良性陣發(fā)性位置性眩暈發(fā)病與復(fù)發(fā)相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

呂肖玉，鞠奕，趙性泉

良性陣發(fā)性位置性眩暈（b e n i g n paroxysmal positional vertigo，BPPV）是所有眩暈疾病中最常見的類型，為頭部運(yùn)動(dòng)到某一特定位置時(shí)誘發(fā)的短暫的眩暈發(fā)作，為自限性前庭周圍性疾病。

按有無明確誘因分繼發(fā)性和特發(fā)性兩類。發(fā)病前無明確誘因的稱為特發(fā)性或者原發(fā)性BPPV。目前對繼發(fā)性BPPV認(rèn)識尚淺，最普遍認(rèn)可的繼發(fā)性BPPV病因包括頭部外傷，梅尼埃病（Meniere's disease，MD），前庭神經(jīng)元炎以及突發(fā)性感音神經(jīng)性耳聾（sudden sensorineural hearing loss，SSNHL），繼發(fā)性BPPV發(fā)病率不同研究相差較大，約為3%～66%[1-9]。其中兩項(xiàng)大型研究，Karlberg等[5]（入組2847例）以及Caldas等[9]（入組1271例），報(bào)道的繼發(fā)性BPPV發(fā)病率相差較大，分別為3%和21.8%?？紤]為不同研究基地轉(zhuǎn)診模式，內(nèi)耳疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)以及患者人群不同所致。對于BPPV患者，應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的病史采集，有助于判斷BPPV的相關(guān)病因或誘因。

多數(shù)BPPV患者可以通過手法復(fù)位治療獲得痊愈，BPPV患者經(jīng)成功手法復(fù)位后，仍有部分患者再次發(fā)作，此類患者稱之為復(fù)發(fā)性BPPV。文獻(xiàn)報(bào)道復(fù)位后復(fù)發(fā)率多在10%～30%[10]，而2014年一項(xiàng)納入1092例原發(fā)性BPPV患者的多中心觀察性研究就觀察到50.5%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，其中23.8%的患者出現(xiàn)至少兩次以上的復(fù)發(fā)[11]。目前研究對BPPV復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素評估較少，也存在爭議。Stefano等[11]發(fā)現(xiàn)高血壓、糖尿病和頸椎病為BPPV復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，而且患者合并的危險(xiǎn)因素越多，出現(xiàn)的復(fù)發(fā)次數(shù)越多[11]。Brandt等[12]發(fā)現(xiàn)女性BPPV患者（58%）較男性患者（39%）更易復(fù)發(fā)，而且70歲左右患者復(fù)發(fā)率較60歲左右患者下降一半。然而，也有研究并未發(fā)現(xiàn)性別、年齡、癥狀持續(xù)時(shí)間、受累側(cè)別對復(fù)發(fā)有所影響[13]。此外還有頭部外傷、梅尼埃病、偏頭痛、骨質(zhì)疏松、高胰島素血癥等作為BPPV復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的報(bào)道[4，8，14-17]。

BPPV雖為良性疾病，但是該病的發(fā)作可能非常嚴(yán)重，發(fā)作時(shí)常伴有天旋地轉(zhuǎn)感，嚴(yán)重時(shí)伴有惡心嘔吐，步態(tài)不穩(wěn)，不敢亂動(dòng)等情況，反復(fù)發(fā)作者可能出現(xiàn)繼發(fā)性的焦慮抑郁甚至恐慌情緒，如何避免BPPV發(fā)生與復(fù)發(fā)是BPPV診治面臨的最大挑戰(zhàn)之一。

1 繼發(fā)性BPPV發(fā)生及復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素

1.1 頭部外傷 目前認(rèn)為繼發(fā)性BPPV最常見的原因?yàn)轭^部外傷，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)病率約為8.5%～27%[2-4，7-8]。外傷性BPPV患者年齡差異較大，相對年輕者多，而且創(chuàng)傷性BPPV患者中女性優(yōu)勢不如特發(fā)性BPPV患者中明顯，甚至男女發(fā)病率相仿[7]，可能為男女暴露于汽車駕駛等日常生活危險(xiǎn)因素的概率基本相同。繼發(fā)BPPV的頭部外傷性質(zhì)和嚴(yán)重程度各不相同，常見的繼發(fā)BPPV的頭部外傷原因包括車禍、摔落傷以及頭部擊打[7-8]，而且頭部外傷嚴(yán)重程度與繼發(fā)性BPPV之間無明顯相關(guān)性[3]，無論輕度頭部外傷還是引起短暫意識喪失的嚴(yán)重頭頸部外傷均可繼發(fā)BPPV。發(fā)病機(jī)制考慮為頭部撞擊導(dǎo)致耳石廣泛松脫進(jìn)入半規(guī)管，因此創(chuàng)傷性BPPV可累及雙側(cè)或者多個(gè)半規(guī)管。由于前半規(guī)管空間位置在人體直立時(shí)在三個(gè)半規(guī)管中處于最高，因此前半規(guī)管是耳石碎屑最不容易到達(dá)的部位，往往需要特別的外力才能夠使耳石碎屑進(jìn)入前半規(guī)管。Gordon等[8]認(rèn)為，創(chuàng)傷性BPPV相較于特發(fā)性BPPV難治且復(fù)發(fā)率高。機(jī)制考慮為頭部外傷導(dǎo)致耳石脫落，并誘發(fā)組織微小出血，脫落的耳石形成耳石血凝塊聚集在半規(guī)管近壺腹處而難以復(fù)位，耳石復(fù)位成功之后，這些生化改變又能重新啟動(dòng)耳石血凝塊的生成，從而導(dǎo)致BPPV復(fù)發(fā)。

1.2 梅尼埃病 梅尼埃病并發(fā)BPPV的發(fā)生率各報(bào)道不一，文獻(xiàn)報(bào)道患梅尼埃病后出現(xiàn)BPPV的患者所占比例約為0.5%～30%[1-6，9]，在一項(xiàng)納入500例梅尼埃病患者的研究中發(fā)現(xiàn)梅尼埃病并BPPV的發(fā)生率高達(dá)65%～70%[18]。差異產(chǎn)生的原因可能與研究設(shè)計(jì)、入排標(biāo)準(zhǔn)以及患者群的差異有關(guān)。

目前推測梅尼埃病繼發(fā)BPPV的機(jī)制，可能為膜迷路反復(fù)積水破裂損害橢圓囊斑和球囊斑，從而引起耳石脫落，過多的耳石碎片進(jìn)入到半規(guī)管中引發(fā)BPPV[19]。Morita等[20]對梅尼埃病并發(fā)BPPV患者的尸體顳骨解剖中發(fā)現(xiàn)，積水側(cè)的半規(guī)管管腔中及嵴帽上存在大量嗜堿性沉積物（脫落的耳石），而且這一現(xiàn)象高發(fā)于膜迷路積水側(cè)，該研究可為上述發(fā)病機(jī)制提供組織學(xué)依據(jù)。

繼發(fā)于梅尼埃病的BPPV復(fù)發(fā)率明顯高于特發(fā)性BPPV，且往往需多次復(fù)位治療[4，14]。原因?yàn)榘胍?guī)管膜迷路反復(fù)積水使得膜迷路反復(fù)膨脹，進(jìn)而彈性下降，導(dǎo)致半規(guī)管膜迷路結(jié)構(gòu)出現(xiàn)不同程度的阻塞或狹窄，甚至引起膜迷路部分塌陷、局部粘連，因此單次手法復(fù)位治療難以將脫落的耳石一次性完全送入橢圓囊中，需經(jīng)多次手法復(fù)位治療。

1.3 前庭神經(jīng)元炎 前庭神經(jīng)元炎是最常見的內(nèi)耳前庭系統(tǒng)病毒感染性疾病，目前尚無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。前庭神經(jīng)元炎患者中BPPV的發(fā)病率較正常人群高，約為9.8%～20%[21-22]。特發(fā)性BPPV患者行眼震電圖檢查時(shí)，有13%～47%的患者存在單側(cè)半規(guī)管癱[2，23]。機(jī)制可能與前庭神經(jīng)在內(nèi)耳的分布有關(guān)。前庭神經(jīng)分為前庭上神經(jīng)與前庭下神經(jīng)，前庭上神經(jīng)支配前、水平半規(guī)管的壺腹，橢圓囊囊斑以及球囊囊斑的前上部分；而前庭下神經(jīng)支配后半規(guī)管的壺腹以及球囊囊斑的絕大部分。前庭神經(jīng)元炎可能是通過某種機(jī)制損傷囊斑或者阻斷神經(jīng)傳入從而導(dǎo)致耳石脫落，但同時(shí)半規(guī)管功能保持正常。Gianoli等[24]認(rèn)為前庭上神經(jīng)通過的骨性管道較長，且其上有較多骨刺，因此炎癥時(shí)前庭上神經(jīng)更容易發(fā)生傳導(dǎo)問題，發(fā)生水平半規(guī)管和前庭上神經(jīng)的損傷，表現(xiàn)為眩暈、水平眼震以及半規(guī)管癱瘓。同時(shí)囊斑受損可以導(dǎo)致耳石脫落進(jìn)入后半規(guī)管，從而引起后半規(guī)管BPPV。迷路炎感染后患者存在前庭誘發(fā)肌源性電位支持上述推斷[22]，這些電位為囊斑起源，包括球囊囊斑和后管壺腹嵴，皆由前庭下神經(jīng)支配。其他的可能機(jī)制為前庭上動(dòng)脈供血區(qū)的缺血[25]，該動(dòng)脈為水平半規(guī)管和橢圓囊供血，此區(qū)的缺血性壞死可以表現(xiàn)為BPPV。此類患者治療較為困難，且更容易頻繁復(fù)發(fā)[6，21]。

1.4 內(nèi)耳手術(shù) 內(nèi)耳手術(shù)后也可繼發(fā)BPPV，多數(shù)原因?yàn)槭中g(shù)過程中損傷或者振動(dòng)橢圓囊，導(dǎo)致耳石脫落進(jìn)入半規(guī)管所致。有研究報(bào)道人工耳蝸植入術(shù)后可誘發(fā)BPPV，發(fā)病時(shí)間在術(shù)后7～130 d不等，機(jī)制可能有如下幾種：內(nèi)耳開窗時(shí)骨屑進(jìn)入耳蝸，手術(shù)過程中損傷或振動(dòng)了橢圓囊，引起耳石的松動(dòng)脫落，或者內(nèi)耳電刺激引起耳石碎屑移位到半規(guī)管有關(guān)[26]。耳硬化患者實(shí)施的鐙骨手術(shù)也有誘發(fā)BPPV的報(bào)道[27]。由于鐙骨足板臨近前庭窗，手術(shù)過程中在鐙骨足板后部開窗時(shí)可能損傷到橢圓囊，導(dǎo)致耳石脫落聚集于半規(guī)管而發(fā)生BPPV。

1.5 突發(fā)性感音神經(jīng)性聾 繼發(fā)于突發(fā)性感音神經(jīng)性耳聾者占0.2%～5%[2，4-5]，大半數(shù)患者BPPV發(fā)生于突發(fā)性感音性耳聾后24 h內(nèi)[6]，以突聾同側(cè)耳的后半規(guī)管受累最常見，水平半規(guī)管也可以受累，Rambold等[28]研究表明，并發(fā)于突聾的BPPV可能病因包括血管和病毒感染因素，由于耳蝸與前庭在解剖上毗鄰，易受共同因素的影響同時(shí)損傷，前庭器的損傷導(dǎo)致耳石脫落進(jìn)入半規(guī)管，這可以解釋BPPV和SSNHL的同時(shí)發(fā)生。

1.6 其他 其他如氣管插管、牙及頜部手術(shù)等引起者亦有報(bào)道[29-30]?？赡茉蚴侨砺樽硎中g(shù)中藥物產(chǎn)生血液流變學(xué)變化，內(nèi)耳為末梢器官，易受缺血的影響，從而促進(jìn)耳石脫落，后仰懸頭位使得脫落的耳石很容易進(jìn)入后半規(guī)管；另外，組織學(xué)上已經(jīng)證實(shí)半規(guī)管中存在無癥狀的耳石碎屑，長時(shí)間的后仰懸頭位可能會(huì)促進(jìn)耳石碎屑的沉積凝聚，從而引起B(yǎng)PPV。牙及頜部手術(shù)繼發(fā)BPPV考慮原因可能是手術(shù)過程中通過震蕩傳導(dǎo)對后迷路產(chǎn)生間接創(chuàng)傷所致。

2 特發(fā)性BPPV發(fā)生與復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素

2.1 偏頭痛 多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)偏頭痛可能與BPPV相關(guān)[15，29]，Chu等[15]進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)與性別年齡匹配的正常對照相比，偏頭痛患者罹患BPPV的風(fēng)險(xiǎn)呈2.03倍增高。同時(shí)該項(xiàng)研究Cox模型分析提示年齡≥40歲，冠狀動(dòng)脈疾病，門診因偏頭痛至神經(jīng)科的就診次數(shù)與罹患BPPV風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)。這些結(jié)果說明與性別年齡匹配的正常對照相比，偏頭痛患者罹患BPPV的風(fēng)險(xiǎn)呈2.03倍增高。盡管BPPV在偏頭痛患者中并非常見的情況，但是偏頭痛患者有前庭癥狀時(shí)需要考慮BPPV的可能，尤其是在年齡≥40歲，有冠狀動(dòng)脈病史或經(jīng)常因?yàn)槠^痛至神經(jīng)科診室就診的患者中。

目前有關(guān)偏頭痛與BPPV之間的病理生理學(xué)機(jī)制尚不明確，Ishiyama等[31]認(rèn)為偏頭痛患者由于血管痙攣或者一些其他機(jī)制使得內(nèi)耳反復(fù)遭到破壞，從而引起B(yǎng)PPV發(fā)作。有研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)耳神經(jīng)源性炎癥出現(xiàn)在偏頭痛實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中[32]，這樣的反復(fù)發(fā)作性神經(jīng)源性炎癥可能加快耳石器官的退化，然而尚不清楚是什么誘發(fā)了炎癥。

2.2 高血壓、高血脂 迷路血供來自迷路動(dòng)脈，是椎基底動(dòng)脈小腦前下動(dòng)脈的終末支，任何影響椎基底動(dòng)脈血供的因素均可直接或者間接影響迷路動(dòng)脈的血供。高血壓、糖尿病可造成血管內(nèi)皮損傷，從而啟動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化。血管病變可導(dǎo)致內(nèi)耳血流不暢，灌注降低，并出現(xiàn)缺氧損害。缺血缺氧可能導(dǎo)致耳石代謝異常以致脫落。von Brevern[29]發(fā)現(xiàn)BPPV與高血壓、高血脂之間存在一定關(guān)系，高血壓、高脂血癥可能是BPPV的獨(dú)立好發(fā)因素。Sunami等[33]報(bào)道BPPV合并高血壓、高脂血癥的患者更易出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

2.3 糖尿病 碳水化合物代謝的改變，尤其是糖的代謝，與內(nèi)耳疾病的常見原因相關(guān)聯(lián)，Yoda等[34]研究發(fā)現(xiàn)，1型糖尿病患者水平半規(guī)管和后半規(guī)管中出現(xiàn)顆粒沉積較對照組明顯增高。除此之外，研究還發(fā)現(xiàn)隨著糖尿病年限增加，耳石碎片的遷移率也增加了。糖尿病可能通過多方面原因與BPPV相關(guān)聯(lián)，伴慢性高血糖的糖尿病患者可以出現(xiàn)微血管病和外周神經(jīng)病的組織病理學(xué)改變，而內(nèi)耳通過終末支血管供血，上述組織病理學(xué)改變可能通過減少其血供從而影響前庭功能。此外，動(dòng)物代謝試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)糖類可以進(jìn)入外淋巴和內(nèi)淋巴中[35]，內(nèi)淋巴pH值的輕微變化可以影響耳石的溶解度，所以內(nèi)淋巴中血糖水平的變化可以導(dǎo)致橢圓囊和球囊中耳石的脫落。

2.4 后循環(huán)缺血 一些大型的病例研究顯示后循環(huán)缺血為BPPV的誘發(fā)因素[2-4]，可導(dǎo)致內(nèi)耳缺血從而引起耳石脫落。高刺激率聽性腦干反應(yīng)（auditory brainstem response，ABR）反映聽神經(jīng)通路的血供情況，異常則說明存在內(nèi)耳的低灌注狀態(tài)。有研究表明，在高刺激率ABR檢查中，BPPV患者患側(cè)耳低高頻間刺激Ⅰ波潛伏期（wave Ⅰ peak latencies between low and high stimulation rate，DPL Ⅰ）和高頻刺激Ⅰ波潛伏期（wave Ⅰ peak latency in high stimulation，HPL Ⅰ）較對照組明顯延長（P＜0.001），提示內(nèi)耳缺血可能是引起B(yǎng)PPV的因素之一[36]。

2.5 骨質(zhì)疏松 老年人群和女性人群中，特發(fā)性BPPV的患病率明顯增高，50～60歲為高發(fā)年齡段，男女比例為1∶2～3[2，29]。同時(shí)此年齡段女性易患骨量減低/骨質(zhì)疏松。有報(bào)道顯示，BPPV與骨質(zhì)疏松之間有相關(guān)性，而且排除了年齡和性別因素引起的骨質(zhì)疏松[16，37-38]。

骨質(zhì)疏松多見于絕經(jīng)期女性，但是2009年Jeong等[16]研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照相比，除老年女性BPPV患者外，男性和年輕女性BPPV患者中骨密度T值下降亦普遍存在。骨密度與BPPV患者的預(yù)后相關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)骨密度降低的BPPV患者較骨量正?；颊咝枰膹?fù)位治療次數(shù)更多，而且隨著骨密度的下降BPPV的復(fù)發(fā)率增高[37]。

BPPV和骨質(zhì)疏松可能是由于相同的病理生理機(jī)制引起，即因雌激素分泌減少致鈣/骨代謝紊亂。絕經(jīng)期女性雌激素分泌減少影響鈣/骨代謝，通過骨量減少引起骨質(zhì)疏松。雌激素對耳石轉(zhuǎn)換的影響的機(jī)制尚不十分清楚。雌激素缺乏可能破壞耳石的內(nèi)部結(jié)構(gòu)或內(nèi)部結(jié)構(gòu)的間接連接或者網(wǎng)格蛋白的連接[38]。此外，雌激素缺乏引起游離鈣增加，可能降低耳蝸內(nèi)淋巴吸收耳石碎片的能力，最終引起B(yǎng)PPV[16]。

BPPV也可見于其他年齡段，而且目前研究多為隊(duì)列研究或者病例對照研究，證據(jù)級別低，尚無隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)。故骨質(zhì)疏松在BPPV發(fā)生與復(fù)發(fā)中所起作用尚需長期、多中心、流行病學(xué)調(diào)查證實(shí)。

2.6 自身免疫性疾病 極少有BPPV與自身免疫性疾病相關(guān)性的報(bào)道。2009年P(guān)api等[39]行多中心病例對照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)BPPV與甲狀腺功能減退（主要為亞臨床甲減）以及甲狀腺自身免疫相關(guān)，并提出BPPV與慢性自身免疫性甲狀腺炎發(fā)病過程中有相同的免疫機(jī)制介導(dǎo)。2010年P(guān)api等[40]進(jìn)一步研究BPPV與甲狀腺功能正常的橋本氏甲狀腺炎之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)HT患者中BPPV發(fā)生率較對照組為高，表明橋本氏甲狀腺炎與BPPV之間具有明顯相關(guān)性，這種相關(guān)性表現(xiàn)在甲狀腺自身抗體上，而與甲狀腺功能無關(guān)。發(fā)病機(jī)制考慮為內(nèi)耳中的免疫復(fù)合物擴(kuò)散，改變內(nèi)淋巴液的構(gòu)成，對迷路中的受體產(chǎn)生機(jī)械性刺激，從而誘發(fā)典型眩暈[39-40]。也有可能是自身免疫性多器官綜合征在不同靶器官的表現(xiàn)[40]。由于目前相關(guān)研究較少，兩者相關(guān)性難以做出肯定結(jié)論，未來尚需大規(guī)模流行病學(xué)研究。

2.7 其他 Giacomini等[41]發(fā)現(xiàn)，服用避孕藥與女性反復(fù)發(fā)作BPPV有關(guān)，推測機(jī)制是口服避孕藥引起水電解質(zhì)紊亂及糖類或脂類代謝障礙進(jìn)而導(dǎo)致耳石脫落。Gizzi等[42]報(bào)道患BPPV的患者家族中其他成員患該病的可能性是沒有家族史的5倍，提示囊斑的發(fā)育程度可能是BPPV家族高發(fā)的一個(gè)原因。

BPPV為自限性疾病，絕大部分患者可以通過手法復(fù)位治療獲得良好療效，部分BPPV患者可以出現(xiàn)復(fù)發(fā)，再次復(fù)位治療有效，但是復(fù)發(fā)可能會(huì)誘發(fā)出部分患者的焦慮抑郁甚至恐懼情緒，進(jìn)而引發(fā)軀體化癥狀，如持續(xù)性頭暈、頭痛和疲勞等使癥狀復(fù)雜化。目前對上述提及危險(xiǎn)因素尚無肯定結(jié)論，需要進(jìn)一步進(jìn)行大范圍流行病學(xué)研究，有助于及時(shí)識別及針對性干預(yù)發(fā)病及復(fù)發(fā)相關(guān)危險(xiǎn)因素。

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