膽固醇、他汀類藥物與帕金森病關系的研究進展

林新杰，肖新華

(北京協和醫(yī)院內分泌科，衛(wèi)生部內分泌重點實驗室，中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)學院，北京 100730)

他汀類藥物是目前一線降脂藥，在冠心病二級及一級預防中的重要作用已被證實，除了降低膽固醇水平外，它還具有抗炎及免疫調節(jié)作用。研究表明他汀類藥物可保護神經系統，治療帕金森病(Parkinson’s disease,PD)[1]。PD是一種與年齡相關的進展性神經退行性疾病，臨床表現包括靜止性震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢不穩(wěn)等運動和非運動以及自主神經癥狀，其可能與環(huán)境、遺傳、年齡等因素有關。典型病理特征是中腦黑質多巴胺能神經元進行性變性缺失，殘存的多巴胺能神經元胞質內出現病理標志物路易小體，主要由α-突觸核蛋白聚集產生。最重要的病理過程包括線粒體功能障礙、氧化應激、神經炎癥、興奮性毒性損傷。膽固醇在大腦中含量豐富，其代謝產物可參與神經系統病變的病理過程[2]，導致神經退行性變。然而，也有研究表明膽固醇可促進神經細胞修復[3]。為此，本文綜述了膽固醇與PD的流行病學研究進展。

1 膽固醇對神經系統的致病作用

膽固醇廣泛分布于人體各組織中，約1/4在腦及神經組織，占腦組織的2%。主要來源于膳食和機體自身合成，幾乎全身各組織均可合成膽固醇，主要在細胞質及內質網中進行。膽固醇是合成類固醇激素等生理活性物質的重要原料，也是構成細胞膜的主要成分，還參與神經元樹突、軸突發(fā)育和形成、神經元存活、星形膠質細胞增生、神經修復，以及神經發(fā)育相關信號通路的傳遞。它不能直接通過血腦屏障，大腦內的膽固醇主要由神經細胞自身合成，以保證神經元胞膜和鞘磷脂內恒定的膽固醇水平。然而，腦內膽固醇水平的穩(wěn)態(tài)一旦被破壞，將誘發(fā)多種神經系統疾病。膽固醇在大腦內主要的代謝產物是羥固醇，最主要的是24S-羥固醇。在嚙齒類動物中，水平升高的膽固醇或羥固醇參與氧化應激[4]，并通過釋放炎性介質以介導神經炎癥的發(fā)生[5]。在高膽固醇血癥的嚙齒類動物模型中，大腦中的抗氧化酶顯著減少，線粒體復合物Ⅰ也受到抑制[6,7]。

2 膽固醇與帕金森病的病理機制

膽固醇的代謝產物24S-羥固醇及27S-羥固醇都被發(fā)現與PD相關[8]。腦內膽固醇在膽固醇24S-羥化酶(cholesterol 24-hydroxylase,CYP46)作用下可轉化為24S-羥固醇，透過血腦屏障進入血液循環(huán)。體外實驗表明，24S-羥固醇對神經細胞具有神經毒作用，可誘導氧化應激[9]及炎癥[10]。此外，羥固醇可引起α-突觸核蛋白聚集，誘導多巴胺神經元凋亡[8]。但也有研究表明高膽固醇血癥可減少PD的發(fā)生，因為血清膽固醇含量是輔酶Q10的決定因素，而輔酶Q10是呼吸鏈組分之一，其減少將引起線粒體功能障礙，從而導致多巴胺能神經元變性死亡[11]。另一種支持高膽固醇可能減少PD發(fā)生的假說中提到載脂蛋白(apolipoprotein E，ApoE)的ε2等位基因與散發(fā)的PD有關，而該基因的攜帶者血清膽固醇含量較低[12]。

3 膽固醇與帕金森病的流行病學調查

膽固醇與PD關系的流行病學研究結果并不一致，Johnson等[13]通過飲食問卷調查發(fā)現高膽固醇飲食可能加大了罹患PD的風險，而華盛頓大學神經病學中心的一項病例對照研究結果則表明低膽固醇飲食增加患PD風險[14]。有趣的是，2006年Scigliano等[15]通過一項大型回顧性病例對照研究發(fā)現血清總膽固醇水平與PD發(fā)病率無關。Hu等[16]通過一項18.8年的回顧性研究發(fā)現體質量指數、膳食脂肪的攝入與PD的發(fā)病風險有關。他通過另一項前瞻性研究發(fā)現血漿膽固醇水平與PD的關系與年齡相關[17]：25～44歲和45～54歲受試者，PD發(fā)病風險會隨總膽固醇水平升高而增加；而年齡>55歲受試者，血清總膽固醇水平與PD患病風險無顯著相關性。一項大型前瞻性研究對兩個隊列(the Nurses’ Health Study：121 046例女性；the Health Professionals Follow-up Study：50 833例男性)中的目標人群進行隨訪，發(fā)現530例新發(fā)PD患者的血清膽固醇水平升高與PD風險輕度降低有聯系[18]，但該研究中膽固醇水平是否變化都是研究對象的自述。Huang等[19]的病例對照研究發(fā)現較低水平的低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)增加PD的發(fā)病風險，他們另一項針對774例早期PD患者的雙盲、隨機對照試驗則表明血清膽固醇水平升高可能會減緩PD的臨床進展[20]。也有研究表明PD患者的膽固醇合成減少[21]，所以PD與膽固醇水平之間可能是相互影響的。

4 他汀類藥物與帕金森病的病理機制

他汀類藥物是膽固醇合成限速酶羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A,HMG-CoA)的抑制劑，其降脂的主要機制是抑制膽固醇合成、增加肝臟內LDL-C受體、促進極低密度脂蛋白膽固醇(very low-density lipoprotein cholesterol,VLDL-C)殘粒的排除。大多數他汀類藥物可以穿過血腦屏障，阻止腦內類固醇的生成[22]。然而他汀類藥物對于PD患者的神經保護作用尚未完全明確。目前有研究表明，他汀類藥物可通過減少炎癥因子發(fā)揮神經保護作用[23]。此外，他汀類藥物還通過阻礙氧自由基形成和脂質過氧化發(fā)揮保護神經作用[24]。一項動物實驗研究表明，他汀類藥物通過抑制黑質核因子(nuclear factor kappa B， NF-κB)、促炎因子和膠質細胞，保護多巴胺能神經元，減輕紋狀體部位神經遞質的氧化應激反應，從而減少多巴胺能神經元的變性、丟失[25]。此外，他汀類藥物還可減少α-突觸核蛋白的聚集[26]。

5 他汀類藥物與帕金森病的流行病學調查

盡管動物、細胞模型都表明他汀類藥物對PD具有保護作用[27-29]，但它對人體神經系統的作用尚不清楚。目前，很多流行病學研究表明他汀類藥物對PD患者有保護作用[30-33]。然而，如上所述，許多研究也表明高膽固醇血癥人群PD的發(fā)病率更低，而他們應用他汀類藥物的可能性較一般人大，因此，他汀類藥物的保護作用背后很可能只是高膽固醇對PD患者的保護，甚至，他汀類藥物可能通過降脂作用削弱了這種保護，因此校正他汀類藥物與膽固醇間的關系在開展相關研究時非常重要。一項研究表明，有統計學意義的PD風險降低只存在于短期應用他汀類藥物的患者[34]，而另一項研究表明長期應用他汀類藥物的患者發(fā)生PD的風險更高[35]。2015年Huang等[36]的研究是目前僅有的既校正了他汀類藥物應用前的血脂水平、又校正了隨訪過程中隨著他汀類藥物的應用而變化的血脂水平的隊列研究，并且其觀察起始點在他汀類藥物普及之前(1987年)：研究者調查了“社區(qū)動脈粥樣硬化風險”中入選的15 291例年齡在45～64歲的目標人群，結果表明在校正總膽固醇水平以及其他混雜因素后，1998年之前應用他汀類藥物與1998年后發(fā)生PD的風險升高相關(OR=2.39, 95%CI：1.11～5.13)；相反，在校正他汀類藥物的應用及其他混雜因素后，高膽固醇與PD的發(fā)生減少相關(相比最低膽固醇水平組，膽固醇水平次高組OR=0.56，最高組OR =0.43)。提示他汀類藥物的應用與PD發(fā)生風險升高有關，而高膽固醇水平則與PD發(fā)生風險降低有關。該研究的主要局限性在于，對研究對象PD的診斷缺乏系統的臨床驗證，并且由于隨訪時間較長，存在一定的失訪率。盡管存在這些缺陷，PD與年齡、性別、抽煙等因素的關系在研究中仍可被重復，這也支持研究的可信度。另一項校正了血脂水平的研究也表明他汀類藥物增加PD的發(fā)病率。Bykov等[37]對2016年2月發(fā)表的針對他汀類藥物與PD關系的流行病學研究作出綜述，研究者應用隨機效應薈萃分析，分別整合了未校正膽固醇水平的研究以及校正了膽固醇水平的研究，評估他汀類藥物對PD的效果。結果表明：對于未校正總膽固醇組，他汀類藥物具有保護作用(RR=0.75；95%CI: 0.60～0.92)；而校正了膽固醇水平組，應用他汀類藥物會增加PD風險(RR：1.04；95%CI：0.68～1.59)，這提示他汀類藥物的保護作用可能受膽固醇水平這一混雜因素的干擾。

6 總 結

目前研究表明，高膽固醇血癥可能因氧化應激、炎癥反應等機制造成神經細胞損傷，而他汀類藥物則可以通過抗炎、抗氧化等作用保護神經細胞。關于高膽固醇血癥或他汀類藥物對PD作用的流行病學研究結論并不一致，盡管多數提示兩者均降低PD的發(fā)生率，但這些研究校正他汀類藥物對血脂的影響并不多見，這也會造成因素混雜。尚無隨機對照試驗評估他汀類藥物與PD的關系，考慮到他汀類藥物的廣泛應用，隨機對照試驗并不現實。未來的研究可以考慮觀察兩者是否存在劑量效應關系。此外，進一步研究他汀類藥物在人體中對腦部疾病的作用具有重大意義，因為這將為流行病學結論提供更充分的生物學依據。

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