DTI技術(shù)在多發(fā)性硬化中的應(yīng)用研究

田香珠 葛宇星

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DTI技術(shù)在多發(fā)性硬化中的應(yīng)用研究

田香珠 葛宇星

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最常見的慢性炎癥性疾病[1]，其病理變化與臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，早期診斷對于患者的治療及預(yù)后有著積極的臨床意義。傳統(tǒng)的擴(kuò)散加權(quán)成像可以追蹤炎癥、病灶的數(shù)量和體積等，但不能檢出具體的組織病理狀態(tài)如軸突喪失、Wallerian變性、膠質(zhì)細(xì)胞增生、炎癥和脫髓鞘等[2]。DTI技術(shù)利用水的擴(kuò)散原理，為腦白質(zhì)纖維束創(chuàng)建一個包含每個體素擴(kuò)散的三維空間，從而觀察神經(jīng)纖維束的變化、判斷其神經(jīng)功能。目前該技術(shù)已廣泛運(yùn)用于腦發(fā)育、探測正常人群年齡相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性變、腦缺血、彌漫性軸索損傷(Diffuse axonal injury，DAI)等相關(guān)腦損傷領(lǐng)域。DTI除監(jiān)測可視性病灶外，還可檢測組織中的隱匿性損害，為監(jiān)測疾病演變和評價臨床療效提供有效的指標(biāo)。現(xiàn)已證實DTI技術(shù)是目前非侵入性監(jiān)測腦白質(zhì)改變的最有效手段[3]。

1 DTI的基本原理

擴(kuò)散張量成像(DTI)的物理學(xué)原理就是通過對水分子彌散能力的檢測，反映生物體的組織結(jié)構(gòu)和微觀病理改變[4]。與常規(guī)T1、T2加權(quán)像不同，其圖像對比度主要是由于組織的彌散運(yùn)動特性差異造成的。在體內(nèi)水分子的彌散運(yùn)動主要有兩種形式：各向同性(isotropy)彌散運(yùn)動和各向異性(anisotropy)彌散運(yùn)動。在布朗運(yùn)動的作用下水分子的彌散在各個方向上的彌散能力相同，且擴(kuò)散率不隨方向而改變，這種現(xiàn)象稱為彌散各向同性，而在人體中水分子的彌散不僅受組織細(xì)胞本身特征的影響，而且還受周邊細(xì)胞結(jié)構(gòu)的影響向各個方向彌散是不相同的，稱為彌散各向異性。水分子在白質(zhì)纖維束中具有較高的方向選擇性，通常在平行于神經(jīng)纖維束走行的方向上彌散受限最小，運(yùn)動最快，而在與神經(jīng)纖維束垂直的方向彌散會受限最大，運(yùn)動最慢。利用水分子彌散的各向異性不僅可以追蹤神經(jīng)纖維的走行，可以評估組織結(jié)構(gòu)的完整性。

DTI技術(shù)中最常應(yīng)用的參數(shù)：表觀彌散系數(shù)( apparent diffusion coefficient,ADC) 、平均彌散率(mean diffusivity,MD)和各向異性分?jǐn)?shù)( fractional anisotropy,FA)。ADC測量了所有方向上水分子彌散的平均值，反映水分子整體擴(kuò)散水平，能間接反映細(xì)胞膜或髓鞘結(jié)構(gòu)的完整性，其值越高，水分子彌散運(yùn)動越強(qiáng)。MD值是彌散張量在x、y、z三個方向上水分子彌散的平均值，是指水分子在組織內(nèi)的平均彌散幅度，反映分子整體的彌散水平和彌散阻力情況，只表示彌散的大小，而與彌散的方向無關(guān)[4]。FA反映水分子彌散的各向異性成分占總的彌散張量的比例，代表水分子擴(kuò)散在空間各個方向上的差異程度，它與髓鞘的完整性、纖維的密度及行走方向有關(guān)；數(shù)值0～1之間，其值越大各向異性越大，0代表彌散不受限制，比如腦脊液的FA值接近0。在腦白質(zhì)中FA與髓鞘的完整性、纖維的致密性及平行性呈正相關(guān)。FA值大的區(qū)域，纖維束走向較為一致，髓鞘結(jié)構(gòu)完好，F(xiàn)A值較正常減低表明纖維的細(xì)微結(jié)構(gòu)存在某種形式的損害。徑向擴(kuò)散系數(shù)(radial diffusivity,RD)為垂直于白質(zhì)纖維束的擴(kuò)散系數(shù)，髓鞘破壞導(dǎo)致RD值升高；軸向擴(kuò)散系數(shù)(axial diffusivity,AD)為平行于纖維束的擴(kuò)散系數(shù)，AD值升高與軸突損傷有關(guān)[5]。

纖維示蹤成像( fiber tractography,FT) 是DTI技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，利用DTI數(shù)據(jù)對腦白質(zhì)內(nèi)的神經(jīng)纖維進(jìn)行三維重建,直觀顯示特定白質(zhì)纖維束的走行及完整性，是目前在活體上重建腦白質(zhì)內(nèi)神經(jīng)纖維的唯一方法，有助于理解神經(jīng)通路的損傷及其與功能缺損的關(guān)系。主要根據(jù)軸索的三維細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)，即縱向的微管、神經(jīng)絲蛋白和髓鞘，這種特定的組織結(jié)構(gòu)導(dǎo)致水分子的彌散通常更傾向于沿神經(jīng)纖維走形的方向，而很少沿著垂直于神經(jīng)纖維束走行的方向彌散[6]。首先計算出每一個體素的擴(kuò)散張量矩陣(該體素中水分子的各向異性方向和程度)，再通過張量矩陣計算出相對應(yīng)的主特征向量，從而估算出纖維的走形方向；同時，結(jié)合各向異性參量的篩選標(biāo)準(zhǔn)，避免追蹤進(jìn)入非纖維區(qū)域；最后把相鄰體素間的纖維束走形方向連接起來，就可以構(gòu)成一條纖維束，從而實現(xiàn)纖維追蹤和重建。

2 DTI檢測多發(fā)性硬化的病理改變

多發(fā)性硬化是以神經(jīng)髓鞘脫失為主，神經(jīng)元胞體及其軸索相對受累較輕的一組疾病，主要包括復(fù)發(fā)緩解型(RRMS)、繼發(fā)進(jìn)展型(SPMS)、原發(fā)進(jìn)展型(PPMS)和進(jìn)展復(fù)發(fā)型(PRMS)。其病理特征包括血腦屏障的破壞、多灶性炎癥、髓鞘脫失、少突膠質(zhì)細(xì)胞的丟失、膠質(zhì)細(xì)胞增生以及不同程度的軸索損傷，從短暫的功能障礙到不可逆轉(zhuǎn)的病理狀態(tài)[7]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘是由少突膠質(zhì)細(xì)胞的片狀突起包繞神經(jīng)元軸突而形成的螺旋形多層膜性結(jié)構(gòu)，它對神經(jīng)元軸突具有支持、保護(hù)和電絕緣等作用，是維持正常神經(jīng)活動的重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。正常人腦白質(zhì)纖維束飽滿，具有明顯的方向性，其傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)完整。若中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘脫失，其病灶部位白質(zhì)纖維束中斷，遠(yuǎn)端缺失，纖維束就會變得稀薄，而在擴(kuò)張張量成像(DTI)中其三維結(jié)構(gòu)可見“斑塊回避”現(xiàn)象。有研究證實各向異性分?jǐn)?shù)(FA)可以反映與軸突相關(guān)的微組織變化，對白質(zhì)纖維束的變化及微觀組織的完整性具有高度特異性、敏感性[8]。此外，F(xiàn)A值還可以提供方向性擴(kuò)散程度信息,極其敏感，白質(zhì)區(qū)可視性病灶及看似正常病灶(normal appearing white matter ,NAWM)均可引起FA值降低[9]。

除了各向異性分?jǐn)?shù)(FA)以外，在脫髓鞘和髓鞘形成的動物模型的各種研究表明，徑向擴(kuò)散系數(shù)(RD)對髓鞘也具有高度敏感性，髓鞘的丟失可引起徑向擴(kuò)散系數(shù)(RD)的增加，而軸向擴(kuò)散系數(shù)(AD)的增加與軸索損傷相關(guān)，與髓鞘脫失沒有明顯的相關(guān)性[2]。有證據(jù)表明垂直于腦白質(zhì)纖維束的擴(kuò)散(徑向擴(kuò)散 RD)因受到軸突膜和髓鞘的限制，明顯低于平行于腦白質(zhì)纖維束的擴(kuò)散(軸向擴(kuò)散 AD)[10]。表觀彌散系數(shù)(ADC)和平均彌散率(MD)兩者結(jié)合可以反映細(xì)胞的大小及完整性。腦組織結(jié)構(gòu)被破壞，腦白質(zhì)脫髓鞘改變伴軸索損傷和神經(jīng)元丟失，可導(dǎo)致細(xì)胞間隙擴(kuò)大，水分子彌散增加，引起ADC值和MD值升高。病灶內(nèi)ADC及MD值升高的幅度越大，病情程度越嚴(yán)重。多發(fā)性硬化(MS)的病變特征是腦白質(zhì)脫髓鞘改變?yōu)橹鞯囊唤M慢性炎癥性病變，相對于正常腦組織，病灶腦白質(zhì)區(qū)的FA 值和RD值明顯減低，ADC值和MD值升高。

3 DTI技術(shù)在臨床診斷多發(fā)性硬化中的應(yīng)用

在傳統(tǒng)上多發(fā)性硬化被認(rèn)為是腦白質(zhì)脫髓鞘疾病[11]，在疾病的早期即可出現(xiàn)白質(zhì)損傷?；贒TI技術(shù)對于水分子擴(kuò)散大小和方向的敏感性，可以在病變早期對病灶及假定正常病灶腦白質(zhì)提供完整性評價。Giorgio等證實在MS患者中與臨床癥狀相關(guān)的白質(zhì)纖維束的徑向擴(kuò)散發(fā)生改變，F(xiàn)A值也出現(xiàn)相應(yīng)的變化[12]，造成這一結(jié)果的原因為髓鞘丟失和軸索破壞，膠質(zhì)增生或炎癥反應(yīng)作為限制水分子運(yùn)動屏障結(jié)構(gòu)的損害會引起FA值下降。Raz等對34位首次發(fā)作3個月內(nèi)的MS患者與16位健康對照組行DTI檢測，發(fā)現(xiàn)了MS組FA值大幅度的降低，尤其在皮質(zhì)脊髓束和胼胝體。在MS早期灰質(zhì)區(qū)域沒有明顯變化時即可檢測出白質(zhì)區(qū)域的彌漫性損害。這提示白質(zhì)損害早于灰質(zhì)損害檢測出[13]。腦白質(zhì)纖維束中斷是判斷預(yù)后(如視野缺損、肢體肌力減退、認(rèn)知功能障礙等)的重要指標(biāo)；髓鞘量化在疾病的不同過程中具有重要意義[14]。

近期有人利用一種感興趣區(qū)域(ROI)的方法探索復(fù)發(fā)緩解型患者(RRMS)腦白質(zhì)纖維束損傷時間與病程之間的關(guān)系。聯(lián)合DTI與TBSS(tract-based spatial statistics，基于白質(zhì)纖維束的空間統(tǒng)計)分析，證實在復(fù)發(fā)-緩解型患者中腦白質(zhì)纖維束的大范圍損害。與對照組相比，短期、中期及長期病程的MS患者的FA值均降低。即使病程未滿1年的MS組患者的腦白質(zhì)纖維束的彌漫性變化依然很明顯。與之前研究結(jié)果相同，早期FA值改變主要發(fā)生于皮質(zhì)脊髓束和胼胝體，尤其以左下縱束改變最為顯著。在臨床發(fā)作1年內(nèi)即可出現(xiàn)白質(zhì)纖維束損害，而在接下來的5年內(nèi)就進(jìn)入平臺期，只有當(dāng)病理傷害過程累積，額外的白質(zhì)損害才能被檢測到。這就為早期治療疾病提供了重要的治療時間窗[15]。

除可視性病灶外，DTI還可以檢測隱匿性病灶。傳統(tǒng)的T2加權(quán)像、FLAIR像可以顯示病變斑塊的異常信號，但對不同位置的病灶的檢出敏感性不同，F(xiàn)LAIR像對腦脊液旁病變敏感性最高，但對后顱窩敏感性低，且很難對幕上皮質(zhì)內(nèi)和皮質(zhì)旁及灰白質(zhì)混合區(qū)域準(zhǔn)確分類。T2加權(quán)像對幕上皮質(zhì)內(nèi)病變檢出有一定困難，而DTI具有強(qiáng)大的優(yōu)勢。急性炎癥性脫髓鞘導(dǎo)致大量的軸突橫斷性病變，造成病灶纖維的近端和遠(yuǎn)端神經(jīng)功能退化，皮損纖維跟蹤顯示RD大幅度增加，而軸向擴(kuò)散系數(shù)也顯著增加，AD值升高。近期研究發(fā)現(xiàn)，與正常組相比，RRMS組患者看似正常腦白質(zhì)區(qū)(NAWM)非皮損纖維RD值顯著增高(盡管與病灶區(qū)相比規(guī)模較小)，而AD卻無明顯改變[8]。雖然NAWM區(qū)非皮損纖維系數(shù)的改變不能排除較遠(yuǎn)病灶跨突觸變化，但只有RD值單方面增加(未檢測出AD值變化)可能與微小的脫髓鞘的潛在參與有關(guān)(而常規(guī)MRI無法檢測)，這也與MS患者死后大腦驗尸結(jié)果相符合[16]。Michael Deppe等人發(fā)現(xiàn)常規(guī)MRI未檢測出小腦病灶的RRMS患者，小腦白質(zhì)區(qū)受損嚴(yán)重，F(xiàn)A值顯著降低。早期MS患者甚至臨床無小腦癥狀的患者也可檢出FA值異常，且FA值降低與EDSS(Expanded Disability Status Scale，擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表)、病程、白質(zhì)/灰質(zhì)體積比減少有關(guān)。提示著小腦微結(jié)構(gòu)變化與疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)[11]。

視覺障礙是MS常見的一種癥狀。Dasenbrock等人利用34例MS患者和26名健康志愿者全腦DTI數(shù)據(jù)，重建視神經(jīng)纖維圖像，量化特定的擴(kuò)散指標(biāo)，明確“看似正?！币暿袩o損傷。分析得出MS組徑向擴(kuò)散系數(shù)(RD值)和平均彌散率(MD值)高于健康對照組，而各向異性分?jǐn)?shù)(FA值)降低。表明了MS組“看似正常”視束確實存在軸突損失，這些病灶極其微小而不被常規(guī)MRI所檢測[17]。與正常區(qū)域相比，F(xiàn)A值降低提示組織損失，而RD值升高代表髓磷脂的丟失，神經(jīng)纖維不完整。Klistorner等也利用纖維成像技術(shù)證實視網(wǎng)膜視神經(jīng)纖維丟失與視輻射脫髓鞘相關(guān)，但并沒有證明二者的因果關(guān)系。實驗過程中同健康對照組相比，MS組呈現(xiàn)出高RD值和低FA值[18]。

Michael Deppe等人認(rèn)為在多發(fā)性硬化發(fā)展中相對于病灶檢測，腦白質(zhì)萎縮更具有特異性，并且提出假設(shè)幾乎每1例MS患者早期即出現(xiàn)白質(zhì)萎縮。通過DTI觀察皮質(zhì)表面積、白質(zhì)體積及全腦皮質(zhì)外平均曲率(Whole-brain-averaged cortical extrinsic curvature；皮質(zhì)外平均曲率作為大腦皮層復(fù)雜度的測量，常被用于大腦結(jié)構(gòu)形態(tài)學(xué)研究中[19])，聯(lián)合FA與EDSS分析發(fā)現(xiàn)30例MS患者中約13%存在白質(zhì)萎縮。同時發(fā)現(xiàn)全大腦皮層平均外曲率是腦白質(zhì)體積皮質(zhì)不均衡性的一個具體的定量標(biāo)記，即皮質(zhì)外曲率增加提示白質(zhì)丟失。白質(zhì)-灰質(zhì)比例失調(diào)和皮質(zhì)曲率測量可作為破壞性、退行性疾病的潛在監(jiān)測工具，應(yīng)用于今后多發(fā)性硬化進(jìn)一步研究的評估[20]。

4 總結(jié)與展望

擴(kuò)散張量成像(DTI)因其本身對組織結(jié)構(gòu)的高度敏感性，已廣泛應(yīng)用于臨床及科研工作中，是一種真正的定量技術(shù)。在多發(fā)性硬化的臨床診斷和病理研究上具有廣闊的應(yīng)用前景，隨著擴(kuò)散張量成像(DTI)的研究逐步進(jìn)入實用化，預(yù)示著人類對腦功能的認(rèn)識將達(dá)到一個更高的水平。

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(2016-06-03收稿)

國家自然科學(xué)基金青年項目(NO.81301104)

200072 上海，同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科[田香珠 葛宇星(通信作者)]

R744.5+1

A

1007-0478(2017)01-0069-03

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.01.0020