水生衰老模式動(dòng)物研究進(jìn)展

毋玉婷，郭寶英，祁鵬志，陳 宇，呂振明，吳常文

（浙江海洋大學(xué)海洋科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，國(guó)家海洋設(shè)施養(yǎng)殖工程技術(shù)研究中心，浙江舟山 316022）

·綜述·

水生衰老模式動(dòng)物研究進(jìn)展

毋玉婷，郭寶英，祁鵬志，陳 宇，呂振明，吳常文

（浙江海洋大學(xué)海洋科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，國(guó)家海洋設(shè)施養(yǎng)殖工程技術(shù)研究中心，浙江舟山 316022）

水生動(dòng)物數(shù)目和種類(lèi)繁多，水圈是地球上生命的發(fā)源地。衰老是生物界的普遍現(xiàn)象與規(guī)律，近年衰老相關(guān)研究成為生物學(xué)研究熱點(diǎn)，但目前對(duì)于水生動(dòng)物的衰老研究還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足。本文就衰老經(jīng)典理論進(jìn)行了系統(tǒng)的綜述，分析了衰老模式生物建立的原因及其特點(diǎn)，闡述了衰老在水生模式動(dòng)物中的表現(xiàn)，旨在為水生動(dòng)物衰老研究提供理論依據(jù)與參考；同時(shí)，本文對(duì)衰老研究在曼氏無(wú)針烏賊上的應(yīng)用前景進(jìn)行了展望，對(duì)曼氏無(wú)針烏賊的資源恢復(fù)及增養(yǎng)殖產(chǎn)業(yè)必將有重要的指導(dǎo)意義。

衰老；衰老模型；水生動(dòng)物；曼氏無(wú)針烏賊

衰老(aging)又稱(chēng)老化，是生物的基本內(nèi)在特征，也是一種自然發(fā)生規(guī)律，是一個(gè)十分復(fù)雜的生物學(xué)現(xiàn)象，可分為生理性衰老與病理性衰老兩類(lèi)，是指生物在發(fā)育成熟后自身機(jī)能減退、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定能力與應(yīng)急能力下降，趨向死亡，不可逆轉(zhuǎn)的現(xiàn)象[1]，衰老的到來(lái)使機(jī)體對(duì)外環(huán)境的適應(yīng)能力與抵抗能力降低，增大死亡的可能性。衰老常常導(dǎo)致諸如高血壓、冠心病、惡性腫瘤等疾病的發(fā)生，如何延緩衰老早已成為人類(lèi)進(jìn)行生命科學(xué)研究的一個(gè)重要課題。目前衰老研究和癌癥研究處于同等重要地位，人們一直對(duì)衰老的機(jī)理及延緩方法進(jìn)行研究。近年來(lái)各國(guó)學(xué)者在抗衰老的研究中取得了許多進(jìn)展，并相繼提出了多種衰老學(xué)說(shuō)，例如：遺傳控制說(shuō)、自由基損傷說(shuō)、代謝產(chǎn)物交聯(lián)說(shuō)、體細(xì)胞突變說(shuō)、差錯(cuò)積累說(shuō)、免疫紊亂說(shuō)等等[2]。同時(shí)，隨著衰老研究及分子生物學(xué)的快速發(fā)展，衰老的機(jī)理研究已逐漸走向分子與基因水平。在水生動(dòng)物中已有衰老研究相關(guān)內(nèi)容，水生動(dòng)物衰老的機(jī)理研究也會(huì)對(duì)衰老機(jī)制研究進(jìn)行補(bǔ)充，從而給人體衰老研究以啟示與線索。本文就衰老經(jīng)典理論進(jìn)行了系統(tǒng)的綜述，分析了衰老模式生物建立的原因及其特點(diǎn)，闡述了衰老在水生生物中的表現(xiàn)，旨在為水生生物衰老研究提供理論依據(jù)與參考。

1 衰老理論

到目前為止已有超過(guò)300種衰老假說(shuō)，且數(shù)量還在增加，人們對(duì)衰老的機(jī)理有了更深層次的認(rèn)識(shí)，在大量實(shí)驗(yàn)證據(jù)的基礎(chǔ)上提出了許多新學(xué)說(shuō)。衰老理論的繁多反映出導(dǎo)致衰老的因素不是單一的，而是由各種因素共同決定的。以下是幾種經(jīng)典的衰老研究理論。

1.1 端粒理論

端粒是染色體末端的一種特殊結(jié)構(gòu)，它的主要作用在于保護(hù)DNA在復(fù)制過(guò)程中的完整性，使其不會(huì)出錯(cuò)從而造成染色體的畸變。端粒的長(zhǎng)度會(huì)隨著細(xì)胞的分裂而逐漸縮短，端粒長(zhǎng)度主要取決于端粒酶的活性。1938年MLLER等從果蠅染色體末端研究提出“端?！钡母拍?；1978年JESORPH在對(duì)四膜蟲(chóng)的研究中得出端粒由富含鳥(niǎo)嘌呤(G)的重復(fù)序列組成的結(jié)論；1991年HARLEY提出衰老的端粒假說(shuō)，后來(lái)WRIGHT等在實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了端粒的增齡性縮短是導(dǎo)致人類(lèi)體細(xì)胞衰老的重要原因之一；CHANG和同事研究發(fā)現(xiàn)端粒明顯縮短可能由端粒相關(guān)蛋白CDC1基因復(fù)合性雜合子突變引起[3]，會(huì)引起不同部位細(xì)胞的衰老；2011年有實(shí)驗(yàn)證明在老鼠體內(nèi)激活端粒酶、提升端粒水平將會(huì)逆轉(zhuǎn)衰老過(guò)程[4]，如果此項(xiàng)成果可應(yīng)用于人類(lèi)的抗衰老研究無(wú)疑具有重要的意義。端粒被稱(chēng)為生命的“分子鐘”，對(duì)于端粒的研究將任重道遠(yuǎn)。

1.2 線粒體DNA損傷學(xué)說(shuō)

線粒體DNA(mtDNA)是線粒體中的遺傳物質(zhì)，線粒體為一系列細(xì)胞過(guò)程提供能量（ATP）。線粒體DNA的損傷會(huì)引起多種疾病，同時(shí)，也會(huì)使細(xì)胞開(kāi)始惡化、出現(xiàn)衰老。DNA損傷修復(fù)學(xué)說(shuō)認(rèn)為，DNA的修復(fù)機(jī)制能夠修復(fù)受損的DNA，但是隨著衰老的出現(xiàn)，這種修復(fù)能力逐漸下降，導(dǎo)致受損NDA錯(cuò)誤累積，引起基因及其表達(dá)異常，最終使生物走向衰老、死亡。線粒體基因組在生理的許多層面都有重大影響，線粒體DNA序列的變異會(huì)影響代謝和衰老。在衰老線粒體DNA中出現(xiàn)突變和刪除也會(huì)促進(jìn)衰老的加速[5]。多數(shù)出現(xiàn)在成年以及老年細(xì)胞中的線粒體DNA突變并非由于氧化損傷，而是因?yàn)樯缙诘膹?fù)制錯(cuò)誤[6]，這一結(jié)論與早期的預(yù)測(cè)大相徑庭。因此今后的研究應(yīng)致力于如果通過(guò)人為干預(yù)減少線粒體DNA的突變是否能夠延長(zhǎng)壽命、減緩衰老。

1.3 自由基理論

HARMAN在1956年提出衰老的線粒體自由基理論，該學(xué)說(shuō)認(rèn)為：隨著年齡的增長(zhǎng)，細(xì)胞會(huì)發(fā)生積累性氧化損傷，而線粒體生成的自由基是導(dǎo)致這一現(xiàn)象的主要原因。這種影響的積累引起了細(xì)胞損傷、凋亡乃至老化死亡[7]。隨著研究的深入，研究者們發(fā)現(xiàn)了很多具有生物活性的氧自由基以及不少非自由基類(lèi)活性氧，認(rèn)為“活性氧”（ROS）這一概念比自由基更準(zhǔn)確，涵蓋面更廣，因此SOHAL、YU教授后來(lái)又提出了“氧化應(yīng)激衰老理論”。然而與過(guò)去得出的結(jié)論不同的是，近年實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，活性氧并不是簡(jiǎn)單只會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生危害、加速衰老，在細(xì)胞內(nèi)特定區(qū)域特定濃度下也會(huì)發(fā)揮抗衰老的作用[8]。ROS發(fā)揮的作用取決于它所處的濃度區(qū)間，如果高于特定臨界值或持續(xù)存在，會(huì)促進(jìn)衰老；如果低于臨界值，反而會(huì)促進(jìn)細(xì)胞恢復(fù)穩(wěn)定狀態(tài)。因此ROS本身對(duì)于衰老并不具有正負(fù)意義或功能。這一結(jié)論的得出是對(duì)過(guò)去傳統(tǒng)的自由基理論的一種修正。

1.4 細(xì)胞衰老學(xué)說(shuō)

細(xì)胞在經(jīng)歷一定次數(shù)的有絲分裂后，逐漸進(jìn)入周期停滯狀態(tài)，細(xì)胞的增殖、分化能力和生理功能逐漸發(fā)生衰退。細(xì)胞衰老后死亡、新生細(xì)胞生長(zhǎng)更替，這一循環(huán)往復(fù)的過(guò)程是細(xì)胞生長(zhǎng)和新陳代謝的必然規(guī)律，也是使衰老細(xì)胞不會(huì)堆積過(guò)多從而維持機(jī)體正常生命活動(dòng)的保證。引起細(xì)胞衰老的機(jī)制有很多，主要包括端粒的磨損（被稱(chēng)為重復(fù)性衰老）、氧化應(yīng)激、癌基因表達(dá)和DNA損傷信號(hào)[9]。近期在小鼠實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，清除衰老細(xì)胞可以延遲腫瘤的發(fā)生，減輕腫瘤惡化狀況，延長(zhǎng)壽命，同時(shí)未發(fā)現(xiàn)明顯的副作用[10]。這一發(fā)現(xiàn)表明，衰老細(xì)胞的治療性清除也許能夠延長(zhǎng)健康壽命。

1.5 衰老基因?qū)W說(shuō)

生物體的不同物種有其特定壽命，最高壽限與遺傳相關(guān)，基因是遺傳的物質(zhì)基礎(chǔ)，衰老的原發(fā)變化發(fā)生在基因組水平。目前普遍認(rèn)為,遺傳在生物的衰老過(guò)程中起主導(dǎo)作用，有人提出了“衰老基因”的觀點(diǎn)，并且也有實(shí)驗(yàn)證實(shí)確實(shí)存在與衰老相關(guān)的基因。衰老相關(guān)研究進(jìn)入了“分子與基因時(shí)代”，開(kāi)始關(guān)注細(xì)胞衰老時(shí)的基因表達(dá)變化，研究的焦點(diǎn)開(kāi)始聚集于衰老基因、抗衰老基因、原癌基因等表達(dá)調(diào)控與衰老關(guān)系上。

1.5.1 Klo tho基因

1997年MAKOTO等報(bào)道,小鼠kl(Klo tho)基因似是“長(zhǎng)壽基因”。它可抑制小鼠衰老表型。Klotho小鼠是一種突變型小鼠，其壽命僅有8至9周，出現(xiàn)了生育能力喪失、活動(dòng)明顯減少、骨質(zhì)疏松、易患動(dòng)脈粥樣硬化等衰老表征，類(lèi)似人類(lèi)早衰的癥狀。并且通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，將正常的Klotho蛋白注入表達(dá)內(nèi)源性Klotho基因的器官，可以改善全身性衰老癥狀，這說(shuō)明Klotho蛋白是一種抗衰老體液因子[11]。有實(shí)驗(yàn)證據(jù)顯示，提升小鼠的Klotho基因水平有可能對(duì)認(rèn)知、學(xué)習(xí)與記憶能力有所增強(qiáng)。這一發(fā)現(xiàn)可能會(huì)對(duì)治療阿爾茨海默病以及其他癡呆病癥有所助力[12]。

1.5.2 Werners基因

Werners綜合征又稱(chēng)為早老綜合癥，是一種人類(lèi)常染色體隱性遺傳疾病，其常染色體隱性基因位于8號(hào)染色體上，病人的DNA損傷修復(fù)、轉(zhuǎn)錄有異常表現(xiàn)，細(xì)胞的體外可傳代數(shù)遠(yuǎn)低于同齡人。因此，有學(xué)者認(rèn)為正常Werners基因很有可能是抗衰老基因。

1.5.3 p16，p21，p53 基因

在衰老細(xì)胞中，p21的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物比在年輕細(xì)胞中有所增高，相應(yīng)地p21蛋白含量也升高，并且在年輕細(xì)胞中p21過(guò)量表達(dá)可抑制細(xì)胞周期的進(jìn)程，這提示了p21基因是衰老基因[13]。p16蛋白水平在衰老成纖維細(xì)胞中較年輕細(xì)胞高10倍以上，并且在永生細(xì)胞系中常突變或缺失[14]，這表明p16也是衰老基因。p53被認(rèn)為是治療癌癥的關(guān)鍵，是一個(gè)抗癌基因。有報(bào)道指出，老年小鼠脾組織中p53基因的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物mRNA含量及p53蛋白的相對(duì)含量隨年齡增多，而且刺激p53蛋白水平和磷酸化形式在青齡和老齡細(xì)胞間無(wú)明顯差別[15]，p53具有抑制cyclinA表達(dá)的作用[16]，因此，p53在細(xì)胞老化中的重要作用的發(fā)揮可能要通過(guò)其他因子的介導(dǎo)。

1.5.4 clk、daf-2基因

有研究發(fā)現(xiàn)，線蟲(chóng)Caenorhabditis elegans的壽限與clk基因以及daf家族的daf-2基因相關(guān)。daf基因編碼與蠕蟲(chóng)發(fā)育相關(guān)傳遞途徑中某些蛋白分子的基因有關(guān)，而clk則通過(guò)影響染色體的結(jié)構(gòu)和功能起作用，它們又稱(chēng)生物鐘基因，二者均是與衰老相關(guān)的基因。除以上幾種基因外，近年來(lái)隨著實(shí)驗(yàn)進(jìn)程推進(jìn)，研究者們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了新的與衰老相關(guān)的基因。有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，關(guān)閉老年實(shí)驗(yàn)鼠的Per2基因后實(shí)驗(yàn)鼠的免疫力會(huì)得到提升，從而延長(zhǎng)壽命，但這一發(fā)現(xiàn)是否同樣適用于人類(lèi)仍有待進(jìn)一步研究[17]。由上述可以發(fā)現(xiàn)，衰老相關(guān)理論盡管數(shù)量繁多，但現(xiàn)有種種卻沒(méi)有一個(gè)能夠獨(dú)立完整地闡明衰老發(fā)生的根本原因，但是通過(guò)這些理論可以得知與衰老相關(guān)的因素，從各個(gè)層面探討衰老原因。

2 衰老研究生物模型

自然衰老是漫長(zhǎng)的、逐漸發(fā)展而來(lái)的，如果用自然衰老的動(dòng)物作為研究對(duì)象，存在自然周期長(zhǎng)、衰老程度參差不齊等缺點(diǎn)，不利于研究，因此需要借助實(shí)驗(yàn)手段，利用動(dòng)物模型應(yīng)用于衰老研究領(lǐng)域來(lái)再現(xiàn)衰老機(jī)制。

2.1 模式動(dòng)物的建立

在衰老研究領(lǐng)域中，某些動(dòng)物的生理和病理過(guò)程與人類(lèi)或其他動(dòng)物有很多相似之處，可以拿來(lái)作為參照。研究者通過(guò)選擇某一物種來(lái)進(jìn)行試驗(yàn)，用于揭示某種具有普遍規(guī)律的生命現(xiàn)象，這一被選定的物種就被稱(chēng)為模式動(dòng)物(Model animal)，又稱(chēng)為模型生物。模式動(dòng)物有三個(gè)主要類(lèi)型：基因生物模型、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型、基因組生物模型?；蛏锬Ｐ偷奈锓N具有遺傳分析優(yōu)勢(shì)，能夠建立高度詳細(xì)的基因地圖，例如果蠅和線蟲(chóng)；實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型主要是具有實(shí)驗(yàn)優(yōu)勢(shì)的物種，它們操作簡(jiǎn)單，例如雞、非洲爪蟾；基因組生物模型主要是與人類(lèi)基因接近的動(dòng)物，如小鼠。

2.2 衰老模式動(dòng)物

模式動(dòng)物的特點(diǎn)是：能夠代表生物界的某一大類(lèi)群；易于在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)飼養(yǎng)和繁殖；世代短、子代多、遺傳背景清楚；容易進(jìn)行實(shí)驗(yàn)操作，特別是具有遺傳操作的手段和表型分析的方法。建立成功的衰老動(dòng)物模型，對(duì)于人類(lèi)更好研究衰老機(jī)制以及抗衰老藥物有十分重要的意義。衰老動(dòng)物模型大多是依據(jù)現(xiàn)代衰老學(xué)說(shuō)而建立，如O3損傷衰老模型是根據(jù)自由基理論而設(shè)計(jì)；去胸腺衰老模型是根據(jù)免疫學(xué)說(shuō)而建立；采用大劑量D-半乳糖所致的亞急性衰老模型是根據(jù)代謝學(xué)說(shuō)而建立；用老齡動(dòng)物做自然衰老模型如大、小鼠衰老模型等。

3 水生動(dòng)物的衰老研究與模型動(dòng)物

在水生動(dòng)物的衰老研究領(lǐng)域，目前也出現(xiàn)了幾種衰老模型動(dòng)物：在海馬中注射氯化鋁造成的急性衰老模型得到了大家的認(rèn)可[18]；REZNICK等[19]應(yīng)用虹鳚魚(yú)作為衰老模型，來(lái)闡述了衰老的機(jī)制和過(guò)程；魚(yú)類(lèi)中的斑馬魚(yú)、假鰓鳉魚(yú)以及頭足類(lèi)中的章魚(yú)也有較豐富的衰老方面的研究：斑馬魚(yú)成為一種新型模式生物得到不斷深入的研究和廣泛的應(yīng)用；小型一年生魚(yú)類(lèi)，特別是假鰓鳉屬魚(yú)，具有極短的壽命、易于在實(shí)驗(yàn)室飼養(yǎng)、取材方便并與哺乳動(dòng)物存在許多解剖學(xué)和組織學(xué)上的共性的特點(diǎn)，近年來(lái)成為衰老研究的熱門(mén)模式生物；學(xué)者在章魚(yú)體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了“衰老激素”，讓人們引起了對(duì)頭足類(lèi)的衰老相關(guān)研究的重視。

3.1 魚(yú)類(lèi)衰老

由于對(duì)魚(yú)類(lèi)研究的不斷深入，近年來(lái)魚(yú)類(lèi)逐漸成為一種研究脊椎類(lèi)動(dòng)物的生長(zhǎng)與疾病的模型生物。特別是一年生魚(yú)類(lèi)，因?yàn)槠潴w型小、生長(zhǎng)快、繁殖力強(qiáng)且生命周期短的特征，與其他魚(yú)類(lèi)相比，是更好更方便地應(yīng)用于衰老研究的優(yōu)良材料，有助于研究者在完整的生命周期中進(jìn)行觀測(cè)、實(shí)驗(yàn)。1963年學(xué)者COMFORT首先對(duì)假鰓鳉屬虹鳉Poecila reticulata進(jìn)行了研究；在WALFORD[20-22]等和MARKOFSKY[23-27]等研究者們分別對(duì)貝氏珠鳉Austrolebias bellottii和貢氏假鰓鳉進(jìn)行的衰老研究中發(fā)現(xiàn)，這兩類(lèi)魚(yú)都具有明確的預(yù)期壽命，通過(guò)限制飲食和保持低溫可以延長(zhǎng)壽命，并且發(fā)現(xiàn)它們的肝、腎、眼和胸腺會(huì)隨著月齡增加而發(fā)生組織退化[28]。近年通過(guò)對(duì)弗氏假鰓鳉Nothobranchius furzeri和斑馬魚(yú)（zebrafish）等進(jìn)行衰老研究，發(fā)現(xiàn)了哺乳動(dòng)物衰老相關(guān)標(biāo)記，如衰老色素脂褐素、衰老關(guān)聯(lián)β半乳糖苷酶和神經(jīng)退變，都會(huì)隨著年（月）齡的增加而上升[29-31]；人類(lèi)衰老相關(guān)基因，如IGF-1R、MTP、p66shc和SIRT1等也在鳉魚(yú)中存在[32-33]。這些說(shuō)明魚(yú)類(lèi)動(dòng)物衰老機(jī)制與哺乳動(dòng)物存在許多共同特征，許多哺乳動(dòng)物衰老標(biāo)記也適用于魚(yú)類(lèi)。魚(yú)類(lèi)種類(lèi)繁多，具有十分豐富的基因資源，可以其為模型深入研究衰老以及老年疾病產(chǎn)生的機(jī)制。

3.1.1 斑馬魚(yú)

斑馬魚(yú)Danio rerio是屬于鯉科短擔(dān)尼屬的一種硬骨魚(yú)，原產(chǎn)于印度、孟加拉等國(guó)。由于該魚(yú)個(gè)體小、易于飼養(yǎng)、3個(gè)月即達(dá)性成熟、繁殖力強(qiáng)、操作方便，并且哺乳動(dòng)物90%以上的基因在斑馬魚(yú)中都具有同源基因，所以是一種很理想的模式生物。在1999年JAGADEESWARAN等研究者認(rèn)為斑馬魚(yú)可以作為研究藥物治療的一種模型；Gerhard G S等[34～35]第一次將斑馬魚(yú)用于衰老研究；2004年KELLER等[36]研究者將該模型利用在人類(lèi)老年病研究中；KISHI發(fā)現(xiàn)了研究衰老時(shí)應(yīng)用斑馬魚(yú)會(huì)改變機(jī)體功能，并積累了大量數(shù)據(jù)，為老年病研究提供了新的視角[37～38]。斑馬魚(yú)作為新型的模式生物，與細(xì)胞和小鼠相比，具有高通量、給藥方法、生物和靶點(diǎn)等優(yōu)勢(shì)，因此，斑馬魚(yú)活體高通量藥物篩選(whole-animalHTS,W-HTS)已廣泛應(yīng)用于藥物篩選領(lǐng)域[39]。此外，2013年國(guó)內(nèi)成立的斑馬魚(yú)1號(hào)染色體全基因敲除聯(lián)盟（Zebrafish All Genes KO Consortium for Chromosome 1,ZAKOC)啟動(dòng)了1號(hào)染色體全基因（1418個(gè)基因，包括編碼和非編碼基因）敲除項(xiàng)目，2014年10月此項(xiàng)目宣布中國(guó)科學(xué)家基本敲除了斑馬魚(yú)1號(hào)染色體上基因，這也是世界上科學(xué)家首次完成斑馬魚(yú)1號(hào)染色體全基因敲除計(jì)劃，為研究人類(lèi)疾病演化及治療奠下科學(xué)基石，其相關(guān)成果和數(shù)據(jù)將為人類(lèi)疾病的研究提供更多具有臨床應(yīng)用價(jià)值的有效信息，也將會(huì)在衰老研究領(lǐng)域中顯示更大的作用。

3.1.2 鳉魚(yú)

鳉魚(yú)是另一種具有顯著衰老特征的魚(yú)類(lèi)，假鰓鳉魚(yú)已在衰老研究中呈現(xiàn)出巨大價(jià)值，將會(huì)成為能夠發(fā)現(xiàn)更多調(diào)控生命過(guò)程因素的一種模型生物。目前對(duì)于假鰓鳉的衰老研究主要是在弗氏假鰓鳉和拉氏假鰓鳉N.rachovii上。

HERRERA等研究者們發(fā)現(xiàn)拉氏假鰓鳉有利的系統(tǒng)進(jìn)化地位、大約9個(gè)月的壽限使其有可能作為研究衰老的模式動(dòng)物。在拉氏假鰓鳉中可以很容易克隆到較近物種中保守性好的基因，因此具有研究衰老相關(guān)基因的明顯優(yōu)勢(shì)[40]。HSU等研究者們利用免疫組化、生物化學(xué)以及基因技術(shù)，研究了發(fā)育的不同階段相關(guān)的衰老標(biāo)記又進(jìn)一步證實(shí)拉氏假鰓鳉可以作為衰老模式動(dòng)物[41]。

2006年TERZIBASI等研究者們證實(shí)弗氏假鰓鳉也可以作為研究衰老的模式動(dòng)物。之后，VALEMZAMO等研究者們發(fā)現(xiàn)溫度是影響弗氏假鰓鳉衰老進(jìn)程的一個(gè)因素，其在低溫下雖易患疾病，但存活下來(lái)的個(gè)體壽命更長(zhǎng)[42]。2009年HATMANN等研究了染色體端粒長(zhǎng)度以及端粒酶基因表達(dá)和不同品系弗氏假鰓鳉衰老之間關(guān)系[43]。2010年Cicco等研究者們發(fā)現(xiàn)弗氏假鰓鳉的腫瘤發(fā)生率高低與組織的衰老程度一致，這不僅證實(shí)弗氏假鰓鳉可以作為研究衰老的模式動(dòng)物，而且也說(shuō)明可以用于研究衰老相關(guān)腫瘤形成的分子機(jī)制[44]。弗氏假鰓鳉壽命一般為100天左右，現(xiàn)有研究結(jié)果表明，抗氧化藥物白藜蘆醇可延緩弗氏假鰓鳉的衰老并使其壽命增加近50%[45]。

目前，假鰓鳉魚(yú)中又出現(xiàn)了一種新型衰老動(dòng)物模型，即貢氏假鰓鳉Nothobranchius guentheri。MARKOFSKY等學(xué)者們先后報(bào)道了貢氏假鰓鳉雄魚(yú)成熟期與壽命的關(guān)系[46]，對(duì)雄魚(yú)的生長(zhǎng)狀況加以統(tǒng)計(jì)[47]，他還分析了雄魚(yú)體內(nèi)的重要組分如體脂、水和蛋白會(huì)隨著生長(zhǎng)而改變[48]、不同季節(jié)（光照）和溫度對(duì)胚胎滯育期的影響[49]、肝臟的衰老變化[50]、腎臟的組織病理學(xué)觀察[51]，以及成魚(yú)的存在對(duì)卵滯育期延長(zhǎng)的影響[52]；BALMER報(bào)道了衰老對(duì)貢氏假鰓鳉體內(nèi)能量?jī)?chǔ)存的影響[53]，COOPER從組織細(xì)胞學(xué)上探討了衰老變化和免疫系統(tǒng)之間可能的關(guān)聯(lián)，但尚未完全證實(shí)[54]。MATIAS還發(fā)現(xiàn)卵殼對(duì)胚胎滯育及抵抗外部化學(xué)損害具有重要的作用等[55]。使用白藜蘆醇研究對(duì)貢氏假鰓鳉野生型種群在壽命、認(rèn)知能力、衰老相關(guān)組織學(xué)的標(biāo)記等多方面的效果時(shí)，研究表明使用白藜蘆醇后可以延長(zhǎng)貢氏假鰓鳉的壽命，但不會(huì)影響它們的身體大小，而且其認(rèn)知能力和運(yùn)動(dòng)能力也有所提升。更多的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明，白藜蘆醇不僅有預(yù)防貢氏假鰓鳉神經(jīng)退化的性能，并且還能減緩脂褐質(zhì)形成過(guò)程和β半乳糖苷酶的表達(dá)活動(dòng)等與衰老相關(guān)的組織學(xué)標(biāo)記[56]。

3.2 頭足類(lèi)的衰老研究

頭足類(lèi)Cephalopods是一類(lèi)較為高等的海產(chǎn)軟體動(dòng)物，由鸚鵡螺亞綱Nautiloidea和鞘亞綱Coleoidea組成。中國(guó)近海頭足類(lèi)資源豐富，在海洋漁業(yè)中占有重要地位，是重要的海洋生物資源[57]。中小型頭足綱生長(zhǎng)迅速、生命周期短，壽命只有1～2年，一生中只生殖1次，雌性親體在護(hù)卵過(guò)程中通常不攝食，孵化后期常死掉。很多情況下，頭足類(lèi)產(chǎn)卵或護(hù)卵結(jié)束也就意味著生命的終結(jié)[58]，繁殖后死亡已成為中、小型頭足類(lèi)的共同特性。因此對(duì)頭足類(lèi)的衰老機(jī)制研究將對(duì)于衰老研究領(lǐng)域發(fā)揮巨大潛力。

3.2.1 章魚(yú)的衰老

3.2.1.1章魚(yú)衰老的特征

章魚(yú)衰老后食量會(huì)降低直到進(jìn)食完全停止，體重逐漸減輕，改變身體顏色的能力大大降低，再生能力和傷口愈合的能力也降低或消失。衰老章魚(yú)肝臟體積可以縮小到年輕章魚(yú)最大肝臟的1/3，消化酶活力僅為年輕章魚(yú)的8.1%，這說(shuō)明了衰老章魚(yú)消化功能下降及代謝率緩慢的原因。衰老章魚(yú)腕中神經(jīng)細(xì)胞核變得很小且呈圓形，失去了一些精細(xì)結(jié)構(gòu)，因而影響了腕的活動(dòng)和活動(dòng)失調(diào)。

3.2.1.2章魚(yú)衰老的原因探究

目前，對(duì)于與生殖有關(guān)的死亡有兩種說(shuō)法，一種認(rèn)為死亡是由于生殖的極度消耗所引起的；另一種認(rèn)為是一種生存策略，雙親生殖后盡快退出生殖期、死亡可以為年輕個(gè)體留出更多資源，有利于后代存活，能夠保證種群延續(xù)。KIRKWOOD在1977年提出棄置理論[59]，認(rèn)為在自然選擇的壓力下，能量在繁殖后代與長(zhǎng)壽之間存在一個(gè)能量平衡問(wèn)題，當(dāng)能量投資于繁殖時(shí)，用來(lái)維護(hù)體細(xì)胞的能量就少了，因此壽命很短，倘若將能量投資于體細(xì)胞維護(hù)，那么壽命會(huì)延長(zhǎng)。在自然界中，一些小型動(dòng)物就是這樣，面對(duì)進(jìn)化壓力它們會(huì)將能量投入到快速生長(zhǎng)和繁殖，而不是發(fā)育強(qiáng)大的免疫系統(tǒng)上。

章魚(yú)的生殖和死亡都是受激素控制的。視腺(Optic gland)就是章魚(yú)的激素組織。視腺是與生殖調(diào)控有關(guān)的內(nèi)分泌器官，可以調(diào)節(jié)性腺的發(fā)育和成熟以及其他生理行為。處在產(chǎn)卵期的烏賊、章魚(yú)等頭足類(lèi)會(huì)減少攝食，身形日漸消瘦，且出現(xiàn)大量死亡。雌性親體由于產(chǎn)卵能量消耗巨大，死亡的速度更快。雌章魚(yú)與雄章魚(yú)交尾產(chǎn)卵后，便減少取食活動(dòng)，出現(xiàn)護(hù)卵行為，雌章魚(yú)的護(hù)卵行為大約要持續(xù)一個(gè)月左右，直到卵孵化為止。此后大約再過(guò)10 d左右，雌章魚(yú)便會(huì)死去。

20世紀(jì)70年代學(xué)者WODINSKY對(duì)一種章魚(yú)Octopus hummelincki研究后發(fā)現(xiàn)視腺會(huì)影響章魚(yú)的進(jìn)食、生長(zhǎng)、交配、就巢性和壽命。解剖后發(fā)現(xiàn)，雌章魚(yú)眼窩后面的一對(duì)腺體（“視腺”）分泌物的濃度達(dá)到極限值時(shí)，會(huì)抑制進(jìn)食，死亡隨之發(fā)生。移除視腺后，烏賊的壽命會(huì)得到延長(zhǎng)：當(dāng)去掉一個(gè)產(chǎn)卵期的章魚(yú)視腺后，會(huì)延長(zhǎng)了3個(gè)月壽命；如果兩個(gè)都移除后大約兩周就會(huì)恢復(fù)攝食，而且與正常的對(duì)照組相比，攝食顯著增加，會(huì)繼續(xù)生長(zhǎng)，壽命甚至可以延長(zhǎng)到9個(gè)月[60]。因此有科學(xué)家稱(chēng)章魚(yú)的視腺為“死亡腺”，視腺釋放的這種分泌物為“死亡激素”。至于這種分泌物具體是如何影響到章魚(yú)的衰老過(guò)程，其背后的機(jī)理是何，仍有待進(jìn)一步研究。

3.2.2 烏賊的衰老與死亡

3.2.2.1烏賊的死亡

烏賊同章魚(yú)等其他頭足類(lèi)一樣，在產(chǎn)卵后會(huì)很快死掉。在烏賊類(lèi)的產(chǎn)卵場(chǎng)，繁殖活動(dòng)結(jié)束后的海面，漂流著大量的掉頭烏賊或?yàn)踬\內(nèi)殼[61]。沿岸張網(wǎng)中經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)瀕臨死亡的烏賊,并且經(jīng)?？梢园l(fā)現(xiàn)有斷頭烏賊及烏賊內(nèi)殼在海面漂浮的現(xiàn)象,但在近海機(jī)輪拖網(wǎng)中都沒(méi)有捕撈到無(wú)針烏賊。同時(shí)在8月前后,在沿岸張網(wǎng)中捕撈的都是小于100毫米的幼烏賊。這說(shuō)明,產(chǎn)卵后的烏賊都告死亡[62]。

3.2.2.2曼氏無(wú)針烏賊的衰老與死亡

曼氏無(wú)針烏賊Sepiella japonica de Rochebrune，又叫日本無(wú)針烏賊，是東海重要的經(jīng)濟(jì)種，有很高的食用、藥用及經(jīng)濟(jì)價(jià)值。曼氏無(wú)針烏賊生命周期一般只有一年，其資源量是由當(dāng)年的補(bǔ)充群體所組成[63]。但是自20世紀(jì)70年代中期以來(lái)，由于環(huán)境條件的惡化、漁民過(guò)度捕撈，我國(guó)曼氏無(wú)針烏賊的資源遭到極大的破壞甚至已趨于枯竭[64]。為了迅速恢復(fù)我國(guó)的曼氏無(wú)針烏賊資源、開(kāi)展資源修復(fù)工作，加大人工養(yǎng)殖曼氏無(wú)針烏賊力度、實(shí)行苗種增殖放流，使這一寶貴的自然資源得到一定的恢復(fù)就成為當(dāng)前的重要任務(wù)。曼氏無(wú)針烏賊在性腺發(fā)育成熟后會(huì)進(jìn)行交配、產(chǎn)卵，產(chǎn)卵后的雌體消瘦而虛弱，不久即陸續(xù)死亡，有些死亡的雌體卵巢中尚存留不少大小不等的未成熟卵子。在養(yǎng)殖的曼氏無(wú)針烏賊的產(chǎn)卵期中發(fā)現(xiàn)，雌性烏賊由于產(chǎn)卵能量消耗巨大，死亡速度更快，死亡時(shí)腹中遺留有大量卵未產(chǎn)出[65]。曼氏無(wú)針烏賊較魚(yú)蝦類(lèi)懷卵量較低，平均懷卵量?jī)H為1 800粒，并且產(chǎn)卵量只有40%，親本死亡時(shí)卵巢中還殘留大量卵沒(méi)有產(chǎn)出，造成了卵的巨大浪費(fèi)，使產(chǎn)卵量嚴(yán)重降低，對(duì)烏賊資源的繁衍造成了嚴(yán)重的阻礙，也使烏賊群體不能得到有效的補(bǔ)充。如果可以延期烏賊的衰老，確保烏賊受精卵順利孵化，使其可以至少在排完卵后死亡，就可達(dá)到提高烏賊養(yǎng)殖產(chǎn)量以及養(yǎng)護(hù)烏賊資源的目的。

在當(dāng)前曼氏無(wú)針烏賊資源衰竭的情況下，保護(hù)和修復(fù)曼氏無(wú)針烏賊變得刻不容緩，如何提高曼氏無(wú)針烏賊產(chǎn)卵量及延緩其衰老、延長(zhǎng)其壽命，是最為亟需解決的問(wèn)題。然而，目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)曼氏無(wú)針烏賊的相關(guān)研究報(bào)道。如能對(duì)提高曼氏無(wú)針烏賊產(chǎn)卵量及其衰老機(jī)制進(jìn)行研究，將必然會(huì)在曼氏無(wú)針烏賊養(yǎng)殖產(chǎn)業(yè)中產(chǎn)生巨大影響，對(duì)于人工選育和增殖放流事業(yè)的發(fā)展都將有重大的意義。

4 結(jié)語(yǔ)

雖有眾多理論與假說(shuō)，但目前衰老機(jī)制問(wèn)題仍未得到解決，許多相關(guān)現(xiàn)象與實(shí)驗(yàn)結(jié)果也未能得到解釋。衰老是一個(gè)復(fù)雜的生物過(guò)程，機(jī)體在內(nèi)源性（如細(xì)胞損傷、端?？s短、線粒體DNA損傷、活性氧等）和外源性的共同作用下發(fā)生衰老，既受基因的調(diào)控，也受到外界因素的影響，衰老也并非由單一基因決定，而是一連串基因激活和阻抑及各自產(chǎn)物相互作用的結(jié)果[66]。衰老并不是一個(gè)靜態(tài)的細(xì)胞終點(diǎn)，它是與組織修復(fù)和癌癥以及衰老過(guò)程相關(guān)的一系列動(dòng)態(tài)細(xì)胞狀態(tài)。當(dāng)前衰老研究主要集中于哺乳動(dòng)物，而對(duì)于水生動(dòng)物的衰老研究還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足，因此建立更多水生模式動(dòng)物，利用眾多衰老學(xué)說(shuō)和動(dòng)物的特征加以研究與驗(yàn)證，為揭示其衰老原因、衰老機(jī)制提供線索與參考而奠定基礎(chǔ)，同時(shí)，通過(guò)研究成果研制出海洋藥物、功能保健品等均會(huì)對(duì)延緩人類(lèi)衰老產(chǎn)生重要作用，因此，很有必要對(duì)水生生物衰老研究加以重視。

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Research Progress on Aquatic Aging Model Animals

WU Yu-ting,GUO Bao-ying,QI Peng-zhi,et al
(Marine Science and Technology School of Zhejiang Ocean University,National Engineering Research Center for Marine Aquaculture,Zhoushan 316022,China)

Aquatic creatures are numerousand various,hydrosphere is the birthplace of life on earth.Aging is the common phenomenon and law of creatures,the aging-related researches have been conducted in recent years and has being hot research spot,however,the aging research on aquatic animals is far insufficient.This paper summarized the classical theory of aging,analyzed the cause of setting up aging model animals as well as its characteristic and expounded the aging performance in aquatic model animals,aiming to provide theoretical basis and reference on aging research for aquatic animal;At the same time,the application of the aging research on Sepiella japonica is prospected and the great significance of S.japonica resource enhancement and aquaculture development is pointed out.

aging;aging model;aquatic animals;Sepiella japonica

Q419

：A

2016-11-30

科技部國(guó)際科技合作港澳臺(tái)項(xiàng)目 (2014DFT30120)；浙江省自然科學(xué)基金項(xiàng)目 (LY14C190002)；舟山市科技局項(xiàng)目(2013C41001)；浙江海洋大學(xué)“海洋科學(xué)”省重中之重學(xué)科開(kāi)放課題(20160109)

毋玉婷（1992-），女，山西晉城人，碩士研究生，研究方向：海洋生物.Email：wyting0507@163.com

郭寶英，女，山東德州人，研究方向：海洋生物學(xué).E-mail:guobaobao1981@yahoo.com.cn

1008－830X(2017)01－0063－09