單發(fā)性皮質(zhì)下小梗死的早期神經(jīng)功能惡化的研究進展

喬雪竹 楊春曉

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·綜 述·

單發(fā)性皮質(zhì)下小梗死的早期神經(jīng)功能惡化的研究進展

喬雪竹 楊春曉

腦血管病已成為危害中老年人身體健康及生命的主要疾病，其中缺血性腦卒中占腦血管病的比例>70%[1]，進展性腦卒中是急性缺血性腦卒中的一種特殊類型，一直是備受關(guān)注的臨床問題。以往常將單發(fā)性皮質(zhì)下小梗死(Single Small Subcortical Infarctions, SSSI)與腔隙性腦梗死混為一談，后者被認為是由小動脈病變所致，主要以纖維蛋白樣降解或脂質(zhì)透明變性為病理特征，神經(jīng)功能缺損相對受限[2]；更多研究表明SSSI的病理機制還包括載體動脈粥樣硬化性病變閉塞穿支動脈，其早期神經(jīng)功能惡化(Early Neurological Deterioration, END)的發(fā)生率達20%～30%，并嚴重妨礙神經(jīng)功能恢復[3]。END發(fā)病機制并不明確，診斷標準國內(nèi)外亦無統(tǒng)一定論，微血管病變和動脈粥樣硬化都已被提出能獨立地促成SSSI患者出現(xiàn)END，為了更有效地應對SSSI患者臨床病情的進展惡化，闡明SSSI的病理機制及明確與進展相關(guān)的臨床預測因素尤為重要。本研究總結(jié)國內(nèi)外的相關(guān)研究，就其病理機制、分類、臨床預測因素及治療等方面的研究進展進行總結(jié)。

1 SSSI概念及發(fā)病機制

SSSI是指位于大腦深部白質(zhì)的穿支動脈供血區(qū)域的孤立性缺血灶，臨床上多見于基底節(jié)、內(nèi)囊、半卵圓中心、放射冠、丘腦、腦干等部位的孤立性小梗死，直徑通常<20 mm，其發(fā)病機制可以是載體動脈粥樣硬化斑塊或血栓堵塞了穿支動脈，也可以是穿支動脈本身病變所致，絕不等同于純形態(tài)學描述的腔隙性腦梗死。

腦卒中的分類標準目前采用2011年由高山、王擁軍等為代表提出的CISS (Chinese Ischemic Stroke Subclassification)分型[4]，包括大動脈粥樣硬化型(large artery atherosclerosis, LAA)、心源性腦卒中(Cardiogenic Stroke, CS)、穿支動脈疾病(Parental Artery Disease, PAD)、其他病因(Other Etiologies，OE)和病因不明 (Undeterm Inedetiology, UE)。其中，LAA又包含①載體動脈粥樣硬化堵塞穿支動脈，表現(xiàn)為穿支動脈孤立性梗死和載體動脈粥樣斑塊形成；②動脈到動脈栓塞，表現(xiàn)為多發(fā)、皮層或區(qū)域性梗死；③低灌注/栓子清除下降，表現(xiàn)為分水嶺梗死。PAD又包含動脈粥樣硬化型和玻璃樣變型2種[5]。

根據(jù)CISS分型標準，SSSI既與PAD發(fā)病機制相關(guān)，又與LAA的載體動脈粥樣硬化性穿支動脈閉塞密切關(guān)聯(lián)。綜合國內(nèi)外相關(guān)研究，SSSI的發(fā)病機制歸結(jié)為5種:①局限性載體動脈粥樣硬化閉塞穿支動脈；②載體動脈與穿支動脈結(jié)合交界處斑塊延伸至穿支動脈引起穿支動脈閉塞；③廣泛性載體動脈粥樣硬化閉塞穿支動脈；④穿支動脈近端粥樣硬化性閉塞；⑤穿支動脈遠端的脂質(zhì)玻璃樣變性[6]。

2 SSSI分類

2.1 根據(jù)梗死位置與載體動脈的關(guān)系分類

韓國Nah等[7]一項研究認為，SSSI可以根據(jù)梗死位置和動脈主干的關(guān)系進行分類。穿支供血遠端區(qū)域[distal SSSI (dSSSI)]：梗死病灶位于與動脈主干臨近的穿支動脈供血遠端區(qū)域，即未延伸至主干分支處；穿支供血近端區(qū)域[proximal SSSI (pSSSI)]：梗死病灶位于與動脈主干臨近的穿支動脈供血近端區(qū)域，即延伸至主干分支處。即在DWI橫軸位上幕上的梗死灶累及基底節(jié)的最底面即中腦消失的上一層面和中腦、腦橋或延髓腹側(cè)表面的為近端梗死，否則為遠端梗死[8]。

2.2 根據(jù)病灶形態(tài)分類

Kim 和 Yoon[6]研究發(fā)現(xiàn)，兩種穿支動脈不同的病理改變可導致不同形態(tài)的選擇性梗死。線形SSSI: 穿支動脈疾病的動脈粥樣硬化型通常閉塞穿支動脈近端，可引起從基底節(jié)至腦實質(zhì)的梗死，在冠狀面影像中呈線形，通常累及3個或3個以上層面；圓(或橢圓)形SSSI：脂質(zhì)玻璃樣變型則影響穿支動脈的遠端，往往造成小直徑小體積梗死，病灶在冠狀影像上呈圓形或橢圓形。

3 早期神經(jīng)功能惡化(Early Neurological Deterioration, END)[9]

END是指發(fā)病72 h內(nèi)應用美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表NIHSS評分增加≥4分，表現(xiàn)為神經(jīng)功能缺損表現(xiàn)持續(xù)加重，有嚴重殘疾甚至死亡的可能，主要有3種模式：進展型；復發(fā)型；有癥狀性出血性轉(zhuǎn)歸。有研究表明MCA狹窄組動脈粥樣硬化比例、入院即刻NIHSS評分均高于MCA 非狹窄組，病灶在DWI冠狀位上多呈線形，易出現(xiàn)進展，且進展程度較重。MCA狹窄組患者梗死病灶在DWI冠狀位上多表現(xiàn)為圓形或橢圓形，動脈粥樣硬化比例偏低，LA評分及EPVS評分偏高[10]。不規(guī)則形態(tài)病灶的SSSI是發(fā)生END的獨立預測因素，并且短期功能及預后表現(xiàn)較差。研究中不規(guī)則形態(tài)表現(xiàn)為有多個角狀突起或呈簇狀聚集的病灶，其機制可能是動脈粥樣硬化斑塊堵塞了較大穿支血管，進而累及較多次級血管或較大穿支動脈內(nèi)的斑塊附近發(fā)生血栓漸進性疊加或不穩(wěn)定斑塊破裂、脫落隨血流堵塞遠端小血管所致[11]。

梗死灶位于后部側(cè)腦室旁鄰近側(cè)腦室邊界的SSSI易發(fā)生END，可作為預測 MCA 穿支動脈供血區(qū)梗死患者END的神經(jīng)影像學標記物。在梗死體積相同的情況下梗死灶位于后部側(cè)腦室旁更易發(fā)生END的可能機制包括①主要由 MCA深穿支動脈供血，側(cè)支循環(huán)很少或完全缺如，一旦因動脈粥樣硬化閉塞極易導致病變范圍擴大而呈現(xiàn)病情惡化；②后部側(cè)腦室旁與皮質(zhì)脊髓束的運動纖維分布密切相關(guān)，更易發(fā)生神經(jīng)功能惡化。目前研究多集中在MCA供血區(qū)，后循環(huán)病灶模式及動脈主干病變之間是否存在相關(guān)性的研究較少，韓獻軍等[12]前瞻性納入了椎基底動脈穿支供血區(qū)的分布模式與END及發(fā)病30 d功能預后的關(guān)系：與非END組比較，END組糖尿病、NIHSS評分、動脈主干病變、 無癥狀性腦動脈粥樣硬化、pSSSI比例明顯增多(P<0.05，P<0.01)。Logistic回歸分析表明，pSSSI與END獨立相關(guān)，并直接影響到患者的短期預后，這與Changqing Zhang等[13]的研究結(jié)果相符。

DWI影像學滴水征是穿支動脈供血區(qū)梗死特殊模式特征之一，病理機制為穿支動脈口或近端病變所致，穿支動脈分支入口處斑塊延展可造成2條小穿支動脈開口同時閉塞，影像學滴水征或可作為END的預測指標[14]。

4 SSSI的危險因素及與END相關(guān)的預測因素

pSSSI的顱內(nèi)動脈粥樣硬化的特征明顯，冠心病、高脂血癥等動脈粥樣硬化的發(fā)生率明顯增高。不伴有動脈主干狹窄(無動脈主干狹窄或閉塞證據(jù))的dSSSI與pSSSI比較，高血壓病、腦白質(zhì)疏松和微出血等小動脈疾病的特征明顯[8]。從MCA到BA到VA，pSSSI和糖尿病的發(fā)病率顯著增高，dSSSI的發(fā)病率降低(P<0.001)。腦干合并高血壓病、糖尿病、高脂血癥、載體動脈狹窄、頸動脈粥樣硬化方面危險因素的幾率明顯高于幕上組，提示隨著梗死部位從高到低(由幕上至腦干)，動脈粥樣硬化標志愈明顯，小動脈特征不明顯[15]。不同來源動脈的SSSI其LDL-C及超敏-C反應蛋白水平不同，伴有動脈主干斑塊形成或狹窄的SSSI其LDL-C及超敏-C反應蛋白水平更高，有更多動脈粥樣硬化因素參與其發(fā)病機制[16]。

動脈主干粥樣硬化性病變和穿支動脈粥樣硬化性損害引起的SSSI更易發(fā)生END，與腦白質(zhì)疏松、陳舊性腔隙性腦梗死、腦內(nèi)微出血無關(guān)；線形SSSI組糖尿病、高脂血癥、病灶側(cè)動脈主干狹窄、END的發(fā)生率要明顯增高，而圓形SSSI組高血壓病、腦白質(zhì)疏松的發(fā)生率要明顯增高(P<0.05或<0.01)，線形病灶的發(fā)病機制與動脈粥樣硬化的關(guān)系可能比較密切，而圓形病灶發(fā)病機制則更可能與脂質(zhì)透明樣變以及纖維蛋白的降解有關(guān)[17]。動脈狹窄程度超過50%是腦卒中進展及腦卒中后30 d內(nèi)再次腦卒中的獨立危險因素;狹窄程度≥70%者繼發(fā)其供血范圍內(nèi)缺血性腦卒中的風險最高[18]。

5 影像學技術(shù)

臨床上常用的評估腦血管狹窄的檢查手段有數(shù)字減影血管成像(DSA)、經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)、CT血管成像(CTA)以及磁共振血管成像(MRA),由于影像學檢查的局限性，動脈主干狹窄的檢測率較低。3.0T高分辨磁共振成像(3T high-resolution MRI，3T HRMRI)[19]的動脈壁高分辨成像技術(shù)包括黑血序列以及血液、脂肪預飽和技術(shù)的應用能夠清晰地描繪血管壁和血管腔，能夠避免MRA高估血管狹窄程度的缺陷，較真實地反映腦動脈狹窄情況，明顯提高了伴有動脈主干狹窄的SSSI的檢測率。但是這些方法都不能十分準確地評估PAD，尤其對穿支動脈近端粥樣硬化性閉塞的評判略顯無力。有研究表明，7-Tesla MR對穿支動脈的分辨較敏感，可以使中等大小的動脈血管得以顯影，能夠稍微清晰地檢測到輕度的動脈粥樣硬化[20]，這為SSSI的診斷、治療、預防等提供寶貴信息，能更有效地指導臨床。

6 內(nèi)、外科治療

汪效松等[21]研究表明急性穿支動脈供血區(qū)梗死患者血漿纖維蛋白原及D-二聚體水平升高，與正常對照組比較差異有統(tǒng)計學意義；同時因其可能存在高凝狀態(tài)和繼發(fā)纖溶亢進，所以進行降纖治療是可行的。對于伴有動脈主干狹窄的SSSI和不伴有動脈主干狹窄的pSSSI給予抗血栓、降脂治療效果可能更佳，對不伴有動脈主干狹窄的dSSSI應積極控制血壓。雙重抗血小板聚集能明顯抑制患者血小板聚集及血栓素合成酶釋放、降低凝血活性，改善纖溶，對于動脈粥樣硬化型SSSI具有較好的臨床療效。

國外大型前瞻性、多中心、臨床隨機對照研究WASID研究結(jié)果表明,目前臨床應用的抗血小板聚集及抗凝等抗栓藥物治療對于狹窄程度≥50%的顱內(nèi)大動脈狹窄無效,不能降低其發(fā)生缺血性腦卒中的風險。經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形支架置入術(shù)(PTAS)[22]現(xiàn)已廣泛應用于癥狀性顱內(nèi)大動脈粥樣硬化性狹窄的治療，術(shù)后聯(lián)合抗血小板聚集藥物治療有利于預防血栓形成或動脈-動脈栓塞造成再次缺血性腦卒中。

綜上所述，SSSI發(fā)生END與梗死灶部位、形態(tài)有關(guān)，pSSSI、線形、不規(guī)則形態(tài)的病灶均易發(fā)生END，其機制都與動脈粥樣硬化病變(動脈主干粥樣硬化性病變和穿支動脈粥樣硬化性損害)密切相關(guān)，其臨床意義在于完善腦血管檢查手段和篩查動脈粥樣硬化性病變，治療方案以抗動脈粥樣硬化為重點，控制粥樣硬化標志糖尿病、高脂血癥等預測因素，此外還應密切關(guān)注患者病情波動，影像學顯示缺乏側(cè)支循環(huán)、患者飲食不佳基礎上應及時補充血容量，必要時強化治療。另外，有研究指出急性期炎性反應、水腫及興奮性中毒都被認為是END可能的發(fā)生機制，需要在以后的研究中進一步驗證。

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(2016-09-25收稿)

150081 哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科六病房

R743.3

A

1007-0478(2017)02-0147-03

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.02.019