長鏈非編碼RNA在胃癌預后和耐藥中的研究進展

黃世慶 韋忠恒

綜 述

長鏈非編碼RNA在胃癌預后和耐藥中的研究進展

黃世慶 韋忠恒

作者單位：533000 百色 廣西右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院腫瘤科

有效預后因子的缺失、腫瘤細胞耐藥性的產(chǎn)生往往導致胃癌治療失敗，因而可靠的胃癌預后因子及高效的化療藥物對胃癌治療具有重要作用。近年研究發(fā)現(xiàn)，長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）與胃癌的診斷、預后及耐藥密切相關(guān)，是胃癌發(fā)生發(fā)展及產(chǎn)生耐藥性的重要因素。本文就lncRNA在胃癌預后以及耐藥方面的研究進展作一綜述。

長鏈非編碼RNA；胃腫瘤；預后；耐藥

胃癌是一種常見的消化道惡性腫瘤，根據(jù)GLOBOCAN 2012（IARC）估計，2012年全球胃癌新發(fā)病例約 95.2萬例，胃癌死亡約72.3萬例，分別位于惡性腫瘤發(fā)病率第5位、死亡率第3位。超過70%的胃癌新發(fā)病例發(fā)生在發(fā)展中國家，約50%的病例發(fā)生在亞洲東部，且主要集中在中國［1］。缺乏方便敏感的檢測標志物以及胃癌細胞對化療藥物產(chǎn)生耐藥是臨床化療失敗的主要原因。長鏈非編碼 RNA（long non-coding RNA，lncRNA）是指因缺少開放閱讀框而不能編碼蛋白的長度超過200個核苷酸的RNA，可在轉(zhuǎn)錄水平、轉(zhuǎn)錄后水平以及表觀遺傳水平等多種層面調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達［2］。在胃癌的形成及惡化過程中有許多異常表達的lncRNA，與胃癌形成、轉(zhuǎn)移、耐藥等生理過程密切相關(guān)［3-5］。為進一步了解lncRNA在胃癌中的生物學功能，尋求與胃癌預后相關(guān)的lncRNA和胃癌細胞耐藥的機制，本文就lncRNA在胃癌預后和耐藥中的研究進展作一綜述。

1 lncRNA概述

人類基因組計劃探明在人類基因組中含有大約20 000個能編碼蛋白質(zhì)的基因，約占基因總數(shù)2%，超過90%的轉(zhuǎn)錄基因并不能編碼成蛋白質(zhì)，因此稱這類基因的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物為非編碼RNA（non-coding RNA，ncRNA）。根據(jù)ncRNA的長短，又分為長鏈和短鏈非編碼RNA。短鏈非編碼RNA是指轉(zhuǎn)錄本長度小于200個核苷酸的不能編碼蛋白質(zhì)的RNA分子［6-8］，其中代表性的ncRNA當屬microRNA，其在基因調(diào)控中扮演重要角色。lncRNA是一類轉(zhuǎn)錄本長度大于200個核苷酸不編碼蛋白質(zhì)的RNA分子［2，6-8］，在人體內(nèi)大部分組織細胞中均有表達，其表達量估計有15 000種，低于蛋白編碼基因，但其組織特異性卻遠高于蛋白編碼基因［9］。不同lncRNA具有不同的亞細胞定位，并在不同的細胞定位中起不同作用。大多數(shù)lncRNA定位于細胞核內(nèi)，主要參與染色質(zhì)重塑、基因轉(zhuǎn)錄、mRNA穩(wěn)定性、mRNA翻譯等生理過程的調(diào)節(jié)［10-14］。根據(jù)lncRNA在基因組上相對于蛋白編碼基因的位置，可將lncRNA分為正義lncRNA（sense lncRNA）：與同一條鏈上蛋白編碼基因轉(zhuǎn)錄方向相同；反義lncRNA（anti-sense lncRNA）：與同一條鏈上蛋白編碼基因轉(zhuǎn)錄方向相反；雙向 lncRNA（bidirectional lncRNA）：可同時在同一條鏈上蛋白編碼基因轉(zhuǎn)錄相同或相反的方向轉(zhuǎn)錄；基因內(nèi)lncRNA（intronic lncRNA）：由基因的內(nèi)含子區(qū)轉(zhuǎn)錄而來；基因間lncRNA（intergenic lncRNA）：由兩個基因轉(zhuǎn)錄區(qū)域之間的DNA片段轉(zhuǎn)錄而來，即lincRNA［15］。近期研究表明，lncRNA不僅在細胞的生長發(fā)育等正常生理過程中起作用，且大量異常表達的lncRNA以各種方式參與對腫瘤發(fā)生發(fā)展的調(diào)控［16］。

2 lncRNA在胃癌預后中的作用

研究表明多種lncRNA與癌癥的發(fā)生發(fā)展以及轉(zhuǎn)移復發(fā)等相關(guān)［16］。Cao等［17］利用生物信息學方法探究了80對胃癌病理組織和癌旁組織中l(wèi)ncRNA的表達情況，發(fā)現(xiàn)有88種lncRNA在胃癌組織中異常表達。多項研究表明，多種lncRNA在胃癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，其中一些可作為胃癌診斷及預后相關(guān)的分子標記。

2.1 lncRNA-H19

H19基因位于人染色體11p15.5，在哺乳動物中呈進化上的保守性，是最早被鑒定到與癌癥相關(guān)的lncRNA，在胚胎發(fā)育期高表達，集中表達在內(nèi)胚層及中胚層來源的組織，出生后表達減少，僅在心肌及骨骼肌中有一定表達［18］。有研究證實H19在一些惡性腫瘤中高表達，并對其發(fā)展有促進作用，比如乳腺癌［19］。然而也有研究發(fā)現(xiàn)H19在肝癌中低表達［20］。H19在不同腫瘤發(fā)生發(fā)展中扮演的角色不同可能與H19本身的功能多樣性以及組織特異性有關(guān)［21］。為了探究H19與胃癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，Li等［22］用qRT-PCR檢測了胃癌組織和正常胃組織中l(wèi)ncRNA-H19的表達，結(jié)果顯示lncRNA-H19在胃癌組織中的表達升高。體外細胞實驗發(fā)現(xiàn)過表達lncRNA-H19能顯著促進胃癌SGC7901細胞增殖和轉(zhuǎn)移，而敲低lncRNA-H19表達則可抑制胃癌細胞轉(zhuǎn)移，臨床樣本統(tǒng)計表明低表達lncRNA-H19的胃癌患者較高表達患者擁有更久的存活期。在機制方面，Yang等［23］研究發(fā)現(xiàn)H19通過抑制p53的表達而降低其下游靶基因Bax水平，從而促進胃癌細胞增殖。Liu等［24］研究也證實了H19對胃癌細胞增殖的促進作用。以上研究表明高表達lncRNA-H19可能是胃癌臨床惡化的重要原因之一，對胃癌患者預后具有重要的參考意義。

2.2lncRNA-HOTAIR

HOTAIR是HOX基因簇的表達產(chǎn)物，是第一個被證實可促進腫瘤細胞侵襲轉(zhuǎn)移的lncRNA，主要通過調(diào)節(jié)染色體組蛋白的甲基化水平而起調(diào)節(jié)基因表達的作用［25］。Zhang等［26］通過 qRT-PCR 技術(shù)比較了 50對胃癌組織和相應(yīng)癌旁組織lncRNA-HOTAIR的表達，發(fā)現(xiàn)其在胃癌組織中高表達，同時細胞實驗證明抑制HOTAIR活性能夠抑制腫瘤細胞轉(zhuǎn)移，臨床樣本的統(tǒng)計數(shù)據(jù)也表明高表達lncRNA-HOTAIR的胃癌患者生存時間顯著變短。Du等［27］研究發(fā)現(xiàn)，在中國人群中，lncRNAHOTAIR存在多種轉(zhuǎn)錄變體，不同的變體可導致不同的胃癌風險，含有該lncRNA AG基因型的胃癌患者較含有AA基因型的患者有更大的惡化風險。Liu等［28］進行的體內(nèi)、體外實驗均證實高表達lncRNA-HOTAIR能夠促進胃癌細胞增殖和轉(zhuǎn)移，過表達lncRNA-HOTAIR的小鼠較正常小鼠因腫瘤轉(zhuǎn)移更快死亡，此外臨床分析也證實lncRNA-HOTAIR含量與腫瘤分期密切相關(guān)。此外，Xu等［29］的研究發(fā)現(xiàn)，利用lncRNA-HOTAIR高表達作為預測是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的指標，其診斷性ROC曲線下面積可達0.8，證明lncRNA-HOTAIR高表達有較好預測胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價值。Pan等［30］分析了800例胃癌患者和1 600名正常人胃組織lncRNA-HOTAIR的表達以及方式，發(fā)現(xiàn)一種新的含有胸腺核苷T等位基因的變體，這充分解釋了臨床上胃癌有不同表型的原因，提示lncRNA-HOTAIR可較好預測胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預后，有較大的潛在臨床應(yīng)用價值。

2.3 lncRNA-FER1L4

除了在胃癌組織中高表達的部分lncRNA外，還有一些在惡化程度較高的腫瘤細胞中低表達的lncRNA，研究表明其與腫瘤惡性程度也有關(guān)，對患者預后有重要意義。FER1L4位于人類第20號染色體。Liu等［31］比較了61對胃癌患者癌組織和癌旁組織中l(wèi)ncRNA-FER1L4的表達，發(fā)現(xiàn)lncRNA-FER1L4在大部分患者（56/61）的癌組織中表達顯著下調(diào)，而高表達患者存活期更長，顯示出良好的預后。Xia等［32］研究表明，lncRNA-FER1L4通過提高miR-106a-5p表達水平調(diào)節(jié)胃癌細胞PTEN通路，阻滯腫瘤細胞從G0/G1期向S期轉(zhuǎn)變，從而抑制胃癌細胞增殖。以上研究結(jié)果證實，lncRNA-FER1L4與胃癌惡性程度和預后有關(guān)。

2.4 其他lncRNA

Song等［33］通過比較基因表達數(shù)據(jù)庫（gene expression omnibus，GEO）發(fā)現(xiàn)3個lncRNA表達水平與胃癌患者預后有關(guān)，分別是 LINC01140、TGFB2-OT1和RP11-347C12.10。通過數(shù)據(jù)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，當三者表達量較高時，患者生存期縮短，與胃癌預后相關(guān)。而Ren等［34］通過比較腫瘤基因組數(shù)據(jù)庫（thecancergenomeatlas，TCGA），發(fā)現(xiàn)5個 lncRNA（CTD-2616J11.14、RP1-90G24.10、RP11-150O12.3、RP11-1149O23.2、MLK7-AS1）與胃癌臨床分期和預后相關(guān)，過表達這5個lncRNA之一的患者生存期明顯縮短。此外，Zou等［5］研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA-Sox2ot含量較高的胃癌患者病情惡化更快，且生存期更短。Wang等［35］通過大規(guī)模的文獻分析和數(shù)據(jù)庫搜索發(fā)現(xiàn)，lncRNA-SPRY4 Intronic Transcript 1在發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠端轉(zhuǎn)移的胃癌患者中含量較高，與患者不良預后有關(guān)。Liu等［36］研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA-CARLo-5在胃癌組織中含量較高，高表達的患者生存期較短，其表達水平與患者的不良預后有相關(guān)性。以上研究表明，lncRNA作為評價胃癌患者預后的指標具有較高的可信度和可行性，但相關(guān)的分子機制需進一步驗證。

3 lncRNA與胃癌耐藥的關(guān)系

腫瘤產(chǎn)生耐藥性的機制較復雜，涉及藥物代謝、細胞損傷修復等多個生理過程及信號通路。王穎［37］利用高通量lncRNA芯片比較胃癌耐藥細胞株SGC7901/ADR、SGC7901/VCR與親本細胞 SGC7901 lncRNA表達譜差異發(fā)現(xiàn)，lnc-DMTF1v4等多個lncRNA在兩株耐藥細胞中呈高表達，提示這些異常表達的lncRNA可能與胃癌細胞耐藥相關(guān)。lncRNA參與胃癌細胞耐藥調(diào)節(jié)已取得較多成果［38］，根據(jù)近期的研究，lncRNA參與調(diào)控胃癌細胞的耐藥機制主要分為以下幾類。

3.1 調(diào)控藥物代謝

大部分化療藥物需在腫瘤細胞內(nèi)部起作用，如果藥物在細胞內(nèi)代謝異常則不能使藥物有效地結(jié)合到靶向分子而無法起到抗腫瘤作用。當前研究發(fā)現(xiàn)，多種耐藥腫瘤細胞存在藥物外排現(xiàn)象。藥物外排主要通過細胞膜上的三磷酸腺苷依賴的藥物泵，即ATP結(jié)合盒式轉(zhuǎn)運蛋白（ATP-binding cassette，ABC）轉(zhuǎn)運家族。該家族蛋白通過水解ATP獲得能量，將細胞內(nèi)部高濃度的化療藥物排出細胞外，降低細胞內(nèi)部的藥物濃度，使之不能有效發(fā)揮殺傷腫瘤細胞的作用，從而使腫瘤細胞產(chǎn)生耐藥性。該家族成員之一的P糖蛋白，由多藥耐藥基因（mutidrug resistant-1，MDR1）所編碼。lncRNA-MRUL處于MDR1基因編碼區(qū)下游約400個堿基的位置。Wang等［39］通過比較正常胃癌細胞和對阿霉素以及長春新堿耐藥的胃癌細胞SGC7901/ADR和SGC7901/VCR中l(wèi)ncRNA的表達情況，發(fā)現(xiàn)lncRNA-MRUL在耐藥細胞中高表達，意味著其可能參與對胃癌細胞耐藥的調(diào)控。進一步研究發(fā)現(xiàn)，在耐藥細胞中較低的lncRNA-MRUL表達能提高細胞對藥物的敏感性，使細胞失去耐藥性。據(jù)此推斷，lncRNA-MRUL可能通過促進P糖蛋白表達使細胞內(nèi)藥物加速排到細胞外，從而使細胞產(chǎn)生耐藥。該研究證明，lncRNA-MRUL通過調(diào)節(jié)ABCB1的表達影響藥物在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運，從而調(diào)節(jié)細胞內(nèi)部的藥物濃度，使胃癌細胞產(chǎn)生多藥耐藥。

3.2 調(diào)控腫瘤細胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）

EMT指細胞失去上皮特性而獲得間質(zhì)特性，細胞的運動能力增強，突破細胞間的黏連并完成轉(zhuǎn)移的能力亦增強。研究證實，細胞的運動能力增強有利于細胞逃逸藥物刺激，從而產(chǎn)生耐藥。腫瘤細胞內(nèi)的多條信號通路參與EMT的發(fā)生，包括Wnt/β-連環(huán)素、TGF-β通路和AKT/mTOR通路等。當前研究發(fā)現(xiàn)，多種lncRNA參與了與EMT相關(guān)信號通路的調(diào)節(jié)過程，并影響腫瘤細胞耐藥性的形成。Yan等［40］發(fā)現(xiàn) lncRNA-HOTAIR能激活PI3K/AKT/MRP1通路而增加腫瘤細胞對順鉑的耐受，還可通過調(diào)控小RNA miR-126活性，激活PI3K/AKT/MRP1通路活性，進而促進胃癌細胞對順鉑耐藥。

3.3 調(diào)控細胞增殖和凋亡

誘導腫瘤細胞凋亡是抗腫瘤藥物的重要機制之一，研究表明多種lncRNA參與了對腫瘤細胞凋亡的調(diào)控。在耐藥腫瘤細胞中部分細胞被lncRNA調(diào)控而失去凋亡能力，導致細胞耐藥產(chǎn)生。Caspase是重要的參與細胞凋亡的蛋白因子。Hang等［41］研究表明lncRNA-AK022798通過調(diào)節(jié)Caspase參與胃癌對順鉑耐藥的形成，在耐藥胃癌細胞中敲除lncRNA后，Caspase及其剪切變體表達增加，繼而導致凋亡的耐藥細胞數(shù)量增加。Zhang等［42］研究發(fā)現(xiàn)，過表達lncRNA-PVT1能促進胃癌細胞的多藥耐藥，順鉑處理含有該lncRNA過表達的胃癌細胞不能使細胞發(fā)生凋亡；對細胞凋亡的阻礙能力可能是lncRNA-PVT1促使細胞產(chǎn)生耐藥性的主要機制。Shang等［43］發(fā)現(xiàn)lncRNA-CASC9通過提高胃癌細胞的增殖能力使胃癌細胞獲得耐藥性，敲除lncRNA-CASC9能逆轉(zhuǎn)耐藥細胞對紫杉醇和阿霉素的耐藥性。此外，Shang等［44］發(fā)現(xiàn)lncRNA-UCA1也能通過促進胃癌細胞增殖提高細胞耐藥性。p53是著名的抑癌因子，主要通過促進細胞凋亡發(fā)揮抑癌作用。根據(jù)近期的研究成果，Askarian-Amiri等［45］系統(tǒng)闡述了lncRNAs在腫瘤細胞耐藥中的角色和意義。

4 小結(jié)

尋找明確的胃癌預后因子以及探索胃癌藥物耐藥的生物學機制是胃癌研究領(lǐng)域的重點。關(guān)于胃癌預后指標以及耐藥機制大多從一些常規(guī)的基因轉(zhuǎn)錄及蛋白翻譯調(diào)控等角度出發(fā)探索，因此亟需從新的角度挖掘有用信息。越來越多的研究表明，lncRNA與胃癌發(fā)生發(fā)展、診斷、預后及耐藥性關(guān)系密切，但是目前對胃癌lncRNA的研究還不夠深入，機制尚未清楚。闡明lncRNA在胃癌中的作用將有助于更加全面地認識腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子機制，也為胃癌預后、消除腫瘤耐藥和開發(fā)新的抗腫瘤藥物提供潛在靶點，為治療方案地改進提供參考。相信不久的將來，更多與lncRNA相關(guān)的胃癌預后指標和抗腫瘤藥物將被開發(fā)，為胃癌患者帶來希望。

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R735.2

A

1674-5671（2017）05-05

10.3969/j.issn.1674-5671.2017.05.15

韋忠恒。E-mail：weizhongh1968@126.com

［2017-06-06收稿］［2017-07-30修回］［編輯 江德吉］