌患者發(fā)現(xiàn)，治療前CEA水平與pCR有顯著相關(guān)性，且獲得pCR組治療后CEA水平下降明顯。但也有學(xué)者提出放化療前的血清CEA水平與患者預(yù)后無關(guān)［13］。雖然CEA作為直腸癌新輔助放化療預(yù)測指標(biāo)的研究結(jié)果仍有爭議，但CEA檢測較方便、經(jīng)濟實用，將其應(yīng)用于臨床，患者仍能受益。

3 表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR）

表皮生長因子受體是一種170 KD跨膜糖蛋白，其基因定位于染色體壁7p12上，是Erb-B家族蛋白成員之一，又稱為Erb-B1或HER-1受體。EGFR與其配體結(jié)合后形成同源二聚體，也可與其他TK受體形成異源二聚體，導(dǎo)致胞內(nèi)TK區(qū)激活，啟動一系列級聯(lián)反應(yīng)，將信號傳到細胞核內(nèi)，最終引起一系列相關(guān)基因活化，在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用［14］。該研究還發(fā)現(xiàn)EGFR過表達與結(jié)直腸癌增殖活性增加、抑制凋亡、促進血管生成及淋巴浸潤和遠處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，且提示預(yù)后不佳目前有研究顯示EGFR高表達與直腸癌放療抵抗有關(guān)，其機制可能是EGFR通路的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可通過RAS/RAF/MAPK影響轉(zhuǎn)錄因子，從而影響腫瘤細胞功能、基因轉(zhuǎn)錄和翻譯而影響細胞周期和增殖，同時也可通過PIK3CA/AKT抑制細胞凋亡，PIK3CA與放療敏感相關(guān)，在乳腺癌的研究中也發(fā)現(xiàn)PIK3CA突變患者表現(xiàn)為對放療敏感，野生型則對放療抵抗［15］。因此EGFR通路參與放療抵抗是多位點、多因素共同作用的結(jié)果，不能孤立地分析單一因素對放療敏感性的影響。Richter等［16］研究顯示EGFR表達陽性的直腸癌患者對新輔助放化療的敏感性降低，且OS和DFS較對照組明顯縮短。Toiyama等［17］研究也表明腫瘤消退反應(yīng)較好的患者較無反應(yīng)者EGFR表達率低。目前EGFR表達與新輔助放化療敏感性的研究多涉及KRAS基因突變，因此還需臨床前瞻性大樣本研究分析EGFR與直腸癌新輔助放化療敏感性的相關(guān)性。

4 p53和KRAS基因

以往的研究顯示腫瘤抑制基因p53野生型或突變型分別與放療和（或）化療誘發(fā)DNA損傷的敏感度和抗拒性有關(guān)。盡管p53突變對晚期直腸癌患者預(yù)后的影響已被初步認識，但其作為術(shù)前放化療療效預(yù)測指標(biāo)的價值仍不明確。然而，近期的研究顯示野生型p53基因表達（而非蛋白表達）可能在新輔助放化療完全緩解中有重要作用；而p53基因突變，可能與新輔助放化療的抗拒性有關(guān)［18］。由于體外研究顯示癌基因KRAS過表達可提高放射抗拒性，很多研究對治療前直腸樣本中的KRAS突變與新輔助放化療療效之間的關(guān)系進行了分析，但未能得出一致的結(jié)果。有研究［19］顯示KRAS突變型與腫瘤消退相關(guān)。Bengala等［20］研究結(jié)果表明，KRAS和p53基因突變的患者行新輔助放化療后pCR率較未突變者低。然而有研究［21］顯示，KRAS突變與腫瘤消退無關(guān)。KRAS和p53基因突變與新輔助放化療療效的關(guān)系雖未明了，但隨著基因檢測廣泛應(yīng)用于臨床，其關(guān)系或可通過大規(guī)模實驗數(shù)據(jù)統(tǒng)計得以證實，有望成為直腸癌新輔助放化療敏感性的預(yù)測指標(biāo)。

5 胸腺苷酸合成酶（thymidylate synthase，TS）

胸腺苷酸合成酶是由分子量為36 000的2個相同亞基組成的二聚體，是脫氧胸氨酸（dTMP）合成過程中的限速酶，在細胞周期G1期末至S期早期中起關(guān)鍵作用。目前，TS的表達被認為與直腸癌的預(yù)后密切相關(guān)。同時，TS也是5-FU及其衍生物治療結(jié)直腸癌過程中的一個靶目標(biāo)［22］。研究［23］顯示，TS表達的高低是影響 5-FU化療敏感性的主要因素，腫瘤組織中有高水平TS存在的患者，可能對5-FU類化療藥物存在抵抗性，在腫瘤消退反應(yīng)良好的患者，TS表達較無反應(yīng)組低，此外，TS與Ki-67對以5-FU為基礎(chǔ)的新輔助化療的療效具有預(yù)測作用。但有研究結(jié)果則相反，Carlomagno等［24］研究顯示，TS低表達者，新輔助放化療后獲得pCR率較低。TS與直腸癌新輔助放化療敏感性的關(guān)系尚無統(tǒng)一結(jié)論，且對TS的檢測大多停留在實驗階段，大規(guī)模應(yīng)用于臨床仍較困難。

6 其他

microRNA是一類含18～25個核苷酸的非編碼小分子RNA，在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控靶基因表達，進而參與細胞增殖、分化、凋亡、代謝、腫瘤發(fā)生等生物學(xué)過程。近年來，已有不少microRNA家族成員被證實與結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。一些基礎(chǔ)及臨床研究也提示，部分microRNA在結(jié)直腸癌診斷、治療、預(yù)后評價等方面具有臨床應(yīng)用價值。一些體外實驗顯示，microRNA與化療敏感性及療效均相關(guān)。微小RNA對放療敏感性的研究相對較少。Svoboda等［25］分析miRNA在晚期直腸癌行新輔助放化療后反應(yīng)組與無反應(yīng)組表達的差異，發(fā)現(xiàn)有7種miRNA表達明顯不同，在無反應(yīng)組中，miR-215、miR-190b和miR-29b-2 過表達，miR-196b、miR-450a、miR-450b-5p和miR-99a低表達。Bandres等［26］研究也發(fā)現(xiàn) miR-21、miR-99、miR-125b、miR-125b1、let-7c和 miR-490上調(diào)更容易獲得TRG1/TRG2，miR-21和miR-125a-3pt下調(diào)后更易獲TRG-4。隨著microRNA與惡性腫瘤關(guān)系研究的進展，有望在眾多microRNA中篩選出預(yù)測直腸癌新輔助放化療敏感性的分子。

高爾基體磷蛋白 3（golgi phosphoprotein 3，GOLPH3）是位于反面高爾基體網(wǎng)絡(luò)上高度保守的膜蛋白，與結(jié)腸癌、胃癌、卵巢癌和乳腺癌等多種惡性腫瘤密切相關(guān)，參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、增殖、分化和凋亡，同時調(diào)節(jié)癌細胞對抗腫瘤藥物的敏感性。最近一項研究［27］顯示，GOLPH3低表達者新輔助放化療的敏感性更好，更易獲得病理緩解和腫瘤降期；GOLPH3高表達者5年DFS和OS明顯低于低表達者。此外，該研究還表明GOLPH3表達與mTOR密切相關(guān)。

VNN1是一種在腸和肝臟組織中高表達的GPI－錨定蛋白質(zhì)，具有泛酰巰基乙胺酶的活性。該酶水解泛酰巰基乙胺形成巰基乙胺和半脫胺。研究表明，半脫胺在體內(nèi)通過琉基二硫化物的交換反應(yīng)生成氧化形式的脫胺，而脯胺正是許多重要代謝途徑的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。Chai等［28］分析VNN1與直腸癌新輔助放化療療效與預(yù)后的關(guān)系，檢測172例行新輔助放化療患者VNN1表達水平，結(jié)果顯示，VNN1高表達者新輔助放化療療效較差，此外，VNN1過表達者的無病生存期較短。

目前沒有足夠證據(jù)表明某種標(biāo)志物可作為直腸癌新輔助放化療療效預(yù)測的指標(biāo)，首先缺乏大樣本、多中心研究；其次，大部分研究為回顧性，研究結(jié)果說服力較低；此外，難以比較不同治療方法后標(biāo)志物與預(yù)后的關(guān)系。而且許多標(biāo)志物的檢測例如microRNA、GOLPH3和VNN1仍處于試驗階段，檢測費用高，難以開展大規(guī)模的臨床試驗。因此有待進一步開展大規(guī)模、前瞻性研究以明確可用于預(yù)測直腸癌新輔助放化療療效的標(biāo)志物。

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R735.3+7

A

1674-5671（2017）05-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2017.05.18

［2017-06-07收稿］［2017-07-07修回］［編輯 江德吉］