轉(zhuǎn)鐵蛋白受體在腫瘤靶向治療中的研究進(jìn)展

曹佳麗

（華北理工大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，河北 唐山 063000）

鐵是細(xì)胞增殖和能量代謝的重要元素，與氧氣運(yùn)輸和呼吸鏈電子傳遞過(guò)程有著密切關(guān)系。TfR是體內(nèi)鐵代謝所必需的重要蛋白成分，在其介導(dǎo)下，機(jī)體的鐵代謝、免疫功能和細(xì)胞調(diào)節(jié)得以正常運(yùn)行。因此，TfR對(duì)于快速增殖的腫瘤細(xì)胞的代謝活動(dòng)有一定作用，與腫瘤疾病的發(fā)生存在一定關(guān)系，可與相關(guān)藥物結(jié)合應(yīng)用于腫瘤疾病的靶向治療。

1 轉(zhuǎn)鐵蛋白受體

轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（Transferrin receptor，TfR）是跨膜糖蛋白，是由雙同源二聚體的亞基通過(guò)二硫鍵交聯(lián)形成。每個(gè)單體由一個(gè)大的胞外C端區(qū)域，一個(gè)短的N端區(qū)域和一個(gè)單跨膜區(qū)域組成[1]。C端區(qū)域包含與Tf結(jié)合的位點(diǎn)，是外功能區(qū)。TfR與Tf互相作用介導(dǎo)體內(nèi)鐵的攝取吸收。增殖加快的腫瘤細(xì)胞對(duì)Fe的需量大，其表面TfR呈高密度分布。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)兩種TfR，TfR1和TfR2。TfR1在一般細(xì)胞中均可表達(dá)，可以根據(jù)機(jī)體PH的變化而改變其構(gòu)象，并憑借構(gòu)象改變來(lái)改變與轉(zhuǎn)鐵蛋白的親和性。TfR2常在肝細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，調(diào)控并維持機(jī)體內(nèi)的鐵離子動(dòng)態(tài)平衡[2]。

2 轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的功能

2.1 參與鐵離子轉(zhuǎn)運(yùn)

大部分TfR在血清中與Tf結(jié)合形成復(fù)合體。細(xì)胞表面的TfR優(yōu)先選擇有兩個(gè)鐵離子的Tf結(jié)合，TfR-Tf復(fù)合體通過(guò)內(nèi)吞方式進(jìn)入細(xì)胞，PH下降促使Tf構(gòu)象改變，Tf釋放Fe2+，提高了TfR對(duì)脫鐵轉(zhuǎn)鐵蛋白（apo Tf）的親和性。Tf的346組氨基酸殘基與TfR的641位色氨酸和760位苯丙氨酸的殘基之間的相互作用，導(dǎo)致構(gòu)象改變進(jìn)而使Fe2+從C端釋放。在正常生理PH下，帶有兩個(gè)Fe2+的Tf對(duì)TfR的親和性通常是apo Tf的10～100倍。

2.2 參與細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)

Moura等的研究表明，在人的腎小球系膜上TfR能夠與IgA結(jié)合，在腎小球系膜細(xì)胞上高度表達(dá)。因此，TfR與IgA結(jié)合后可以調(diào)節(jié)免疫，參與細(xì)胞的凋亡與增生過(guò)程。TfR能夠提供激活T細(xì)胞的第二信號(hào)。

2.3 參與腫瘤細(xì)胞靶向治療

研究表明，TfR作為藥物載體在腫瘤的靶向治療中得到了一定的效果。腫瘤細(xì)胞表面TfR高度表達(dá)，發(fā)生突變的白喉毒素與TfR結(jié)合所形成的復(fù)合物能夠進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，選擇性殺死腫瘤細(xì)胞。大鼠TfR的單克隆抗體（Ox26）是重要的藥物運(yùn)輸載體之一，攜帶有藥物的Ox26在腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上與TfR相識(shí)別結(jié)合，藥物由受體介導(dǎo)通過(guò)血腦屏障。

3 在腫瘤靶向治療中的研究進(jìn)展

3.1 皮膚黑色素瘤

皮膚黑色素瘤是一種易轉(zhuǎn)移、預(yù)后差及對(duì)放、化療均不敏感的高度惡性腫瘤。研究顯示，在黑色素組織水平上，TfR的表達(dá)顯著高于對(duì)照組，黑色素瘤的惡性程度與TfR的表達(dá)程度呈現(xiàn)正相關(guān)。應(yīng)用Western Blot以及流式細(xì)胞儀檢測(cè)黑色素細(xì)胞系A(chǔ)375、A875和KZ28細(xì)胞株的表達(dá)，結(jié)果表明TfR均高表達(dá)。

3.2 血液系統(tǒng)惡性腫瘤

王增等的研究表明二氫青蒿素能夠降低髓系白血病細(xì)胞的TfR水平以及使TfR和mRNA的表達(dá)受抑，能夠抑制細(xì)胞增殖。Oh等的研究表明，在Molt4白血病中青蒿素與TfR靶向肽共價(jià)結(jié)合能夠顯著改善對(duì)腫瘤和正常細(xì)胞的選擇性，表現(xiàn)出有效的抗腫瘤活性。

3.3 肝癌

早在1988年，Sciot的研究就證實(shí)了肝癌患者的肝細(xì)胞大量表達(dá)TfR，并且與腫瘤分化程度、來(lái)源及人種無(wú)關(guān)，TfR可用于檢測(cè)微小惡性腫瘤。周光文等的研究表明癌組織中的TfR基因表達(dá)高，健康組織及癌周組織表達(dá)較低。TfR基因表達(dá)存在的差異對(duì)診斷治療早期肝癌提供了理論基礎(chǔ)。

3.4 乳腺癌

有實(shí)驗(yàn)表明，TfR在乳腺癌細(xì)胞中的表達(dá)水平是正常細(xì)胞的4～5倍。TfR與阿霉素偶聯(lián)物在體外可以滅活癌細(xì)胞。Tf與白喉毒素偶聯(lián)也可靶向滅活乳腺癌細(xì)胞TfR在乳腺癌細(xì)胞高表達(dá)，其對(duì)于各種乳腺癌均有一定的靶向作用。因此，近年來(lái)學(xué)者們對(duì)TfR靶向治療乳腺癌進(jìn)行了較為深入的研究，但應(yīng)用于臨床還需要更進(jìn)一步的探索。

3.5 鼻咽癌

鼻咽癌的具體發(fā)病機(jī)理尚未完全明確，可受多種因素影響。陳舒華等對(duì)鼻咽癌患者的蛋白質(zhì)組學(xué)研究中，發(fā)現(xiàn)TfR在其鼻咽黏膜上皮中高度表達(dá)，細(xì)胞對(duì)鐵的攝取增加。Tf攝取鐵后與TfR組成復(fù)合體，經(jīng)內(nèi)吞途徑內(nèi)化，Tf釋放鐵，參與細(xì)胞生長(zhǎng)的主要合成過(guò)程，促進(jìn)細(xì)胞增生，為TfR作為治療靶點(diǎn)提供相應(yīng)的理論依據(jù)。

4 結(jié) 語(yǔ)

近些年來(lái)，許多學(xué)者對(duì)于TfR與腫瘤細(xì)胞的關(guān)系進(jìn)行了深入的研究，為TfR作為載體應(yīng)用于腫瘤疾病的靶向治療提供了新思路。通過(guò)TfR干擾鐵代謝，使腫瘤細(xì)胞對(duì)鐵的吸收受抑制，進(jìn)而減緩細(xì)胞的生長(zhǎng)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡為靶向治療腫瘤疾病提供可能。

[1]張洪明.轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的結(jié)構(gòu)、表達(dá)及功能. 實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)雜志,2008;12(3):114-117.

[2]張 莉,徐維平,蘇育德.轉(zhuǎn)鐵蛋白-轉(zhuǎn)鐵蛋白受體在腫瘤主動(dòng)靶向治療中的應(yīng)用.中國(guó)藥業(yè),2012;21(5):1-3.