他汀類藥物治療缺血性卒中的研究進(jìn)展

卒中嚴(yán)重威脅人類健康，在全球范圍內(nèi)已成為影響傷殘調(diào)整壽命年的第3位原因，其中缺血性卒中占全部卒中的70%～80%[1]。一般認(rèn)為，缺血性卒中發(fā)病2周內(nèi)為卒中急性期。目前，國(guó)際和國(guó)內(nèi)相關(guān)研究均證實(shí)在急性期內(nèi)積極干預(yù)能有效降低卒中的致殘率和致死率，并促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，因此缺血性卒中急性期治療成為當(dāng)今研究的熱點(diǎn)。他汀類藥物由于能有效控制血高膽固醇，降低血低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）而被廣泛應(yīng)用于缺血性卒中一級(jí)和二級(jí)預(yù)防。隨著對(duì)他汀類藥物不斷探索，多項(xiàng)研究提出在缺血性卒中急性期治療中，他汀類藥物也發(fā)揮著重要作用，本文就他汀類藥物對(duì)缺血性卒中的治療效果、可能機(jī)制和使用的安全性作一綜述。

1 他汀類藥物治療缺血性卒中的效果評(píng)價(jià)

1.1 早期他汀類藥物治療改善患者預(yù)后 他汀類藥物可降低缺血性卒中的發(fā)生及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，國(guó)際、國(guó)內(nèi)指南均推薦他汀類藥物用于缺血性卒中的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防。此外，隨著研究的不斷深入，他汀類藥物改善缺血性卒中患者預(yù)后的作用也得到了證實(shí)。國(guó)內(nèi)有研究選取了7455例初發(fā)缺血性卒中且之前未接受他汀治療的患者作為研究對(duì)象，住院期間部分患者開始接受他汀治療。比較他汀治療組與對(duì)照組發(fā)病3個(gè)月時(shí)的死亡率及神經(jīng)功能恢復(fù)情況[2]，結(jié)果表明校正混雜因素之后，他汀治療組3個(gè)月時(shí)因卒中導(dǎo)致的死亡率顯著低于對(duì)照組，并且在亞組分析中，非小卒中組患者[美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）≥4分]3個(gè)月時(shí)的神經(jīng)功能恢復(fù)顯著優(yōu)于對(duì)照組。該研究認(rèn)為住院期間早期進(jìn)行他汀治療能有效降低初發(fā)卒中患者死亡率并促進(jìn)功能恢復(fù)，對(duì)于非小卒中患者，他汀治療將帶來更多獲益。Al-Khaled等[3]納入了12 781例缺血性卒中患者進(jìn)行了為期4.5年的前瞻性研究，該研究的主要觀察指標(biāo)為住院期間死亡率和出院時(shí)的殘疾比例[改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）≥2分]，次要觀察指標(biāo)為出院后3個(gè)月時(shí)的死亡率和殘疾率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)住院期間啟動(dòng)他汀治療的急性缺血性卒中患者在院期間的死亡率顯著低于未服用他汀組（2.3%vs7.9%，P<0.001），出院3個(gè)月時(shí)他汀治療組死亡率仍低于對(duì)照（5.0%vs10.6%，P<0.001），此外，在出院時(shí)和出院后3個(gè)月時(shí)殘疾率比較方面，他汀治療組患者仍具有明顯獲益。該研究認(rèn)為住院期間啟動(dòng)他汀治療能顯著改善缺血性卒中患者結(jié)局。此外，還有研究指出，住院期間使用他汀治療的缺血性卒中患者，相比未使用他汀的患者，1年時(shí)生存率提高45%，而入院前使用他汀者，如住院期間停用他汀治療死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2.5倍。該研究認(rèn)為，對(duì)于缺血性卒中患者，無論入院前是否使用他汀，入院后越早啟動(dòng)他汀治療，死亡風(fēng)險(xiǎn)越低，預(yù)后越好，且存在一定的量效關(guān)系[4]。

1.2 他汀類藥物對(duì)不同病因和發(fā)病機(jī)制缺血性卒中的治療效果 動(dòng)脈粥樣硬化是缺血性卒中的重要病因，同時(shí)也是卒中復(fù)發(fā)的高危因素。近年有多項(xiàng)研究表明，他汀治療能有效改善大動(dòng)脈粥樣硬化型卒中預(yù)后。Tsivgoulis等[5]選取7家卒中治療中心的516例大動(dòng)脈粥樣硬化型卒中患者作為觀察對(duì)象，卒中發(fā)生前192例患者已接受他汀治療，卒中住院期間及出院后二級(jí)預(yù)防中繼續(xù)給予他汀治療，其余患者僅在出院后二級(jí)預(yù)防時(shí)開始啟動(dòng)他汀治療。該研究發(fā)現(xiàn)卒中前進(jìn)行他汀治療組患者住院期間神經(jīng)功能改善、30 d神經(jīng)功能恢復(fù)、1個(gè)月時(shí)的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低及卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低均優(yōu)于對(duì)照組。此外，Tuttolomondo等[6]通過隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與未服用他汀組相比，缺血性卒中患者早期大劑量（80 mg）應(yīng)用阿托伐他汀能顯著改善其發(fā)病72 h和7 d時(shí)的預(yù)后。這些研究均提示大動(dòng)脈粥樣硬化患者早期甚至院前開始他汀治療在改善缺血性卒中預(yù)后方面有更多獲益。

心源性栓塞是一種常見且嚴(yán)重的卒中類型，其中心房顫動(dòng)是心源性卒中中最常見的類型。既往國(guó)際上多種研究均將他汀治療排除在心源性卒中治療之外。盡管研究較少，但目前已有研究表明，早期啟動(dòng)他汀治療對(duì)心源性卒中患者也非常重要。Lee等[7]選取了兩個(gè)中心的98例心房顫動(dòng)導(dǎo)致的急性大腦中動(dòng)脈梗死患者，其中22例患者卒中發(fā)生前已開始他汀治療。通過全腦血管造影，研究者發(fā)現(xiàn)服用他汀治療組的患者堵塞血管周圍側(cè)支循環(huán)開放程度優(yōu)于未服用他汀的患者，這項(xiàng)研究表明他汀可能通過促進(jìn)側(cè)支循環(huán)開放使心源性卒中患者獲益。

小血管閉塞也是缺血性卒中的重要病因之一。Martínez-Sánchez等[8]選取2742例缺血性卒中患者進(jìn)行觀察研究，281例患者在卒中診斷后給予他汀治療。根據(jù)急性卒中治療低分子肝素試驗(yàn)（Trial of Org 10 172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型，研究者對(duì)不同亞型的卒中患者啟動(dòng)他汀治療所帶來的獲益進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在總的卒中患者中，早期使用他汀相比未使用他汀患者在出院時(shí)有更好的功能恢復(fù)，其中，大動(dòng)脈粥樣硬化型和小血管閉塞型卒中患者早期啟動(dòng)他汀治療獲益更顯著。此外，我國(guó)2013年腦小血管病診治專家共識(shí)也提出，根據(jù)強(qiáng)化降低膽固醇預(yù)防卒中（the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels，SPARCL）研究卒中二級(jí)預(yù)防的亞組分析，他汀強(qiáng)化降脂可減少小血管病患者卒中復(fù)發(fā)[9]。

1.3 他汀類藥物對(duì)卒中后感染的影響 卒中發(fā)生后，由于神經(jīng)-體液-免疫系統(tǒng)之間穩(wěn)態(tài)失衡，使得感染風(fēng)險(xiǎn)增加。Weeks等[10]選取了1612例缺血性卒中患者進(jìn)行回顧性研究，在校正混雜因素之后，該研究發(fā)現(xiàn)他汀治療能降低安置胃管和伴吞咽困難的缺血性卒中患者醫(yī)院內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)氣管插管的卒中患者感染風(fēng)險(xiǎn)無顯著影響。國(guó)內(nèi)也有薈萃分析提出，臨床應(yīng)用他汀類藥物可有效降低卒中后患者感染風(fēng)險(xiǎn)[11]。目前有相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，辛伐他汀可能通過抑制核因子活化B細(xì)胞（nuclear factor-kappaB，NF-kappaB）信號(hào)通路對(duì)抗脂多糖的毒性反應(yīng)，這提示他汀類藥物能通過影響細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)輔助治療急性炎癥性疾病[12]。此外，證明他汀在治療膿毒癥和慢性阻塞性肺疾病方面也有獲益的研究，同樣給他汀改善卒中后感染帶來了提示[13]。

2 他汀治療缺血性卒中可能的機(jī)制

以往觀點(diǎn)認(rèn)為，他汀作為羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，其降低膽固醇，清除血液中LDL-C是治療和預(yù)防缺血性卒中的主要機(jī)制。近年來，隨著對(duì)他汀研究的不斷深入，研究者們發(fā)現(xiàn)他汀類藥物還可能通過其他機(jī)制參與缺血性卒中的治療及預(yù)防。

2.1 抗炎作用 炎癥反應(yīng)在缺血性卒中急性期激活，炎癥介質(zhì)可直接引起病灶及周圍神經(jīng)細(xì)胞水腫壞死，導(dǎo)致膠質(zhì)細(xì)胞增生及內(nèi)環(huán)境紊亂。此外，炎癥反應(yīng)還可進(jìn)一步促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成和進(jìn)展，影響患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。最近有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[6]，在大動(dòng)脈粥樣硬化型缺血性卒中患者早期應(yīng)用大劑量阿托伐他?。?0 mg/d）相比未進(jìn)行他汀治療的患者，血漿腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α），白細(xì)胞介素6，血管細(xì)胞黏附分子1水平顯著降低，提示卒中急性期使用他汀治療能降低免疫炎癥激活。此外，C反應(yīng)蛋白被認(rèn)為是評(píng)價(jià)缺血性卒中預(yù)后的重要指標(biāo)[14]。Sukegawa等[15]的臨床研究顯示瑞舒伐他汀（10 mg/d）可降低血高敏C反應(yīng)蛋白水平，抑制動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，從而改善預(yù)后。

2.2 抗活性氧作用 活性氧（reactive oxygen，ROS）是需氧細(xì)胞在代謝過程中產(chǎn)生一系列活性氧簇。在缺血性卒中急性期，血流量灌注不足，ROS被廣泛激活，產(chǎn)生眾多羥基自由基及超氧陰離子。ROS可引起血管炎和組織損傷，加重缺血性卒中損傷。還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶家族是體內(nèi)活性氧重要來源，Sim?es等[16]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大劑量的阿托伐他汀可抑制還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶1和超氧陰離子產(chǎn)生。還有研究在胰島素抵抗的大鼠模型中觀察到，使用瑞舒伐他汀后，超氧化物上調(diào)被顯著抑制[17]。以上實(shí)驗(yàn)均提示他汀類藥物可能通過改善氧化應(yīng)激發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

2.3 穩(wěn)定斑塊 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成可使病變血管狹窄，如合并血壓波動(dòng)更容易引起遠(yuǎn)端組織灌注不足，此外，動(dòng)脈粥樣硬化形成的不穩(wěn)定斑塊，是卒中急性期血液中栓子的重要來源。Ueno等[18]選取了24例伴有血脂異常和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊≥4 mm的缺血性卒中患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為兩組，分別給予瑞舒伐他汀和安慰劑，經(jīng)過隨訪和經(jīng)食管超聲觀察發(fā)現(xiàn)他汀治療組高回聲斑塊面積較治療前顯著增多，而對(duì)照組高回聲斑塊面積隨時(shí)間進(jìn)展而降低，這提示他汀治療有助于穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。此外，Haruta等[19]在遺傳性高脂血癥兔模型中，通過連續(xù)血管內(nèi)超聲觀察，發(fā)現(xiàn)使用匹伐他汀組動(dòng)物血管內(nèi)斑塊進(jìn)展不明顯，且血管內(nèi)纖維化和脂質(zhì)壞死的組織較對(duì)照組顯著減少，提示匹伐他汀能減少動(dòng)脈粥樣斑塊形成并有助于穩(wěn)定斑塊。

2.4 其他可能的機(jī)制 有研究報(bào)道缺血性卒中發(fā)生后常伴隨高膽固醇血癥，高膽固醇血癥時(shí)血小板聚集作用加強(qiáng)，從而促進(jìn)血栓形成[20]。他汀類藥物可通過降低急性期血高膽固醇水平間接發(fā)揮抗栓作用。

內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）由于其舒張血管、改善缺血半暗帶血供的效應(yīng)，被認(rèn)為是缺血性卒中的保護(hù)因素。國(guó)際上相關(guān)研究證實(shí)，他汀能上調(diào)血管eNOS水平，增加腦血流量從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[21]。

3 他汀安全性分析

臨床上，他汀在調(diào)節(jié)血脂，治療和預(yù)防缺血性卒中、急性冠狀動(dòng)脈綜合征及外周血管病方面應(yīng)用廣泛，但其不良反應(yīng)不能忽視。近年來國(guó)際上多項(xiàng)研究表明，他汀類藥物與肌病、糖尿病的發(fā)生關(guān)系密切，并且可能引起出血性卒中。

3.1 他汀類藥物與肌病 研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物使用可導(dǎo)致肌病產(chǎn)生，甚至引起橫紋肌溶解癥[22-24]。目前他汀引起肌病的機(jī)制尚不清楚，可能與他汀導(dǎo)致線粒體功能障礙，肌細(xì)胞膜膽固醇含量降低有關(guān)。為了研究他汀類藥物對(duì)骨骼肌功能的影響，Parker等[25]進(jìn)行了他汀對(duì)骨骼肌功能（The Effect of Statin Medications on Muscle Performance，STOMP）研究。該研究共招募了420例健康志愿者（之前未服用他?。S機(jī)分為阿托伐他汀治療組（80 mg/d）和安慰劑組，該實(shí)驗(yàn)觀察2個(gè)月后，發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀組人群較治療前血肌酸激酶明顯增高，而且阿托伐他汀組與安慰劑組比較，肌痛發(fā)生率也顯著增高，這提示大劑量他汀治療可能造成輕微肌肉損傷。該實(shí)驗(yàn)同樣指出，阿托伐他汀并沒有降低參與者肌肉強(qiáng)度和運(yùn)動(dòng)功能。他汀相關(guān)肌病的風(fēng)險(xiǎn)與服用他汀劑量和循環(huán)中他汀含量密切相關(guān)，更高劑量（80 mg/d）的他汀更容易引起肌病[26]。目前也有研究認(rèn)為，他汀相關(guān)肌病出現(xiàn)后，停藥可以迅速緩解肌肉的各種癥狀[27]。

3.2 他汀與糖尿病 他汀類藥物降低血LDL-C同時(shí)誘發(fā)糖尿病的可能引起國(guó)際廣泛關(guān)注。Rahal等[28]選取了4項(xiàng)研究（共94 943例參與者）進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)他汀治療組有2392例發(fā)展為糖尿病，顯著高于安慰劑組。Ridker等[29]選取了17 603例志愿者（排除了心血管疾病及糖尿?。?，隨機(jī)分為兩組，一組給予瑞舒伐他汀20 mg/d，另一組予安慰劑，隨后進(jìn)行5年的隨訪觀察，比較兩組主要和次要終點(diǎn)事件（主要終點(diǎn)事件包括卒中、心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、心血管源性死亡，次要終點(diǎn)為靜脈血栓、全死因死亡、糖尿?。┎町悺Ｍ瑫r(shí)，該研究對(duì)所招募的參與者按照糖尿病主要危險(xiǎn)因素（代謝綜合征、空腹血糖受損、體質(zhì)指數(shù)≥30 kg/m2、糖化血紅蛋白≥6%）進(jìn)行分層，即無糖尿病危險(xiǎn)因素人群和至少有一項(xiàng)危險(xiǎn)因素人群。通過長(zhǎng)期隨訪，研究者發(fā)現(xiàn)伴有糖尿病危險(xiǎn)因素的參與者中，瑞舒伐他汀治療組較安慰劑組在主要終點(diǎn)事件方面下降了39%，靜脈血栓降低了36%，總死亡率降低了17%，而糖尿病發(fā)病率上升了28%。在不伴有糖尿病危險(xiǎn)因素的參與者中，研究者們同樣發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比，他汀治療組主要終點(diǎn)事件下降52%，靜脈血栓發(fā)生率下降53%，總死亡率下降22%，但兩組在糖尿病發(fā)生率方面沒有顯著差異。該研究認(rèn)為他汀治療心血管疾病和降低死亡率的獲益仍然大于其可能導(dǎo)致糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 他汀與出血性卒中 國(guó)外有研究表明，高血壓患者血膽固醇降低與出血性卒中有關(guān)[30]。SPARCL研究結(jié)果也提示高劑量阿托伐他汀治療（80 mg/d）較安慰劑組出血性卒中發(fā)生率升高[5]。但也有研究報(bào)道顯示血LDL-C每降低1 mmol/L，卒中風(fēng)險(xiǎn)降低19%，但出血性卒中無顯著改變[31]。目前他汀治療增加出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)尚具有爭(zhēng)議，需要更多的臨床試驗(yàn)進(jìn)行證實(shí)。

3.4 他汀引起的其他不良反應(yīng) 既往某些個(gè)案報(bào)道提出他汀類藥物可引起認(rèn)知功能降低，尤其是記憶力下降，停藥后這種記憶功能損害可恢復(fù)，根據(jù)這些報(bào)道，美國(guó)食品和藥品管理局將認(rèn)知功能損害寫入他汀類藥物的副作用[32]。近年來，越來越多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，他汀治療組與安慰劑組相比，認(rèn)知功能并沒有明顯改變，國(guó)際上已有專家呼吁將認(rèn)知損害從他汀的副作用中去除。

此外，長(zhǎng)期服用他汀類藥物還可引起肝酶升高，但極少引起嚴(yán)重的肝功能損傷（1/10萬），而且并不能確定服用他汀類藥物與這種嚴(yán)重肝損傷具有直接因果關(guān)系。國(guó)外有研究認(rèn)為肝酶升高后不適當(dāng)?shù)赝Ｖ顾☆愃幬飼?huì)增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[32]。

老年患者是缺血性卒中患者的主要人群，老年卒中患者基礎(chǔ)疾病多，藥物耐受能力差，這使得他汀類藥物在老年患者應(yīng)用過程中的安全性得到廣泛關(guān)注。已有研究顯示大劑量他汀治療可降低65歲以上老年人總的卒中發(fā)生率[33]。此外，Manocha等[34]對(duì)老年患者接受大劑量他汀治療的安全性做了相關(guān)研究。該研究通過對(duì)比發(fā)現(xiàn)接受大劑量他汀治療的老年卒中患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶和肌炎發(fā)生率顯著增高，并且在大劑量他汀治療組中14%的患者伴有肌痛，9%出現(xiàn)惡心，6%出現(xiàn)腹瀉癥狀。以上研究表明大劑量他汀治療時(shí)老年卒中患者不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)升高，老年患者使用他汀時(shí)更需注意藥物劑量選擇和不良事件觀察，但總的來說他汀帶來的結(jié)果是有益的。

隨著研究深入，他汀更多的作用被證實(shí)，其在缺血性卒中的臨床應(yīng)用中越來越廣泛，不僅國(guó)際和國(guó)內(nèi)指南將他汀作為缺血性卒中的一二級(jí)預(yù)防推薦，而且早期他汀應(yīng)用也成為治療缺血性卒中的重要手段。值得注意的是，由于缺血性卒中的病因和發(fā)病機(jī)制不同，個(gè)體反應(yīng)的差異，臨床上卒中急性期內(nèi)的他汀治療仍應(yīng)遵循個(gè)體化原則，嚴(yán)格觀察患者治療效果和藥物不良反應(yīng)。

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【點(diǎn)睛】本文對(duì)目前他汀類藥物在缺血性卒中急性期治療和并發(fā)癥管理的有效性、安全性及可能機(jī)制方面的研究進(jìn)展進(jìn)行了匯總分析。