PI3K/AKT信號通路與心肌缺血再灌注損傷

孫鳳娟 趙圣剛 江力勤

綜 述

PI3K/AKT信號通路與心肌缺血再灌注損傷

孫鳳娟 趙圣剛 江力勤

PI3K/AKT；信號通路；心肌缺血再灌注損傷

心肌缺血再灌注損傷（myocardial ischemiareperfusion injury，MIRI）是各種缺血性心肌病再灌注治療過程中不可避免的，并且隨著冠狀動脈介入治療及溶栓治療的廣泛開展，減輕缺血再灌注損傷對提高再灌注療效顯得尤為重要。目前研究認為MIRI的機制主要與炎癥因子釋放、氧自由基產(chǎn)生、鈣離子超載、線粒體損傷和能量代謝障礙及中性粒細胞浸潤有關。近來，磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶 B（phosphoinositide-3-kinase/protein kinase B，PI3K/AKT）信號通路在MIRI中的重要作用受到廣泛關注。

1 PI3K/AKT的結構與生物學功能

PI3K是一類具有酶活性的蛋白質(zhì)，由磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI）肌醇環(huán)上的第 3 位碳原子發(fā)生磷酸化而形成，是具有重要作用的轉(zhuǎn)導信號之一。根據(jù)其作用底物與排序不同可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ這3個亞型[1]：Ⅰ型主要磷酸化PI（4，5）P2；Ⅱ型主要磷酸化PI和PI-4P；Ⅲ型僅磷酸化PI。PI3K/AKT通路中發(fā)揮作用的為Ⅰ型，此類是由一個調(diào)節(jié)亞基與一個催化亞基構成的異源二聚體。調(diào)節(jié)亞基又被稱為P85，含有SH2及SH3結構域，與相應的靶蛋白結合發(fā)揮作用；而催化亞基有4種，除一種僅存在于白細胞外，其余廣泛分布于各種類型細胞中。PI3K的活化刺激因子包括多種細胞生長因子及信號轉(zhuǎn)導復合物，這些刺激因子激活受體酪氨酸激酶（receptor tyrosinekinase，RTK），從而引起其磷酸化，受體磷酸化后會募集到一個接頭蛋白，之后調(diào)節(jié)亞基的SH2和SH3結構域與接頭蛋白結合，當PI3K與活化的受體結合后，再經(jīng)過多種中間體的磷酸化，最終使PI3K被磷酸化而激活[2]。

AKT相對分子質(zhì)量大約為60 KD，由約480個氨基酸殘基排列組成，是由原癌基因c-AKT編碼的一種具有絲-蘇氨酸激酶活性的蛋白，又被稱作蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）。它是PI3K信號轉(zhuǎn)導通路上一個非常重要的下游靶點?；罨腁KT為p-AKT，可調(diào)節(jié)下游的靶蛋白如內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS），糖原合成激酶（glycogen synthase kinase，GSK）-3β，叉頭蛋白O亞家族（Fork-head O subfamily，F(xiàn)OXOs），雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR），凋亡相關基因 Bcl-2、caspase-3、Bax等，調(diào)節(jié)細胞的存活、增殖、凋亡等[3,4]。如PI3K/AKT/細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）1/2 主要功能是調(diào)節(jié)線粒體功能和細胞凋亡。另外，PI3K/AKT通路參與突觸形成、樹突棘發(fā)育和突觸可塑性的維持[5,6]，并通過調(diào)節(jié)GSK-3活性來調(diào)節(jié)β-淀粉樣多肽（amyloid β-protein，Aβ）的代謝和 tau 蛋白磷酸化[7,8]，可影響人類的學習和記憶。隨著對心肌缺血再灌注損傷的研究，發(fā)現(xiàn)PI3K/AKT信號傳導的激活可抑制I/R過程中的炎癥反應、氧化應激、細胞凋亡及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應激[9]，并一定程度上改善內(nèi)皮完整性[3]，減少再灌注心臟中的M1巨噬細胞和嗜中性粒細胞浸潤[10]，起到保護心肌細胞的作用。

2 PI3K/AKT與心肌缺血再灌注損傷

2.1 PI3K/AKT與細胞凋亡 MIRI是指閉塞的冠狀動脈在恢復血流灌注后，缺血的心肌細胞損傷和功能障礙進一步加重，甚至轉(zhuǎn)化為不可逆，并最終導致心肌梗死面積增加。該過程涉及多種分子、基因及信號通路復雜而精細的調(diào)控。大量研究表明，心肌細胞死亡是造成心肌梗死患者預后差的主要原因。在MIRI過程中，PI3K/AKT信號通路可能通過其抗細胞凋亡作用，保護受損心肌細胞，其中機制可能是PI3K/AKT信號通路受外界刺激而激活，當 PI3K活化后，磷脂酰肌醇（3，4，5）-磷酸鹽（PIP3）積聚在細胞膜上，然后招募含有PH結構域的蛋白質(zhì)，包括磷酸肌醇依賴性蛋白激酶-1（phosphoinositide-dependent protein kinase-1，PDK-1）和AKT，而后PDK-1再磷酸化AKT的Thr308位點和Ser473位點，共同激活AKT。當AKT被激活后，進一步激活涉及細胞增殖、代謝的多個下游信號通路，并影響下游兩種凋亡相關底物的磷酸化，包括Bcl-2在內(nèi)的抗凋亡底物增加和包括caspase3、Bax的促凋亡底物減少，發(fā)揮抗細胞凋亡作用[11-13]。Tang等[14]通過給MIRI模型大鼠使用PI3K的抑制劑LY294002，發(fā)現(xiàn)除了下游AKT的活化受到抑制，Ser473的磷酸化也相應減少，更加驗證了PI3K/AKT通路是MIRI中保護心肌細胞的重要機制。除此之外，PI3K/AKT在心肌細胞的生長、存活過程中也發(fā)揮重要作用，并受胰島素和胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）調(diào)節(jié)[15,16]。以前的大量研究發(fā)現(xiàn)，PI3K/AKT/eNOS/NO途徑在胰島素介導的I/R損傷保護作用中具有重要作用[17]。近來，Sun等[18]進一步提出，AKT增強N-myc下游調(diào)節(jié)基因2（N-myc downstream regulated gene 2，NDRG2）磷酸化是胰島素減少心肌細胞凋亡的重要通路。心臟上廣泛分布著δ-和κ-阿片樣受體，二者的活化可有效減輕心肌梗死。進一步的研究表明，δ-阿片受體激活可進一步激活PI3K/AKT信號通路，這可能是瑞芬太尼發(fā)揮心臟保護作用的重要機制[19]。研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA磺酸鈉可減少MIRI過程中的細胞凋亡，減少心肌梗死面積，這種保護機制涉及PI3K/Akt/FOXO3A/Bim抗凋亡通路激活，進而抑制細胞凋亡相關caspase-3、細胞色素c的釋放和Bim表達[20]。近期報道顯示，PI3K/AKT依賴性信號通路的抗細胞凋亡作用還可能與PTEN表達抑制、下游GSK-3β激活、減少過度的自噬功能有關[21-23]。自噬是一種動態(tài)過程，介導細胞器和蛋白質(zhì)溶酶體相關的降解過程，并通過調(diào)節(jié)細胞存活和死亡途徑在細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)中起關鍵作用[24]。除此之外，自噬可能發(fā)揮細胞保護作用[25]。但是，自噬的過度上調(diào)已被報道可引起心肌細胞死亡[26]。而且PI3K調(diào)節(jié)自噬的功能受上游PI3K-Beclin1-mTOR自噬調(diào)節(jié)網(wǎng)絡的影響[27]。

2.2 PI3K/AKT與線粒體功能障礙及能量代謝 能量代謝障礙是MIRI的始發(fā)環(huán)節(jié)現(xiàn)已成為廣泛共識。近年來研究表明，線粒體與己糖激酶Ⅱ（mitochondrially-bound hexokinaseⅡ，mtHKⅡ）結合是缺血預處理的重要環(huán)節(jié)，而AKT可激活mtHKⅡ進而影響線粒體功能、活性氧（reactive oxygen species，ROS）生產(chǎn)和線粒體能量代謝，減少心肌細胞凋亡[28]。之前已有研究顯示，缺血預處理和后處理均涉及PI3K/AKT/eNOS途徑的激活，并最終阻止線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mitochondrial permeablity transition pore，MPTP）的開放[29]。眾所周知，心肌缺血期間，pH顯著下降，再灌注后pH恢復正常，而隨后會引發(fā)ROS生成和MPTP開放，最終導致心肌細胞死亡，而酸中毒可以預防MPTP開放[30]。Qiao等[31]發(fā)現(xiàn)，在再灌注早期酸化輸注可以模擬缺血后處理延遲恢復pH值，可保護心肌免受缺血再灌注損傷，其中機制與上述相同。近年來研究發(fā)現(xiàn)，Rho激酶信號的調(diào)節(jié)對于細胞收縮、增殖和凋亡壞死等功能是非常重要的[32,33]，而且Rho激酶可作為PI3K激活的負調(diào)節(jié)因子在缺血心肌中被激活[34]。法舒地爾作為一種Rho激酶抑制劑，對缺血性心臟病具有明顯保護作用，該作用是因其上調(diào)PI3K/AKT/eNOS途徑并誘導其下游靶點線粒體ATP敏感性鉀通道（mitochondrial ATP-sensitive potassium channel，mitoKATP channel）的開放，增強 Cx43 的表達[35]?？梢奟ho激酶活性的抑制是預防心肌缺血再灌注損傷的新靶點。七氟醚因比其他吸入麻醉藥誘導和恢復更快、更平穩(wěn)，廣泛用于心臟手術。近期研究發(fā)現(xiàn)七氟醚處理可使MIRI心肌梗死面積減小、ATP含量增加、心肌細胞凋亡減少，并進一步證實這主要是由于PI3K/AKT/mTOR信號的激活及對線粒體能量代謝的保護[36]。

2.3 PI3K/AKT與氧化應激及炎癥反應 氧化應激是促進缺血再灌注損傷進展的重要原因之一。有研究證實再灌注損傷的關鍵特征包括ATP/NADH的喪失、氧化應激水平增強和細胞死亡增加。而PI3K/AKT信號通路可以激活核因子E2相關因子-2（nuclear factor erythroid-2 related factor-2，Nrf-2），隨后Nrf-2直接抑制氧化應激或者通過調(diào)節(jié)抗氧化酶作用抵抗缺氧再復氧帶來的氧化應激反應，從而保護心肌細胞[37]。研究表明，中藥伊卡林（icaritin，ICT）可以激活PI3K/AKT途徑，抑制腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）產(chǎn)生，增加白細胞介素-10（interleukin-10，IL-10）水平而發(fā)揮抗炎作用，并減少超氧化物和丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量來減輕氧化應激，最終達到減輕大鼠MIRI的作用[38]。長期以來高壓氧預處理（hyperbaric oxygen preconditioning，HBO-PC） 用于治療多種活性氧損傷相關的疾病，如局灶性腦缺血、脊髓缺血性損傷、外傷性腦損傷等[39,40]。近年來Yin等[41]發(fā)現(xiàn)，HBO-PC能減輕MIRI，涉及機制可能是 PI3K/AKT/Nrf-2/抗氧化反應元件（antioxidant response element，ARE）依賴型抗氧化防御系統(tǒng)的激活。以前大量研究表明，氣體分子SO2主要通過線粒體損傷及氧化應激加重心肌損傷[42]。但最近的一項研究提出，PI3K/AKT途徑參與低劑量（1～10 μmol/kg）SO2預處理對大鼠 MIRI的保護[43]。調(diào)節(jié)性 T細胞（Regulatory cell，Treg）通過調(diào)節(jié)炎癥反應減弱心室重塑[44]，并可能參與他汀類藥物預處理引起的心臟保護作用[45]。近期研究也有類似發(fā)現(xiàn)，在缺血再灌注早期，N，N-二甲基鞘氨醇（N，N-dimethylsphingosine，DMS）可能在體內(nèi)通過PI3K/AKT途徑招募Treg來減輕MIRI[46]。除此之外，一種間充質(zhì)干細胞衍生出的外來體可以升高小鼠ATP和NADH水平，降低氧化應激水平，增加AKT和GSK-3β磷酸化，減少c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminalkinase，c-JNK）磷酸化，顯著減輕局部和全身炎癥，從而增強MIRI后的心臟功能，減輕心肌損傷[47]。因此，此外來體可能是心肌梗死再灌注治療的潛在治療策略。之前一項研究顯示，高遷移率族蛋白 1（high mobility group box-1 protein，HMGB1）在MIRI早期可作為一種促炎細胞因子與TNF-α和IL-6一起加劇炎癥反應，并可促進二者釋放[48]。Li等[49]報道PI3K/AKT途徑激活可能抑制大鼠HMGB1表達，減輕炎癥反應，減輕心肌損傷。

3 總結

總的來說，PI3K/AKT在MIRI的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。PI3K/AKT通路的激活可通過多種途徑減輕MIRI，但其機制復雜，特別是上游激活因子及下游作用靶點還有待于進一步探討。雖然目前關于PI3K/AKT通路的研究多數(shù)仍處于實驗階段，但是有理由相信，PI3K/AKT通路的藥物干預可能成為治療MIRI的新策略，并且其抗炎、抗氧化、抗凋亡及減輕線粒體能量代謝障礙等的機制也為某些基于PI3K/AKT通路發(fā)揮作用的藥物提供更廣泛的應用前景。

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PI3K/AKT signaling pathway and myocardial ischemia-reperfusion injury

PI3K/AKT；Signaling pathway；Myocardial ischemia-reperfusion injury

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.11.003

R542.2

A

1672-5301（2017）11-0968-05

浙江省中醫(yī)藥科學研究基金計劃（項目編號：2015ZA204）

233000 安徽省蚌埠市，蚌埠醫(yī)學院究生部（孫鳳娟）；嘉興學院附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科（趙圣剛、江力勤）

江力勤，E-mail：jiangliqin@medmail.com.cn

2017-07-08）