維生素D缺乏與慢性心力衰竭

沈 亞，胡桃紅

(火箭軍總醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100088)

1 維生素D簡(jiǎn)述

1.1 維生素D的體內(nèi)代謝

人體內(nèi)的維生素D來(lái)源于皮膚合成和攝入的食物，皮膚合成的維生素D約占體內(nèi)總量的80%[1]。由腸道吸收及皮膚合成的維生素D3進(jìn)入肝臟后被肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體上的25-羥基酶代謝轉(zhuǎn)化為25-羥基維生素D3，然后與維生素D結(jié)合蛋白(vitamin D binding protein，DBP)結(jié)合后運(yùn)輸?shù)侥I臟，通過(guò)腎臟近曲小管上皮細(xì)胞線粒體中的1α-羥基酶轉(zhuǎn)化為維生素D的活性代謝物1α,25-二羥基維生素D3[2]，在肝臟和腎臟經(jīng)歷的兩次羥基化被證實(shí)均依賴(lài)于細(xì)胞色素P450(cytochrome P-450，CYP450)酶[3]。1α,25-二羥基維生素D3同時(shí)也是一種自分泌激素，25-羥基維生素D3可通過(guò)非腎臟細(xì)胞(單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等)內(nèi)的1α-羥基酶直接代謝為具有活性的1α,25-二羥基維生素D3[4]。相對(duì)于具有活性但不穩(wěn)定的1α,25-二羥基維生素D3，25-羥基維生素D3更能反映機(jī)體內(nèi)某一時(shí)間段的維生素D水平，因此國(guó)際上用其作為參考指標(biāo)。

1.2 我國(guó)人群維生素D的狀況

國(guó)際骨質(zhì)疏松基金會(huì)標(biāo)準(zhǔn)：人體血清25-羥基維生素D3的正常值為75～125 nmol/L(30～50 ng/ml)[5]。維生素D缺乏依據(jù)測(cè)量的25-羥基維生素D3水平劃分為3個(gè)層次:不足:50～75 nmol/L(20～29 ng/ml)；缺乏：<50 nmol/L(<20 ng/ml)；嚴(yán)重缺乏:<25 nmol/L(<10 ng/ml)。其在老年人、嬰幼兒和兒童中水平較低，與他們戶(hù)外活動(dòng)較少或穿長(zhǎng)袖衣服較多等有關(guān)。老年階段(>60歲)維生素D水平的研究相對(duì)較多，但大樣本流行病學(xué)調(diào)查仍缺乏，維生素D水平的常規(guī)檢測(cè)工作未在我國(guó)人群中開(kāi)展，缺乏比較系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)。

2 維生素D相關(guān)受體

近年維生素D受體(vitamin D receptor,VDR)被發(fā)現(xiàn)在多種細(xì)胞中表達(dá)，如內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞[6]、胰島細(xì)胞[7]、神經(jīng)細(xì)胞[8]、免疫細(xì)胞和成骨細(xì)胞[9,10]。血液中有活性的1α,25-二羥基維生素D3可通過(guò)內(nèi)吞方式進(jìn)入細(xì)胞，然后進(jìn)入細(xì)胞核，同VDR結(jié)合成復(fù)合物，進(jìn)一步作用于目標(biāo)基因的維生素D反應(yīng)原件，繼而調(diào)節(jié)目的基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯，形成具有不同功能的蛋白質(zhì)。VDR及其mRNA表達(dá)量在轉(zhuǎn)錄時(shí)會(huì)受鈣離子[11]、1α,25-二羥基維生素D3[12]、甲狀旁腺素[13]和腎上腺皮質(zhì)激素[14]濃度的影響和調(diào)節(jié)。

3 維生素D缺乏與心血管疾病

維生素D不僅調(diào)節(jié)人體鈣磷平衡，而且具有廣泛的重要生理功能，稱(chēng)為維生素D內(nèi)分泌系統(tǒng)。其除了調(diào)節(jié)腎素-血緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)、抑制心肌肥厚和心肌細(xì)胞增殖外，還可抑制心血管損傷中炎癥反應(yīng)的多個(gè)環(huán)節(jié)，從而發(fā)揮對(duì)心血管結(jié)構(gòu)及功能的保護(hù)作用。相關(guān)研究已證實(shí)VDR活化對(duì)心血管系統(tǒng)有各種有益作用，這種結(jié)果與大型流行病學(xué)研究相一致，突出了維生素D缺乏與心血管疾病以及心血管危險(xiǎn)因素之間存在顯著相關(guān)性。此外，關(guān)于維生素D的前瞻性研究的薈萃分析提示，低水平25-羥基維生素D3是未來(lái)心血管事件和死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

4 維生素D缺乏與心力衰竭

國(guó)內(nèi)研究表明，成年人維生素D低水平與冠狀動(dòng)脈疾病和慢性心力衰竭(chronic heart disease，CHF)相關(guān)，絕大部分CHF患者25-羥基維生素D3的水平較低。Schroten等[15]的研究表明，相比一般人群，CHF患者25-羥基維生素D3水平更低，腎素活性更高，25-羥基維生素D3水平減低及VDR活性下降可導(dǎo)致血管功能異常和心肌肥厚，且該現(xiàn)象與不良預(yù)后密切相關(guān)。越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，活性1α,25-二羥基維生素D3在心力衰竭進(jìn)展過(guò)程中的多個(gè)環(huán)節(jié)起作用，其中被廣泛研究的包括心肌細(xì)胞肥大、心肌纖維化、RAAS和炎癥等。

4.1 維生素D對(duì)心肌細(xì)胞和細(xì)胞間質(zhì)的作用

Bae等[16]通過(guò)建立小鼠心臟左冠狀動(dòng)脈前降支(left anterior descending artery,LAD)結(jié)扎模型，提示維生素D可抑制心力衰竭的發(fā)展，對(duì)結(jié)扎LAD后心肌梗死的面積以及炎癥標(biāo)記物、纖維化、細(xì)胞凋亡和RASS系統(tǒng)激活均起抑制作用。維生素D對(duì)心肌細(xì)胞間質(zhì)的調(diào)節(jié)作用也不容忽視，研究表明其作用主要是通過(guò)對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶(maxtrix metalloproteinases，MMPs)和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑(tissue inhibor of matrix metalloproteinases，TIMPs)的調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)的[17-19]，DVR基因敲除小鼠上述兩種蛋白表達(dá)失衡，MMPs表達(dá)量增加，TIMPs表達(dá)量減少，導(dǎo)致心肌細(xì)胞間質(zhì)的蛋白水解酶激活，而這種激活可能會(huì)繼續(xù)破壞組織結(jié)構(gòu)的完整性,致左心室擴(kuò)張和心功能受損，已證實(shí)此機(jī)制也存在于心力衰竭患者中[20-23]。

4.2 維生素D與細(xì)胞因子

Oh等[24]認(rèn)為維生素D可抑制巨噬細(xì)胞吞噬膽固醇和泡沫細(xì)胞的形成。此外，VDR激活可通過(guò)體內(nèi)炎癥細(xì)胞因子而調(diào)節(jié)動(dòng)脈硬化進(jìn)程。目前，研究人員公認(rèn)，輔助性T淋巴細(xì)胞1(T-helper lymphocyte，Th1)分泌的白介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，輔助性T淋巴細(xì)胞2(T-helper lymphocyte，Th2)分泌的IL-4和IL-10可抑制這一進(jìn)程[25]。Schleithoff等[26]對(duì)心力衰竭患者補(bǔ)充活性維生素D，發(fā)現(xiàn)體內(nèi)TNF-α水平降低，而IL-10因子水平升高。內(nèi)膜血管鈣化發(fā)生于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)上，Th1細(xì)胞聚集于受損的內(nèi)膜處，引起血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells，VSMCs)在此處聚集，激活巨噬細(xì)胞，從而導(dǎo)致上述三種促炎癥細(xì)胞因子釋放，產(chǎn)生MMPs，參與血管壁的重塑[27,28]。也有研究人員通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)證明抑制MMPs能減少血管壁鈣化[29]。

4.3 維生素D和RAAS、交感神經(jīng)系統(tǒng)

CHF導(dǎo)致的心室重塑是一個(gè)復(fù)雜過(guò)程，早期RASS和交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nerves system，SNS)激活可起代償作用，即增快心率，增加心排血量和增強(qiáng)心肌收縮力等。隨著CHF的進(jìn)展，在神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞因子持續(xù)作用下，心功能持續(xù)下降，心肌細(xì)胞肥大，細(xì)胞凋亡，間質(zhì)纖維化，血管和心室重塑。目前普遍認(rèn)為神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞因子過(guò)度激活導(dǎo)致的心室重塑是CHF發(fā)生發(fā)展的病理生理學(xué)基礎(chǔ)，也是當(dāng)前臨床相關(guān)藥物治療的著力點(diǎn)。動(dòng)物研究提示維生素D可抑制RAAS,流行病學(xué)資料表明,維生素D水平與體內(nèi)腎素水平呈負(fù)相關(guān)。維生素D與VDR的結(jié)合會(huì)抑制腎素轉(zhuǎn)錄[30]。已經(jīng)有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)VDR敲除小鼠的心臟/體質(zhì)量比值遠(yuǎn)高于普通小鼠，且腎素水平更高[31]。

4.4 維生素D與臨床常見(jiàn)CHF指標(biāo)

劉冰[32]的研究表明,不同美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)(New York Heart Association，NYHA)心功能分級(jí)的CHF患者血清25-羥基維生素D3水平隨疾病程度加重而降低，且25-羥基維生素D3水平與血漿氨基N末端B型利鈉肽前體(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)濃度呈負(fù)相關(guān),與左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)呈正相關(guān)。體內(nèi)25-羥基維生素D3水平與氨基N末端A型利鈉肽前體(N-terminal pro-A-type natriuretic peptide，NT-proANP)呈負(fù)相關(guān)[33]。Witte等[34]的VINDICATE研究也證實(shí)給患者補(bǔ)充維生素D后上述四種指標(biāo)均呈現(xiàn)好轉(zhuǎn)趨勢(shì)。

5 補(bǔ)充維生素D治療CHF的現(xiàn)狀

到目前為止，尚沒(méi)有主流心血管協(xié)會(huì)發(fā)表補(bǔ)充維生素D治療心血管疾病的相關(guān)建議。鑒于維生素D對(duì)肌肉和骨骼系統(tǒng)的積極影響，美國(guó)醫(yī)學(xué)研究所推薦人體25-羥基維生素D3血清水平應(yīng)≥50 nmol/L(≥20 ng/ml)[35]，他們建議成年普通人的維生素D攝入量是600 IU/d，>70歲老年人的攝入量是800 IU/d。雖然有大量臨床觀察性研究表明服用≤4000 IU的維生素D是絕對(duì)安全的，但是人體皮膚每天通過(guò)紫外線照射合成的維生素D含量相當(dāng)于口服10 000 IU/d，卻從未有過(guò)因紫外線照射引起維生素D中毒的報(bào)道。Dalbeni等[36]通過(guò)對(duì)64例CHF患者小樣本、隨機(jī)、雙盲安慰劑的對(duì)照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D半年后CHF患者的LVEF較觀察組明顯改善，再入院率及死亡率均顯著下降。VINDICATE 試驗(yàn)通過(guò)把223例嚴(yán)格篩選的CHF患者隨機(jī)分配到治療組(常規(guī)CHF治療基礎(chǔ)上每天補(bǔ)充維生素D3滴劑4000 IU，即100 mg)和安慰劑組，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)1年的研究后發(fā)現(xiàn)，治療組的心功能改善明顯(LVEF較安慰劑組提高6.07%；95%CI: 3.20～8.95;P<0.0001)，補(bǔ)充維生素D能更好地逆轉(zhuǎn)左心室重塑(95%CI:3.20～8.95;P<0.0001)[34]。Jiang等[37]的臨床薈萃分析結(jié)果也證實(shí)補(bǔ)充維生素D能改善CHF患者的心功能和運(yùn)動(dòng)耐量，提高生活質(zhì)量及減少再入院率。盡管補(bǔ)充維生素D可改善CHF患者的一些指標(biāo)，但限于觀察性研究本身的局限性(如眾多混雜因素、反向因果關(guān)系等)，所以目前尚不能說(shuō)維生素D缺乏是CHF的病因。假若已經(jīng)證實(shí)維生素D是CHF的一個(gè)確切危險(xiǎn)因素，而不是附帶結(jié)果，那維生素D的補(bǔ)充治療對(duì)CHF患者可能有益，而補(bǔ)充維生素D的最佳治療時(shí)間窗和確切補(bǔ)充劑量等問(wèn)題仍需要臨床相關(guān)試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

流行病學(xué)證實(shí)80%～96%的CHF患者存在維生素D缺乏，近些年的研究也有助于我們初步了解維生素D與CHF之間的復(fù)雜關(guān)系。但維生素D和CHF之間的機(jī)制還不明確，目前可基本確定這種機(jī)制是多途徑的，包括內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)體液系統(tǒng)和細(xì)胞因子等，可能是維生素D缺乏會(huì)在CHF基礎(chǔ)上進(jìn)一步加劇心肌細(xì)胞肥大、心肌纖維化、過(guò)度激活RAAS系統(tǒng)和炎癥因子等，我們相信當(dāng)這種機(jī)制最后被確定的時(shí)候，維生素D將會(huì)開(kāi)辟治療CHF的一個(gè)新篇章。

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