基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑與正畸源性牙根吸收的研究進(jìn)展

張 靜 綜述，張 勤劉 紅 審校

?綜述?

基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑與正畸源性牙根吸收的研究進(jìn)展

張 靜1綜述，張 勤2劉 紅2審校

（1.新疆醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院 新疆 烏魯木齊 8300002；2.新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院口腔科 新疆 烏魯木齊 830000）

基質(zhì)金屬蛋白酶是廣泛存在于全身各組織中的高度保守的內(nèi)切酶,在細(xì)胞外基質(zhì)降解中發(fā)揮重要作用。近年來(lái)越來(lái)越多研究證實(shí)其參與了正畸源性牙根吸收。本文就牙根吸收的分子生物學(xué)基礎(chǔ)以及基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑與正畸源性牙根吸收關(guān)系的研究進(jìn)展做一綜述。

基質(zhì)金屬蛋白酶；基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；正畸源性；牙根吸收；研究進(jìn)展

正畸治療是指牙齒與頜骨接受矯治后，牙周膜、牙槽骨在機(jī)械力誘導(dǎo)下發(fā)生一系列生物學(xué)反應(yīng)包括生理、生化的生物特征性變化，牙周組織會(huì)發(fā)生更新與改建，使牙齒得以移動(dòng)到新的位置，最終實(shí)現(xiàn)矯治目的[1]。然而，正畸治療的并發(fā)癥卻是不容忽視的,例如導(dǎo)致牙根吸收，引起牙齒松動(dòng)度增加，牙齒疼痛，牙髓炎癥反應(yīng)性疼痛，齒槽嵴高度降低等副作用[2]，其中最嚴(yán)重的是引起不同程度的牙根吸收[3]。牙根吸收可能涉及很多因素，關(guān)于根吸收細(xì)胞因子方面的研究逐漸增多。有研究證實(shí)，破牙骨質(zhì)細(xì)胞是引起牙根吸收最主要的細(xì)胞，它分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetallo-proteinase，MMPs)通過(guò)溶解牙骨質(zhì)中的非鈣化有機(jī)質(zhì)導(dǎo)致牙根吸收[4]。MMPs屬于含有鋅離子的內(nèi)肽酶，其活性被蛋白酶抑制劑所抑制，本研究就二者與正畸性牙根吸收的相關(guān)性以及其在此過(guò)程中發(fā)揮的作用，試圖為臨床防治牙根吸收提供新思路。

1 正畸性牙根吸收

正畸性牙根吸收(root resorption associated with orthodontic force,RRAOF)是伴隨正畸牙移動(dòng)而產(chǎn)生的牙根外部從根尖部分開(kāi)始發(fā)生的外形永久性喪失，屬于一種比較常見(jiàn)的、不可預(yù)知的并發(fā)癥[5]。有大量研究證實(shí)牙根吸收有20%～100%[6]的發(fā)病率，其中重度牙根吸收為1.3%，且92.6%在上前牙中發(fā)生[7]。單純的牙根表面吸收（即牙骨質(zhì)吸收）對(duì)牙齒無(wú)不良影響，如果吸收超過(guò)牙骨質(zhì)的修復(fù)能力，就會(huì)發(fā)生牙根吸收。但如果吸收侵及根部牙本質(zhì)，會(huì)出現(xiàn)牙根尖部變圓鈍，牙根變短，即牙根尖部吸收，這種根吸收的危害較大，致使牙根長(zhǎng)度縮短，冠根比例失調(diào)，穩(wěn)定性降低，造成不可逆的損害，而進(jìn)行性根吸收甚至?xí)?dǎo)致牙齒松動(dòng)和脫落。

在正畸治療過(guò)程當(dāng)中，牙周膜細(xì)胞、骨組織細(xì)胞以及細(xì)胞因子是牙齒移動(dòng)、牙周組織發(fā)生改建的主要始動(dòng)因子[8-9]。牙齒矯正施力將牙周膜分為受壓側(cè)與張力側(cè)，在牙周膜壓力側(cè)存在循環(huán)障礙，形成無(wú)細(xì)胞透明帶，破骨細(xì)胞分化發(fā)揮功能，致牙槽骨吸收；張力側(cè)血管擴(kuò)張，成骨細(xì)胞分化發(fā)揮功能，使得牙槽骨增生，正畸移動(dòng)牙齒就是利用該特性使錯(cuò)合畸形的牙齒得到矯正[10-11]。牙周膜包繞在牙根表面，它是連接牙齒與周圍骨組織的特殊組織，同時(shí)也為牙骨質(zhì)與牙槽骨的分界線。牙周膜細(xì)胞負(fù)責(zé)骨形成，骨吸收,膠原纖維的合成與降解，和牙骨質(zhì)的形成和吸收。牙周膜的完整性遭到破壞會(huì)影響牙根吸收，可能是牙根喪失了牙周膜的保護(hù)能力導(dǎo)致[12]。發(fā)生在根尖部的牙骨質(zhì)破壞不可再生，而表面的牙骨質(zhì)卻是可以修復(fù)的[13]。Sasaki[14]認(rèn)為正畸力引發(fā)的牙根吸收是一系列無(wú)菌性炎癥過(guò)程,類似于骨吸收，是一個(gè)由各種細(xì)胞和多個(gè)因子共同參與并且協(xié)調(diào)作用的相對(duì)復(fù)雜的過(guò)程。有研究結(jié)果表明，炎癥因子白介素-1、白介素-6、腫瘤壞死因子等均在牙根吸收組織中表達(dá)，并證實(shí)它們促進(jìn)牙根吸收[15]。另有資料證實(shí)，在破骨細(xì)胞性骨吸收過(guò)程中，MMPs是溶解骨膠原的關(guān)鍵酶[16]。

2 基質(zhì)金屬蛋白酶

基質(zhì)金屬蛋白酶是含有鋅離子高度保守的內(nèi)切酶，廣泛分布于全身各種組織中，參與降解牙周膜組成成分之一的細(xì)胞外基質(zhì)[17]，也是一與牙周組織破壞有關(guān)的蛋白質(zhì)。人體許多生理和病理過(guò)程都有基質(zhì)金屬蛋白酶的參與,例如牙周炎，根尖周炎，類風(fēng)濕，組織的修復(fù)和發(fā)育、傷口的愈合、癌癥的發(fā)生發(fā)展、炎癥反應(yīng)等。

2.1 基質(zhì)金屬蛋白酶分類：迄今為止，已經(jīng)檢測(cè)到24種不同的蛋白酶，其中23種在人類中表達(dá)[18]。將基質(zhì)金屬蛋白酶依據(jù)底物的特異性分成以下幾組。1）膠原酶：MMP-1，MMP-8，MMP-13.2）明膠酶：MMP-2和MMP-9.3）溶基質(zhì)素：MMP-3和MMP-10.4）溶基質(zhì)蛋白酶樣基質(zhì)金屬蛋白酶：MMP-7，MMP-11和MMP-12.5)膜型基質(zhì)金屬蛋白酶：MMP-14，MMP-15，MMP-16和MMP-17[19]。

2.2 基質(zhì)金屬蛋白酶與牙根吸收的關(guān)系：目前對(duì)于基質(zhì)金屬蛋白酶與正畸源性牙根吸收的研究主要集中在膠原酶、明膠酶。牙根吸收與膠原酶的關(guān)系較為密切。中性粒細(xì)胞產(chǎn)生膠原酶，它破壞牙周組織的Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型膠原，導(dǎo)致基質(zhì)發(fā)生降解[20]。MMP-1，MMP-8，MMP-13屬于膠原酶。其中目前研究最多的是MMP-1，其次是MMP-13，其對(duì)牙周結(jié)締組織基質(zhì)中I型膠原的降解起關(guān)鍵作用，許多MMPs均需通過(guò)MMP-1降解I型膠原[21]。謝永建[22]等用小型豬建立牙根吸收模型，檢測(cè)MMP-1及TIMP-1的表達(dá)情況，得出細(xì)胞外基質(zhì)的代謝活動(dòng)有MMP-1以及TIMP-1的參與，從而推斷兩者在根吸收過(guò)程中起著重要作用。而Takahashil等[23]則證實(shí)在牙齒移動(dòng)時(shí)MMP-1，MMP-8，MMP-13表達(dá)水平出現(xiàn)瞬時(shí)增加。其中MMP-8作用于膠原蛋白的特定基因位點(diǎn)，使它裂解成兩個(gè)片段從而使得膠原降解[24]。焉妍等[25]選取正畸患者中拔除上頜第一前磨牙者并隨機(jī)分組、施加不同大小的力，測(cè)定加力前后MMP-13在齦溝液中的含量，測(cè)得其含量和施加力的大小以及力的作用時(shí)間緊密相關(guān)，由此推斷MMP-13可能與矯正牙的移動(dòng)和牙槽骨改建相關(guān)。而張志菲[26]等采用雄性大鼠建立正畸性牙根吸收動(dòng)物模型，應(yīng)用免疫組化方法檢測(cè)不同加力組MMP-13含量表達(dá)差異，結(jié)果顯示其表達(dá)高于其他其他正常組織，提示MMP-13可能參與了正畸源性牙根吸收的過(guò)程。

MMP-2、MMP-9屬于明膠酶。MMP-2 在生理或病理狀態(tài)下，主要參與細(xì)胞外基質(zhì)的合成代謝，它像其MMPs 一樣，雖然存在于多種正常的細(xì)胞中，如膠原纖維細(xì)胞，單核巨噬細(xì)胞等，但它在未被激活的組織細(xì)胞中是不易檢測(cè)到的。MMP-2不僅直接降解細(xì)胞外基質(zhì)，還可以激活其他細(xì)胞產(chǎn)物，例如通過(guò)酶解激活MMP-9[27]。MMP-9主要由中性白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，其與MMP-2主要降解變性，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型膠原、Ⅳ型膠原、Ⅳ型膠原、纖維粘連蛋白、彈性蛋白[28]。Cantarella[29]等在上頜左側(cè)尖牙施加力,在齦溝液提取MMP-1、MMP-2并檢測(cè)其含量，發(fā)現(xiàn)受力牙齒的壓力側(cè)與張力側(cè)，齦溝液中MMP-l、MMP-2的含量在受力早期就出現(xiàn)升高，說(shuō)明MMP-2在正畸牙移動(dòng)的早期發(fā)揮重要作用。也有一些研究者報(bào)道，在根吸收區(qū)與破牙骨質(zhì)細(xì)胞相鄰接的膠原纖維細(xì)胞，成牙骨質(zhì)細(xì)胞中均有MMP-2的表達(dá)，而在破骨細(xì)胞與破牙骨質(zhì)細(xì)胞均為檢測(cè)到其表達(dá)[30]。也有研究證實(shí)，MMP-9在破骨細(xì)胞中高表達(dá)，在骨吸收的過(guò)程中起著重要作用[16]。莊麗等[16]等用小型豬的下頜第一乳側(cè)切牙建立牙根吸收動(dòng)物模型，施加300g過(guò)大拉力后，提取齦溝液，結(jié)果顯示兩組齦溝液MMP-9的表達(dá)水平有顯著差異，從而推斷在齦溝液中MMP-9參與正畸源性牙根吸收。

3 基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑與牙根吸收的關(guān)系

基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(tissue inhibitor of metallo proteinase，TIMPs)，是大分子蛋白質(zhì)，半胱氨酸殘基12個(gè)，6對(duì)二硫鍵將其折疊成密度高的三級(jí)結(jié)構(gòu)，具有N端和C端兩個(gè)功能區(qū)[31]。它可以抑制基質(zhì)金屬蛋白酶活性，一方面通過(guò)氨基末端決定簇與基質(zhì)金屬蛋白酶由1:1的比例結(jié)合進(jìn)而抑制其活性，拮抗基質(zhì)金屬蛋白酶對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)以及膠原蛋白的降解[32]，另一方面與酶原接觸，抑制酶原的激活，從而調(diào)節(jié)其表達(dá)。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)4種，即TIMP-1，TIMP-2，TIMP-3，TIMP-4。組織改建過(guò)程中，TIMPs控制細(xì)胞外局部MMPs的活性，其中TIMP-1阻斷膠原酶活性，而TIMP-2阻斷明膠酶作用較強(qiáng)。

有學(xué)者建立牙齒移動(dòng)的大鼠動(dòng)物模型，在牙周組織張力側(cè)和壓力側(cè)原位雜交分TIMP1-3 瞬時(shí)表達(dá)增高[23]，說(shuō)明TIMP1-3參與了牙齒移動(dòng)的過(guò)程。李永明等[33]的鼠實(shí)驗(yàn)，采用免疫組化的方法檢測(cè)到在其正畸牙周組織中TIMP-1的表達(dá)也有明顯的時(shí)間變化，但受壓側(cè)與牽拉側(cè)變化無(wú)明顯差異。蘇哲君等[34]將大鼠建立正畸牙根吸收動(dòng)物模型后施加不同大小的力，結(jié)果為實(shí)驗(yàn)組牙槽骨中MMP-2的含量表達(dá)與TIMP-2含量變化呈現(xiàn)正相關(guān)，得出正畸施力會(huì)引起局部牙周組織MMP-2、TIMP-2合成、釋放，因此推斷正畸牙移動(dòng)早期牙周組織的改建有二者的參與。

4 基質(zhì)金屬蛋白酶與蛋白酶抑制劑的調(diào)節(jié)

TIMPs與MMPs各成員之間相互調(diào)節(jié)，從而使二者保持相對(duì)動(dòng)態(tài)平衡。有資料證實(shí)，TIMP-1與活化的膠原酶、基質(zhì)溶解素結(jié)合，拮抗MMPs轉(zhuǎn)錄[35]。TIMP-2通過(guò)非共價(jià)鍵和活化MMP-2結(jié)合成復(fù)合物，有效抑制MMP-2膠原分解以及明膠活性，TIMP-2還可以結(jié)合無(wú)活性的MMP-2酶原，并且還可以終止MMPs的水解活性[36]。Deryugina等[37]研究證實(shí)，MMP-2、TIMP-2以一定比例存在，少量TIMP-2利于MMP-2酶原活化，大量TIMP-2則抑制MMP-2的活化。TIMP-3、TIMP-4的調(diào)節(jié)作用有待證實(shí)。正是以上的有效調(diào)節(jié)維持了二者協(xié)調(diào)平衡，避免細(xì)胞外基質(zhì)的降解。

5 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑在正畸牙移動(dòng)根吸收中的一些機(jī)制及其可能作用已經(jīng)得到證實(shí)，但酶的來(lái)源、激活與抑制情況以及在牙根吸收中的具體調(diào)控和表達(dá)方面還有待進(jìn)一步研究與完善。隨著今后研究的深入，可以對(duì)MMPs/TIMPs有更詳盡和深入的了解，便可通過(guò)檢測(cè)二者的含量來(lái)判斷牙根吸收從而干預(yù)抑制正畸源性牙根吸收，以期保證正畸治療效果，提高正畸療效，這對(duì)減少甚至避免牙根吸收具有重要臨床意義。

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Matrix Metalloproteinases and Their Inhibitors Orthodontic Induced Root Resorption Progress

ZHANG Jing1,ZHANG Qin2,LIU Hong2
(1.Xinjiang Medical University Institute of Traditional Chinese Medicine,Urumqi 830000,Xinjiang,China; 2.Department of Stomatology,Affiliated Chinese Medicine Hospital,Xinjiang Medical University,Urumqi 830000,Xinjiang,China)

Matrix metalloproteinases (MMPs) are highly conserved endonucleases that are widely distributed in various tissues of the body and play an important role in the degradation of extracellular matrix.In recent years, more and more studies have confirmed that it is involved in orthodontic root resorption.In this paper,we review the molecular basis of root resorption and matrix metalloproteinases and their inhibitors research progress of relationship between orthodontic root absorption.

matrix metalloproteinases;matrix metalloproteinases inhibitors; orthodontic;root resorption

R783.5

A

1008-6455（2017）02-0132-04

2016-10-10

2016-12-20

編輯/張惠娟

新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院院級(jí)課題（ZYY201535）

張勤，主任醫(yī)師，口腔正畸學(xué)方面的研究；E-mail: 1178257715@qq.com

張靜，2014級(jí)研究生，口腔正畸方向，新疆醫(yī)科大學(xué)；E-mail: zjtingyu@126.com