增殖性腦血管病研究進展

袁正洲，鄭洪波，李經(jīng)倫，李作孝

增殖性腦血管?。╟erebral proliferative angiopathy，CPA）又稱增生性腦血管病、增生性腦血管畸形，由法國學(xué)者D.Ducreux[1]于2002年首次提出，它是一種原因不明的慢性缺血性腦血管疾病。其第一個特征為具有一個彌漫的、密集增強的巨大血管網(wǎng)狀空間，這一空間混雜著正常的腦組織；其第二個特征為存在彌漫的增生血管（如硬腦膜供血、進行性的動脈栓塞）、多發(fā)小動脈供血和引流靜脈[2]。雖然CPA具備較大的動脈血管網(wǎng)狀病灶，但血液分流空間卻很小，同時也無動脈瘤存在。由于該疾病直到近幾年才被提出，國內(nèi)尚無文獻對其報道。本文總結(jié)了國際上CPA的病理、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點等最新研究進展，旨在提高對CPA的認(rèn)識，為未來更好地診治做鋪墊。

1 定義

目前國際上尚無組織或機構(gòu)給予CPA明確的定義。最早是在動靜脈畸形（arteriovenous malformations，AVM）篩查中，發(fā)現(xiàn)的一些流行病學(xué)特征、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征、病理改變、治療及預(yù)后與AVM有明顯差異的一組異質(zhì)性疾病，進而提出了這一概念[2]。在此命名之前，也有使用“彌漫性病灶A(yù)VM”（diffuse nidus AVM）和“完全半球的巨大動靜脈畸形AVM”（holohemispheric giant AVM）的描述[3]，但未單獨命名。國際上多依據(jù)頭顱磁共振及腦血管造影等影像學(xué)特征性表現(xiàn)對其進行診斷。

2 流行病學(xué)

目前世界上關(guān)于CPA的報道不多，但病例遍及除非洲之外的三大洲，在已發(fā)表病例中，日本、印度、法國、美國的文獻數(shù)量占據(jù)前四位。法國學(xué)者D.Ducreux[1]于2002年在國際上首先提出這一疾病，其團隊做了大樣本的篩查工作，團隊成員Pierre L.Lasjaunias[2]在2008年發(fā)表了世界上第2篇，也是目前為止最大樣本量的CPA文獻。在篩查了1434例動靜脈畸形后，他們發(fā)現(xiàn)了49例CPA（占動靜脈畸形的3.4%）。其中33例為女性（67%），被診斷時患者的平均年齡為22歲，中位年齡17.5歲（10～65歲）。在其研究之后，其他學(xué)者一共報道了21例CPA患者，其中62%為女性，最小發(fā)病年齡9歲，最大發(fā)病年齡78歲。

3 病理性改變

Lasjaunias等[2]的研究獲得的病理標(biāo)本提示動脈和靜脈存在異常變化的層動脈的內(nèi)彈力層和肌纖維、靜脈膠原質(zhì)變厚，Ⅳ型膠原蛋白在內(nèi)膜下皮過表達(dá)。最顯著的特征是正常神經(jīng)組織混雜在血管溝之間，而血管周圍的神經(jīng)膠質(zhì)較少，伴隨皮層下區(qū)域增多的毛細(xì)血管。在組織病理學(xué)中，經(jīng)典的腦AVM由纏成一團的動靜脈構(gòu)成，沒有其間的毛細(xì)血管床。在這個異常的血管網(wǎng)里，可能會出現(xiàn)膠質(zhì)細(xì)胞增生和無功能的腦實質(zhì)[4]。和典型腦AVM相似，其主要的區(qū)別是出現(xiàn)可辨別的神經(jīng)元和血管間的正常腦組織。這表明腦組織中CPA的病灶是功能性的，類似于毛細(xì)血管擴張癥中介于異常血管溝的腦組織[5]。從這點上看，CPA是一種類似于Chin等[3]所描述的“彌漫性病灶”（diffuse nidus）AVM和其他研究者所提到的“完全半球的巨大動靜脈畸形”（holohemispheric giant AVM）的疾病。

4 臨床特點

和經(jīng)典腦AVM相比，CPA患者（典型患者男女比例為1∶2）通常不出現(xiàn)急性神經(jīng)功能缺損或出血，但癲癇、頭痛和進行性神經(jīng)功能缺損更常見。Lasjaunias等[2]的研究中22例（45%）患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作，嚴(yán)重的、在某些病例中甚至出現(xiàn)致殘性頭痛20例（41%），6例患者（12%）發(fā)生出血事件，2例患者在治療前發(fā)生過一次出血，其中1例患者死于再出血。卒中樣癥狀、短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）或神經(jīng)功能缺損不歸因于出血的在CPA中一共有8例（16%）。1例患者同時患有靜脈栓塞和腦水腫。其他學(xué)者的個案研究報告卒中樣癥狀、TIA或神經(jīng)功能缺損癥狀一共有5例，其中所有卒中樣癥狀患者頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）都未見腦梗死病灶。1例患者同時患有視盤水腫[6]，1例右側(cè)舌頭腫大[7]，1例可見血管突出于左側(cè)前額皮膚下[8]?？梢姰?dāng)血管位于體表且增生到一定程度時，查體亦可觀察到。

5 影像學(xué)特征

5.1 磁共振表現(xiàn) MRI上CPA表現(xiàn)為一個彌漫的、密集增強的血管網(wǎng)狀空間，并混雜著正常腦實質(zhì)。在某些患者中，小的、分散的流空信號可覆蓋整個半球或多個腦葉，從T1和T2影像即可被識別出來[9]。腦葉受累概率從高到低排列如下：顳葉、額葉、頂葉、枕葉及小腦幕下。多數(shù)病例累及兩個或多個腦葉，少數(shù)表現(xiàn)為單個腦葉損害。雙側(cè)半球亦可受累，雙側(cè)受損通常出現(xiàn)在小腦幕下和小腦蚓部。單純表面局灶損害較罕見，在多數(shù)病例中，病變部位在不同的血管支配區(qū)[1]。磁共振灌注成像（perfusion

6 治療及預(yù)后

weighted imaging，PWI）異常區(qū)超過常規(guī)MRI提示的形態(tài)學(xué)異常范圍。PWI僅表現(xiàn)為平均通過時間（mean transit time，MTT）的輕度延長而達(dá)峰時間（time to peak，TTP）輕微縮短，這提示灌注不足區(qū)域毛細(xì)血管和靜脈擴張，這個低灌注可能誘發(fā)血管生成反應(yīng)。經(jīng)典AVM的MTT下降提示分流。增殖性腦血管病中的經(jīng)硬腦膜供血是正常需求下的異常反應(yīng)。在距病灶較遠(yuǎn)的皮層及皮層下區(qū)域，MRI平掃顯示正常，但灌注提示TTP值增加、腦血容量減少，這說明遠(yuǎn)離病灶區(qū)域也存在普遍的灌注不足[10]。MRI或電子計算機X射線斷層掃描技術(shù)（computed tomography，CT）上提示引流靜脈較少，它們通常都有不同程度增粗。盡管有一些患者存在神經(jīng)功能缺損癥狀，且PWI提示缺血，但急性腦缺血證據(jù)（MRI上彌散加權(quán)成像顯示高信號）并未被發(fā)現(xiàn)[1]。

5.2 血管造影 血管造影顯示其典型的特點就是血管呈散布的搗成泥漿樣形態(tài)，具有動脈期延遲和靜脈期提前，類似毛細(xì)血管擴張的特征。大部分患者的病灶直徑為3～6 cm，少數(shù)患者病灶直徑大于6 cm[2]。其病灶較模糊邊界不是很好界定。病灶內(nèi)顯示毛細(xì)血管增生及周圍血管生成較為常見。有一個較大的區(qū)域為動靜脈快速分流帶，但是所有病例均未發(fā)現(xiàn)動靜脈瘺。盡管有些患者的病灶很大，但同樣未發(fā)現(xiàn)動脈瘤[11]。在這些病例中，有較快毛細(xì)血管及靜脈充盈且靜脈增粗，但是早期靜脈顯影比較少見。這些征象提示增殖性腦血管病存在靜脈淤血[12]。CPA患者MRI及CT血管成像（computed tomography angiography，CTA）表現(xiàn)見圖1和圖2（兩張圖片為筆者醫(yī)院診斷的一例CPA患者的影像學(xué)表現(xiàn)）。

圖1 頭顱磁共振成像血管成像原始圖像

圖2 頭顱電子計算機斷層掃描血管成像

目前該病治療的經(jīng)驗較少，其治療應(yīng)根據(jù)具體情況進行制定。治療指征應(yīng)嚴(yán)格局限于“腦出血、可辨認(rèn)的易損的血管結(jié)構(gòu)（如病灶內(nèi)的動脈瘤樣擴張），難以控制的癲癇、致殘性頭痛”。鑒于其組織學(xué)特點，其治療方式和動靜脈畸形明顯不同，外科或放射外科的治療會導(dǎo)致正常神經(jīng)組織永久性神經(jīng)功能缺損，因為正常腦組織在無目標(biāo)地大量栓塞時也可被栓塞[13]。鑒于該病主要的病理機制之一是缺血，提示治療應(yīng)當(dāng)增加皮層血流供應(yīng)，這在小樣本研究中發(fā)現(xiàn)顱頂鉆孔可以改善患者癥狀得到了驗證[14]。此外，應(yīng)同時考慮通過藥物治療癲癇及頭痛[15]。關(guān)于預(yù)后，目前可供分析的少量資料僅提示有部分患者癥狀得到了充分控制，但鑒于采取治療的患者也不多，預(yù)后尚難以完全估計。

7 展望

由于增殖性腦血管病直到2002年才被發(fā)現(xiàn)，目前暫時還沒有中文文獻報道。在其被發(fā)現(xiàn)后的十余年間國際上也僅有十余篇個案報道，但是最近一兩年，相關(guān)文獻報道增長趨勢呈井噴樣。未來這一疾病有望像煙霧病一樣被人熟知，但在這一天到來之前，需要廣大腦血管病研究者加強對其的認(rèn)識，加大腦血管疾病篩查力度，發(fā)現(xiàn)更多的增殖性腦血管病患者，探索治療方案，降低其危害。

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