附子及其炮制品對(duì)大鼠心臟毒性的影響*

唐 恬趙 婷趙 暉陳振振△

（1.首都醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院，北京 100069；2.中醫(yī)絡(luò)病研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100069）

·實(shí)驗(yàn)報(bào)告·

附子及其炮制品對(duì)大鼠心臟毒性的影響*

唐 恬1，2趙 婷1，2趙 暉1，2陳振振1，2△

（1.首都醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院，北京 100069；2.中醫(yī)絡(luò)病研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100069）

目的基于心電圖變化和血清生化指標(biāo)的改變，探討附子及炮制品對(duì)大鼠心臟毒性的影響。方法 根據(jù)附子不同炮制品和給藥劑量對(duì)雄性SD大鼠分組大鼠，按體質(zhì)量隨機(jī)分為10組，即空白組，生附子低、中、高3個(gè)劑量組，白附片低、中、高3個(gè)劑量組，黑順片低、中、高3個(gè)劑量組，每組各10只。十二指腸注射給藥，對(duì)比給藥前后大鼠Ⅱ?qū)?lián)心電圖（ECG）的變化，并檢測(cè)大鼠血清中肌酸激酶（CK）、乳酸脫氫酶（LDH）和B-型腦鈉肽（BNP）水平。結(jié)果附子及其炮制品給藥后，可短時(shí)間內(nèi)顯著增加心率HR、抬高S-T段、延長(zhǎng)P-R間期（P＜0.05或P＜0.01），對(duì)QRS波群、Q-T間期的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。生附子中劑量組和白附片中劑量組可顯著提高CK和LDH水平（P＜0.05），附子及炮制品對(duì)BNP影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。結(jié)論生附子可引起ECG異常變化，導(dǎo)致不同程度的心肌損傷，并呈現(xiàn)一定的“量-毒”關(guān)系，炮制品黑順片、白附片導(dǎo)致的心電異常較生附子減弱，有助于闡明炮制減毒的科學(xué)內(nèi)涵。

附子 心電圖 心臟毒性 “量-毒”關(guān)系

附子被譽(yù)為“回陽(yáng)救逆第一品”，功能回陽(yáng)救逆，助陽(yáng)補(bǔ)火，散寒止痛，具有強(qiáng)心、擴(kuò)張血管、抗心律失常、抗心肌缺血等作用［1］。歷代醫(yī)家將其作為亡陽(yáng)虛脫證的首選藥物，與此同時(shí)，應(yīng)用附子后的臨床不良反應(yīng)報(bào)道也與日俱增，主要表現(xiàn)在對(duì)心臟和神經(jīng)的損害，且發(fā)病急，病情重，對(duì)心臟的直接損害作用顯著，引起心律失常，更有嚴(yán)重者發(fā)展為室顫危及生命［2］。附子不同組分及其炮制品在藥效劑量范圍內(nèi)即可引起動(dòng)物心電圖、心肌酶譜的改變［3-5］，此外附子大劑量臨床應(yīng)用頻率較大，中醫(yī)“火神派”更是重用附子，動(dòng)輒上百克［6］，臨床應(yīng)用與《中國(guó)藥典》規(guī)定劑量相差甚遠(yuǎn)，但業(yè)者認(rèn)為烏頭類中藥用量過大，可能導(dǎo)致臨床不良反應(yīng)發(fā)生。為此，本研究基于大劑量和常規(guī)劑量，重點(diǎn)考察附子及其炮制品對(duì)大鼠心臟毒性的影響，擬為闡釋中藥炮制減毒存效的科學(xué)內(nèi)涵提供依據(jù)，也為指導(dǎo)臨床合理用藥提供參考。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)藥材 生附子（批號(hào)：20160418）購(gòu)于安國(guó)彤濟(jì)中藥材有限公司，黑順片（批號(hào)：20160412）、白附片（批號(hào)：20160406）購(gòu)于北京廣惠康平價(jià)大藥房，經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院李佳副教授鑒定為毛莨科植物烏頭Aconitum carmichaelii Debx.的子根加工品，按2015年版《中國(guó)藥典》附子項(xiàng)下檢查，符合各項(xiàng)規(guī)定。

1.2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及分組 健康雄性SD大鼠，體質(zhì)量（250±20）g，共100只，購(gòu)于北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司，許可證號(hào)：SCXK（京）2012-0001。取雄性SD大鼠，按體質(zhì)量隨機(jī)分為10組，即空白組，生附子低、中、高3個(gè)劑量組，白附片低、中、高3個(gè)劑量組，黑順片低、中、高3個(gè)劑量組，每組各10只。

1.3 儀器和試劑 AR1140型電子分析天平 ［奧豪斯國(guó)際貿(mào)易（上海）有限公司］，SP2006心電圖解析系統(tǒng)（北京軟隆科技有限責(zé)任公司），UV-6100S型紫外可見分光光度計(jì)（上海美譜達(dá)儀器有限公司），2-16PK型高速冷凍離心機(jī)（德國(guó)SIGMA），單功能光吸收酶標(biāo)儀［VersaMax美谷分子儀器（上海）有限公司］。BNP試劑盒 （批號(hào)：20160504），CK試劑盒 （批號(hào)：20160505），LDH試劑盒（批號(hào)：20160506），均購(gòu)自南京建成生物工程研究所。

1.4 給藥劑量設(shè)計(jì) 參照2015版《中國(guó)藥典》［7］附子常用劑量3～15 g，按體表面積法折算大鼠對(duì)應(yīng)等效給藥劑量為0.27、1.35、5.4 g/kg（相當(dāng)于臨床成人用等效劑量3、15、60 g/d），按0.3 mL/100 g十二指腸注射給藥，藥液濃度分別為0.09 g/mL、0.45 g/mL、1.8 g/mL，標(biāo)記為低、中、高劑量組。

1.5 藥物制備 稱取取生附子藥材30 g，加入10倍量水，浸泡30 min，回流提取1 h濾過；再加入10倍量水，回流提取1 h濾過；合并2次濾液，經(jīng)2100 r/min離心10 min，取上清液濃縮到13.9 mL，即得1.8 g/mL（高劑量組）；取0.5 mL高劑量組加水稀釋到10 mL，即得0.09 g/mL（低劑量組）；取2.5 mL高劑量組加水稀釋到10 ml，即得0.45 g/mL（中劑量組）。白附片、黑順片同上述方法制備。

1.6 實(shí)驗(yàn)方法 參照文獻(xiàn)［8］制定實(shí)驗(yàn)驗(yàn)方法。取各組大鼠稱重標(biāo)記，按0.35 mL/100 g劑量腹腔注射10%水合氯醛麻醉，并仰臥固定于實(shí)驗(yàn)臺(tái)上，通過四肢電極連接到SP2006心電圖解析系統(tǒng)，監(jiān)測(cè)Ⅱ?qū)?lián)心電圖10 min，舍棄心電圖異常動(dòng)物，按0.3 mL/100 g十二指腸注射給藥，空白組給予等量0.9%氯化鈉注射液，監(jiān)測(cè)給藥后大鼠心電圖120 min。停止采集，腹主動(dòng)脈取血，靜置30 min，3000 r/min離心20 min，分離得到血清，于-80℃貯藏備用。按照試劑盒說(shuō)明書操作方法，測(cè)定大鼠血清中肌酸激酶（CK）、乳酸脫氫酶（LDH）和B型腦鈉肽（BNP）的活力和含量。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS Statistics 20.0軟件分析。數(shù)據(jù)以（s）表示，進(jìn)行組間比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 附子及其炮制品對(duì)HR的影響 見表1。與自身給藥前比較，各組在給藥后5~10 min內(nèi)，除白附片高劑量組外，其余各組均出現(xiàn)心率加快（P<0.05）；白附片、黑順片高劑量組與生附子高劑量組相比心率顯著降低（P<0.05或P<0.01）；給藥30 min后，除白附片低劑量和中劑量組，其余各組均恢復(fù)心率接近給藥前正常心率，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 附子及其炮制品 對(duì)HR的影響（次/min，s）

表1 附子及其炮制品 對(duì)HR的影響（次/min，s）

與自身給藥前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與生附子同時(shí)間同劑量組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01。下同。

組別 劑量n給藥前給藥后0~5 min 5~10 min 10~30 min 30~60 min 60~90 min 90~120 min生附子 低 8 363.78±35.62 412.98±43.84*416.23±43.51**415.83±42.11*385.40±48.99 368.82±40.87 353.42±40.67中 8 367.69±15.66 408.75±37.82*416.91±37.95*389.41±31.29 373.28±33.55 372.16±35.74 358.17±26.30高 9 357.83±34.28 416.03±32.82**426.41±27.47**400.91±41.77*379.05±40.18 363.76±27.43 353.00±32.54白附片 低 10 376.23±30.32 412.24±27.66 423.58±31.79*419.74±24.15*425.74±26.27*△392.29±42.3 401.79±38.81△△中 9 343.70±35.22 410.29±45.80**430.76±28.50**394.77±62.92*395.55±52.92*408.53±24.95**△396.02±32.59**△高 10 362.38±16.94 385.63±48.48 380.24±43.38△401.18±36.76 399.97±30.93 367.53±44.78 385.30±29.81△黑順片 低 10 372.89±44.58 410.40±49.94 426.08±41.43**422.92±34.23*404.08±42.89 366.71±39.70 370.55±24.75中 10 352.68±29.49 406.15±61.47**416.29±65.16**409.79±59.44**385.37±49.31 396.31±52.02*392.49±49.84*△高 10 360.67±24.12 398.19±35.71*412.04±36.37**△△401.03±27.26*384.64±17.41 375.07±31.17 357.16±36.55

2.2 附子及其炮制品對(duì)對(duì)S-T段的影響 見表2。結(jié)果為與自身給藥前比較，各組均出現(xiàn)大鼠心電圖S-T段升高的趨勢(shì)，其中生附子中劑量組在給藥5～120 min較給藥前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），高劑量組在給藥后5～10 min和90～120 min較給藥前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；白附片低、高劑量組在給藥后90～120 min較給藥前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；黑順片中劑量組在給藥后30～60 min較給藥前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。90～120 min黑順片高劑量組與生附子高劑量組相比S-T段顯著降低（P＜0.05）。

表2 附子及其炮制品對(duì)S-T段的影響（1/100 mV，s）

表2 附子及其炮制品對(duì)S-T段的影響（1/100 mV，s）

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2.3 附子及其炮制品對(duì)QRS波群的影響 見表3。與給藥前自身比較，各組均有延長(zhǎng)QRS波群趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。生附子和白附片給藥組呈現(xiàn)一定量效關(guān)系。

表3 附子及其炮制品對(duì)QRS波群的影響（ms，s）

表3 附子及其炮制品對(duì)QRS波群的影響（ms，s）

組別 劑量n給藥前給藥后0~5 min 5~10 min 10~30 min 30~60 min 60~90 min 90~120 min生附子 低 8 17.79±2.39 18.16±2.23 19.26±3.26 19.18±2.26 20.21±2.75 21.15±3.39 22.86±4.21中 8 19.40±3.53 18.72±2.75 19.33±2.73 19.39±2.83 20.70±2.32 22.84±4.57 23.56±4.65高 9 19.90±1.61 20.97±2.02 21.64±1.81 23.00±2.29 23.68±2.15 25.04±3.27 25.75±2.84白附片 低 10 19.37±3.12 20.15±3.98 19.61±2.48 20.20±2.47 20.10±2.52 20.23±2.05 21.24±2.38中 9 20.12±3.00 21.08±3.08 21.15±3.09 21.98±2.95 22.85±2.88 23.07±2.77 22.82±2.40高 10 20.34±2.94 20.97±3.64 20.50±2.87 21.26±1.87 22.12±3.02 24.76±3.93 24.15±4.13黑順片 低 10 18.68±4.30 19.36±3.32 19.56±3.10 20.30±3.45 21.82±4.18 23.85±3.11 23.92±3.31中 10 17.04±1.87 17.97±1.84 19.68±2.96 20.88±3.67 21.48±3.02 20.87±3.35 22.79±3.15高 10 18.16±3.28 17.83±2.89 18.46±3.05 19.32±2.82 20.22±3.23 19.78±3.17 20.30±3.78

2.4 附子及其炮制品對(duì)P-R間期的影響 見表4。與給藥前自身比較，各組均有延長(zhǎng)P-R間期的趨勢(shì)，其中生附子低、中劑量組分別在10～120 min內(nèi)出現(xiàn)顯著差異（P＜0.05），高劑量組在60~120 min具顯著差異（P＜0.05），并呈現(xiàn)量效關(guān)系；白附片中劑量和黑順片低、中、高劑量在在60~120 min具顯著差異 （P＜0.05）。白附片低、高劑量在60~120 min和黑順片高劑量在60～90 min與生附子同時(shí)間同劑量組相比P-R間期縮短具顯著差異（P＜0.05）。

表4 附子及其炮制品對(duì)P-R波群的影響（ms，s）

表4 附子及其炮制品對(duì)P-R波群的影響（ms，s）

給藥后0~5 min 5~10 min 10~30 min 30~60 min 60~90 min 90~120 min生附子 低 8 50.28±3.79 50.28±3.79 53.19±7.00 52.84±6.31*57.33±7.14*64.08±9.95**65.84±12.47**中 8 52.40±3.32 52.40±3.32 53.05±3.25 55.89±3.05*59.52±4.23**61.40±10.15**56.46±12.26高 9 54.08±1.71 54.08±1.71 53.76±1.63 58.23±3.41 60.86±5.39 65.82±6.63*67.50±5.40**組別 劑量 n 給藥前白附片 低 10 56.80±3.20 56.80±3.20 56.88±5.25 53.28±3.88 58.49±4.39 60.28±7.64 57.77±7.76△中 9 53.10±3.21 53.10±3.21 53.97±2.81 55.49±5.98*58.44±4.35**59.81±5.07**63.12±5.75**高 10 52.24±5.67 52.24±5.67 53.18±6.13 54.06±3.83△55.78±2.49 62.72±13.23 58.01±5.24△△黑順片 低 10 51.06±3.29 51.06±3.29 53.56±2.97 57.55±3.27*57.04±8.43**63.40±7.52**60.30±2.06**中 10 52.86±3.00 52.86±3.00 53.21±4.88 55.31±3.71**54.71±8.09*55.75±9.32 56.18±8.54*高 10 53.21±2.79 53.21±2.79 51.41±4.57 56.84±5.53 56.65±4.45*58.43±4.59*△61.16±4.90**

2.5 附子及其炮制品對(duì)Q-T間期的影響 見表5。與給藥前自身比較，各組均有延 長(zhǎng)QT間期的趨勢(shì)，但均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

2.6 附子及其炮制品對(duì)大鼠血清酶學(xué)指標(biāo)的影響見表6。與空白對(duì)照組比較，生附子中劑量和黑順片高劑量提高CK活力具有顯著性差異（P＜0.05）。白附片中劑量能顯著增加LDH活性（P＜0.05）。各組對(duì)腦鈉肽（BNP）水平影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

3 討 論

SP2006心電解析系統(tǒng)集心電記錄和心電分析于一體，可以采集并自動(dòng)解析大小鼠、犬、猴等動(dòng)物的心電圖，也可以從生理記錄機(jī)、心電圖機(jī)、數(shù)據(jù)記錄機(jī)等多種輸出通道接收心電圖。通過對(duì)大鼠心電的監(jiān)測(cè)，我們可以分析藥物的心臟毒性所引起的心電改變，利用該系統(tǒng)對(duì)衡量藥物的毒性大小和不同藥物的毒性對(duì)比具有很好的實(shí)際意義［9］。

本實(shí)驗(yàn)研究顯示，附子及其炮制品可引起大鼠心電圖出現(xiàn)心率HR加快、抬高S-T段、延長(zhǎng)P-R間期、QRS波群、Q-T間期等不同程度的改變，尤其以1.35、5.4 g/kg劑量影響顯著，并且以心率HR加快、抬高ST段、延長(zhǎng)P-R間期為最主要的改變。S-T段的改變是反映心肌缺血性損傷程度的可靠指標(biāo)，其升高或壓低在診斷有無(wú)心肌缺血、心肌梗死、電解質(zhì)紊亂中有重要意義。從結(jié)果看出，給藥組均有使S-T段抬高的趨勢(shì)，相比于生附子，炮制品使S-T段抬高的幅度更小，提示附子對(duì)大鼠造成一定心肌缺血損傷，具有一定心臟毒性，生品相比炮制品的影響更顯著。

表5 附子及其炮制品對(duì)Q-T間期的影響（ms，s）

表5 附子及其炮制品對(duì)Q-T間期的影響（ms，s）

表6 對(duì)血清酶的影響（分，s）

表6 對(duì)血清酶的影響（分，s）

與空白組比較，*P＜0.05；與空白組比較，**P＜0.01。

組別 劑量 n CK（U/mL）空白組 - 6 3.97±1.66 11461.41±2592.85 76.54±29.87生附子 低 6 2.97±0.75 8952.58±2459.46 40.93±13.16 LDH（U/L） BNP（ng/L）中 6 5.46±0.72*14515.15±1681.43 68.89±14.64高 6 4.99±1.28 8230.35±1674.28 96.74±35.22白附片 低 6 4.61±0.89 13759.02±2026.09 120.83±42.10中 6 4.44±0.99 15763.46±4485.56*97.88±29.46高 6 3.55±1.54 10387.75±3412.86 98.46±46.46黑順片 低 6 4.34±1.09 11222.32±4652.49 89.28±40.23中 6 4.48±1.42 15305.42±5764.40 114.72±52.02高 6 5.81±0.92*10900.43±1615.30**98.12±54.67**

P-R間期反映的是房室傳導(dǎo)時(shí)間，異常延長(zhǎng)時(shí)預(yù)示著房室傳導(dǎo)阻滯的發(fā)生。從實(shí)驗(yàn)結(jié)果看出，給藥組出現(xiàn)延長(zhǎng)大鼠心電圖P-R間期的變化，并隨著時(shí)間的增加作用更顯著，從10 min開始，炮制品各組與生品同等劑量組相比，P-R間期延長(zhǎng)的時(shí)間均低于生品，房室傳導(dǎo)阻滯較輕，提示我們附子炮制具有減毒作用。

QRS波群是心室除極時(shí)產(chǎn)生的心電波，寬度代表整個(gè)心室除極所花的時(shí)間。寬QRS波群可能是室性異位激動(dòng)產(chǎn)生的心室除極所導(dǎo)致，而窄QRS波群可能是室上性異位激動(dòng)產(chǎn)生的心室除極所導(dǎo)致。從結(jié)果來(lái)看，給藥組均有延長(zhǎng)大鼠ECG的QRS波群的變化，可能導(dǎo)致大鼠的心律失常，從心電圖監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)，生附子給藥組出現(xiàn)寬大畸形改變，這預(yù)示室早發(fā)生，但不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

Q-T間期異常延長(zhǎng)可導(dǎo)致室性心律失常的發(fā)生。在診斷某些心律失常、判斷心肌梗死患者預(yù)后等方面有著重要的臨床意義。結(jié)果顯示，各給藥組有延長(zhǎng)大鼠心電圖Q-T間期的趨勢(shì)，并且隨時(shí)間延長(zhǎng)逐漸增加，生附子組的影響更加明顯，提示生附子比炮制品更容易導(dǎo)致室性心律失常的發(fā)生。

附子及其炮制品在高于藥效劑量15～60 g用藥時(shí)，除發(fā)揮“回陽(yáng)救逆”功效外，對(duì)大鼠的心臟也產(chǎn)生一定的毒副作用，表現(xiàn)為心率加快，出現(xiàn)房室傳導(dǎo)阻滯，心肌缺血和梗死出現(xiàn)早期S-T段的顯著抬高，提示我們臨床中附子超常規(guī)劑量使用時(shí)，應(yīng)注意ECG監(jiān)測(cè)，避免對(duì)患者造成傷害。

心肌生化標(biāo)志物的檢測(cè)在診斷、監(jiān)測(cè)、危險(xiǎn)評(píng)估、預(yù)后和引導(dǎo)治療都提供了方便的手段。乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、B-型腦鈉肽（BNP）是幾種缺血性心臟病經(jīng)典的生化標(biāo)記物，參與疾病發(fā)生、發(fā)展并與療效觀察有密切關(guān)系，可為臨床評(píng)估心臟疾病危險(xiǎn)性提供有價(jià)值的信息，提高臨床診斷價(jià)值，并預(yù)示患者預(yù)后情況的變化［10-11］。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，生附子及其炮制品在15、60 g等效劑量下，對(duì)大鼠心肌細(xì)胞產(chǎn)生一定的毒副作用，表現(xiàn)在CK、LDH活性升高，說(shuō)明在藥效劑量及以上應(yīng)用附子時(shí)，可能引起心肌損傷的毒副作用，應(yīng)結(jié)合早期血清毒性指標(biāo)檢測(cè)，調(diào)整用量，保證安全用藥。附子毒性較大，主要毒性成分為烏頭堿、新烏頭堿、次烏頭堿等雙酯型二萜類生物堿［12］。烏頭堿可引起心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度異常，導(dǎo)致鈣離子穩(wěn)態(tài)被破壞，是引起附子心臟毒性的主要機(jī)制，也有研究表明附子具有明顯的抗膽堿和阻斷迷走神經(jīng)特性，從而誘導(dǎo)心律失常，間接通過心外神經(jīng)介導(dǎo)造成心臟毒性［13-16］，但具體毒性機(jī)制有待進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)。

綜上所述，生附子對(duì)于大鼠具有較強(qiáng)的心臟毒性，炮制品黑順片和白附片對(duì)大鼠的心臟毒性較低，但高劑量的使用也會(huì)導(dǎo)致一定的毒性反應(yīng)，包括心電圖波段的血清生化指標(biāo)的改變，提示我們?cè)缙跈z測(cè)相關(guān)指標(biāo)對(duì)于指導(dǎo)附子臨床應(yīng)用有重要的意義。通過建立附子及其炮制品黑順片和白附片的體外指紋圖譜，結(jié)合藥材和主要有效成分的毒性研究，建立附子“譜-毒”學(xué)關(guān)聯(lián)性，將有助于闡明附子的毒副作用機(jī)制，是我們今后的研究方向。

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2016-07-12）

北京市大學(xué)生畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)）項(xiàng)目（0700-1160930302）

△通信作者（電子郵箱：chenzhenzhen1@126.com）