丘腦底核-腦深部電刺激對(duì)帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀的影響

伊新艷 喬迪 張旋

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)是一種常見的中老年神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。PD臨床癥狀包含運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀(non-motor symptoms，NMS)。PD患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)生率很高，一項(xiàng)1 072例PD患者參與的研究發(fā)現(xiàn)，98.6%的患者都存在NMS，每例PD患者平均存在8～12個(gè)NMS[1]，NMS出現(xiàn)于整個(gè)PD病程的所有階段，嚴(yán)重影響了PD患者生活質(zhì)量。丘腦底核-深部電刺激(subthalamic nucleus-deep brain stimulation，STN-DBS)是將電極埋植于腦深部特定的神經(jīng)核團(tuán)，通過植于顱外的刺激器發(fā)生電脈沖來達(dá)到治療目的[2]；過程涉及電極放置，導(dǎo)線通過軌跡需經(jīng)過額葉延伸到基底神經(jīng)節(jié)的深層結(jié)構(gòu)，手術(shù)靶點(diǎn)主要是丘腦底核(subthalamicnucleus，STN)、蒼白球內(nèi)側(cè)核(globus pallidus，GPi)以及丘腦腹中間核(ventralis intermedius nucleus，VIM)。尤其是STN-DBS對(duì)改善運(yùn)動(dòng)癥狀療效顯著[3]。除了運(yùn)動(dòng)癥狀的改善，許多研究已經(jīng)報(bào)道STN-DBS治療后PD患者的各種NMS也有不同程度的改善。STN的擴(kuò)散電流的刺激可能同時(shí)涉及到運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀邊緣以及關(guān)聯(lián)STN的領(lǐng)域。腦深部電刺激手術(shù)具有可逆性、可調(diào)節(jié)性等優(yōu)點(diǎn)[2]。已廣泛應(yīng)用于中晚期PD治療，DBS對(duì)PD患者NMS的影響目前沒有達(dá)成共識(shí)，本文將結(jié)合近幾年國內(nèi)外文獻(xiàn)做以下綜述。

一、睡眠障礙

1. 睡眠行為異常

睡眠障礙的發(fā)生多早于運(yùn)動(dòng)障礙出現(xiàn)，在PD各個(gè)時(shí)期均可出現(xiàn)，其中快動(dòng)眼睡眠行為障礙(rapid eye movements sleep behavioral sleep disorder，RBD)是PD早期發(fā)病標(biāo)志之一[4]。 在90%的PD患者中只有少數(shù)研究結(jié)果表明不同的治療方案中睡眠質(zhì)量得到改善。Jafari等[5]做了相關(guān)研究，運(yùn)用運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表(movement disorder society-unified Parkinson′s disease rating scale, MDS-UPDRS) 對(duì)PD運(yùn)動(dòng)障礙癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀的嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估。MDS-UPDRS有兩個(gè)評(píng)估項(xiàng)目：夜間睡眠問題的存在及嚴(yán)重性(1.17項(xiàng))和白天嗜睡(1.18項(xiàng))[6]。研究顯示丘腦底核腦深部電刺激不僅可以改善睡眠質(zhì)量，而且可以減輕一般患者臨床相關(guān)的睡眠問題以及改善白天嗜睡的問題。Chahine等[7]分析了17 例睡眠障礙的患者，在STN-DBS術(shù)后 6 個(gè)月，有 30.5%的PD患者睡眠質(zhì)量改善。Chou等[8]學(xué)者同樣用MDS-UPDRS對(duì)STN-DBS術(shù)后患者進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果非運(yùn)動(dòng)癥狀均有不同程度的改善，其中睡眠質(zhì)量改善71%。

2.不寧腿綜合征

不寧腿綜合征 (restless legs syndrome，RLS) 是帕金森病患者常見的其他睡眠異常。Chahine等[9]采用RLS問卷、Epworth嗜睡評(píng)估量表(Epworth Sleepiness Scale,ESS)、帕金森病睡眠量表(Parkinson′s disease sleepiness scale, PDSS)等方法進(jìn)行電話采訪，前瞻性研究STN-DBS對(duì)PD患者的睡眠改善狀況，進(jìn)行術(shù)前和術(shù)后對(duì)比結(jié)果顯示STN-DBS可以明顯改善PD患者白天嗜睡癥狀，提高睡眠質(zhì)量及減輕RLS的程度。

二、胃腸功能紊亂

PD患者合并許多類型的胃腸道功能障礙，包括消瘦、流涎、吞咽困難、食管蠕動(dòng)障礙、胃輕癱、排便功能障礙。這些癥狀會(huì)影響PD患者的生活質(zhì)量，預(yù)測(cè)將成為PD第二重要的非運(yùn)動(dòng)癥狀。

1.消瘦

有52%PD患者可以出現(xiàn)消瘦[10]。目前消瘦的具體病理生理機(jī)制不清楚。可能的因素包括:(1)能量攝入減少或能量消耗增加;(2) 味覺及嗅覺障礙;(3)吞咽困難;(4)多巴胺能系統(tǒng)的變化之間復(fù)雜的相互作用引起的PD加上非帕金森藥物引起的變化。消瘦作為PD疾病本身的一部分, STN-DBS后PD患者能夠增加食欲，16.3個(gè)月內(nèi)平均體重增加13%[11]。

2.吞咽困難

吞咽困難常出現(xiàn)在PD患者的晚期，同時(shí)伴隨營養(yǎng)和肺部兩方面的并發(fā)癥，導(dǎo)致患者死亡率較高。目前國內(nèi)外對(duì)DBS能否改善吞咽困難的有不同意見；有一個(gè)非常有限的實(shí)驗(yàn)研究評(píng)價(jià)了DBS對(duì)PD患者的吞咽功能的影響[12]，該研究初步表明STN-DBS對(duì)吞咽功能有不利影響，而GPi-DBS似乎沒有類似的有害影響。Troche等[13]回顧性分析單邊STN-DBS與單邊GPi-DBS術(shù)對(duì)吞咽功能的影響，該研究初步表明單邊STN-DBS對(duì)吞咽功能有不利影響，而單方面GPi-DBS似乎沒有類似的有害影響。還有一些相關(guān)研究表明STN-DBS對(duì)吞咽功能惡化相關(guān)性比GPi-DBS更為密切，事實(shí)上，沒有實(shí)驗(yàn)研究比較STN與GPi對(duì)吞咽功能影響的相關(guān)研究，此外，在STN-DBS術(shù)后無病例報(bào)告或清楚表明吞咽困難癥狀的改善或惡化。

3.流涎

約有70%～75%的PD患者可出現(xiàn)流涎[14]。流涎會(huì)給輕中度PD 患者帶來相當(dāng)多的生活和社會(huì)活動(dòng)的不便，導(dǎo)致患者孤立，抑郁癥狀加重等不良后果?？谇恢袣埩舻耐僖簳?huì)導(dǎo)致進(jìn)食減少也會(huì)成為吸入物引起嗆咳，甚至導(dǎo)致吸入性肺炎。最近的研究使用簡單的問卷或唾液流速率表明流口水反映自動(dòng)吞下，而不是過多的唾液分泌受損[15]。在PD疾病的早期階段也會(huì)有唾液分泌減少；口干癥狀往往先于PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)[16]。Zibetti 等[17]對(duì) 36個(gè)患者進(jìn)行雙側(cè)STN-DBS術(shù)，分別觀察術(shù)前、術(shù)后12～24 個(gè)月。結(jié)果STN-DBS能夠有效地控制運(yùn)動(dòng)的癥狀；非運(yùn)動(dòng)癥狀的睡眠質(zhì)量和便秘明顯改善，流涎、吞咽困難癥狀一定程度上均有改善。

4.言語流暢性

近年來，多數(shù)研究表明STN-DBS損害了PD患者的語言流暢性[18]。Mikos等[19]研究通過觀察DBS術(shù)前和術(shù)后，發(fā)現(xiàn)患者在術(shù)后言語流暢性減少。然而，言語流暢性下降的部分原因可能是歸咎于外科手術(shù)本身，與電刺激相關(guān)性并不十分清楚。在這項(xiàng)研究中，使用不同的DBS計(jì)算機(jī)模型探討刺激對(duì)言語流暢性不同的影響，包括STN刺激的面積、觸點(diǎn)與言語流暢的關(guān)系。刺激不同的電極觸點(diǎn)并不影響總言語流暢性的分?jǐn)?shù)。然而, STN刺激不同丘腦底核的面積、觸點(diǎn)對(duì)語言流暢的影響不同。在腹側(cè)接觸, 刺激更多的STN內(nèi)部組織其流暢性能下降。但在最佳的接觸點(diǎn), STN刺激更多的組織使流暢性能得以改善。研究結(jié)果表明，刺激對(duì)言語流暢性能的微妙影響,這與STN在軀體的非運(yùn)動(dòng)功能區(qū)域的表現(xiàn)是一致的。

三、疲勞

疲勞是PD最主要的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，可出現(xiàn)于疾病早期且長久存在，是影響患者生活質(zhì)量的主要因素。由于疲勞缺乏診斷金標(biāo)準(zhǔn)和相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志，臨床上又常與抑郁、睡眠障礙等癥狀共病，容易被?？漆t(yī)師所忽視。Chou等[8]報(bào)道，最頻繁的NMS是疲勞(占85%),其次是精力不集中問題(占71%)和心情煩躁(占53%)。STN-DBS對(duì)大多數(shù)NMS的治療具有獨(dú)特的地位，在STN-DBS治療后大多數(shù)NMS的嚴(yán)重程度得以改善，只有過度出汗、疼痛和頭暈嚴(yán)重程度沒有顯著的變化。然而, 數(shù)據(jù)顯示STN-DBS術(shù)后患者NMS癥狀中疲勞的改善比例最大(71%)。Dafsari等[20]運(yùn)用非運(yùn)動(dòng)癥狀量表評(píng)估60 例患者活動(dòng)情況，同時(shí)進(jìn)行6個(gè)月隨訪觀察，雙側(cè)STN-DBS術(shù)后顯示：運(yùn)動(dòng)、非運(yùn)動(dòng)癥狀及生活質(zhì)量顯著改善。非運(yùn)動(dòng)癥狀量表結(jié)果分析表明睡眠、疲勞和雜項(xiàng)域、感性的問題幻覺顯著減少，并且排尿障礙減輕。Jafari等[5]對(duì)雙側(cè)STN-DBS的PD患者進(jìn)行非運(yùn)動(dòng)癥狀的變化評(píng)估：30例雙側(cè)STN-DBS PD患者分別使用UPDRS和部分MDS-UPDRS進(jìn)行手術(shù)前和手術(shù)后一年評(píng)估。結(jié)果顯示MDS-UPDRS顯著改善患者睡眠和排尿障礙以及焦慮、便秘、白天嗜睡、疲勞和疼痛等癥狀。

四、神經(jīng)精神障礙

1. 抑郁

各種精神疾病從情緒障礙到抑郁癥、躁狂癥、焦慮以及冷漠甚至幻覺均伴隨在PD患者長期的就醫(yī)過程中，在多巴胺的替代治療中，特別是多巴胺受體激動(dòng)劑，可引起或加重多種復(fù)雜的重復(fù)的行為障礙疾病，如沖動(dòng)控制障礙和多巴胺失調(diào)綜合征。DBS本身會(huì)出現(xiàn)很多精神樣癥狀，如抑郁、躁狂、憤怒、強(qiáng)迫語言困難等，其中一些是一過性的，數(shù)分鐘或數(shù)天后會(huì)好轉(zhuǎn)，有的會(huì)比較隱蔽，數(shù)年后或者經(jīng)過測(cè)試后會(huì)被發(fā)現(xiàn)。有些研究表明，PD患者中，抑郁的出現(xiàn)時(shí)期并不固定，它可出現(xiàn)在病程的各個(gè)階段。同時(shí)抑郁可加重患者的認(rèn)知功能損害和運(yùn)動(dòng)障礙加速疾病惡化。PD患者在深部刺激黑質(zhì)鄰近區(qū)域以及多巴胺受體激動(dòng)劑相比較，除能改善運(yùn)動(dòng)功能外亦可改善抑郁[21]。Takeshita等[22]在對(duì)于23個(gè)隊(duì)列和案例研究結(jié)構(gòu)化文獻(xiàn)綜述之后，發(fā)現(xiàn)在STN-DBS手術(shù)后的一年內(nèi)，抑郁癥減少或維持不變，然而，任何其他方法都對(duì)抑郁水平影響不大。一項(xiàng)對(duì)33例患者進(jìn)行評(píng)估的獨(dú)立研究中發(fā)現(xiàn)，STN-DBS以后的一年抑郁癥狀明顯下降，3年后恢復(fù)到手術(shù)之前的水平[23]。與此相反的是，Castelli和他的同事[24]發(fā)現(xiàn):在3年隨訪中，與沒有接受DBS手術(shù)的左旋多巴組相比，STN-DBS組的抑郁癥并沒有明顯改善?？偟膩碚f，DBS-DBS手術(shù)對(duì)于情緒的改善可能有短期的效果。

2. 認(rèn)知

STN-DBS可以顯著改善PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀，具體STN-DBS對(duì)認(rèn)知功能的影響及相關(guān)機(jī)制尚不清楚。Wu等[25]研究顯示STN-DBS后認(rèn)知功能改變的確切機(jī)制仍然是模糊的,但STN-DBS對(duì)認(rèn)知的影響已經(jīng)肯定。在精心挑選的患者從6個(gè)月到9年的隨訪期，STN-DBS對(duì)認(rèn)知影響似乎是安全的。在STN刺激接觸的位置根據(jù)電刺激參數(shù)會(huì)加重或改善，心理癥狀包括抑郁、冷漠、焦慮、沖動(dòng)以及藥物手術(shù)后的變化。Smeding等[26]研究表明丘腦底核DBS對(duì)帕金森病患者的一些認(rèn)知功能確有明顯影響，如加劇語言流暢性下降，改善視空間功能和注意力；對(duì)一些認(rèn)知功能可能具有影響，如有誘發(fā)內(nèi)隱記憶、執(zhí)行功能下降的趨勢(shì)；對(duì)一些認(rèn)知功能沒有明顯影響，如計(jì)算力、外顯記憶、總認(rèn)知功能等。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)STN-DBS可通過Hyperdirect環(huán)路，直接接受額葉皮層傳出來的指令，影響PD患者的控制行為，臨床表現(xiàn)為明顯改善PD的執(zhí)行控制行為能力。對(duì)于大多數(shù)有注意力受損的PD接受STN-DBS后認(rèn)知功能僅出現(xiàn)輕微損害，高齡并且出現(xiàn)左旋多巴輕度抵抗的患者接受STN-DBS后更容易出現(xiàn)認(rèn)知功能下降。研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后患者記憶、精神運(yùn)動(dòng)速度和視覺運(yùn)動(dòng)等功能有改善，語言流暢性、執(zhí)行功能有下降。所以我們都不能忽視STN-DBS術(shù)對(duì)認(rèn)知功能的影響，不建議對(duì)有明顯認(rèn)知功能障礙的患者行STN-DBS手術(shù)，對(duì)于術(shù)前認(rèn)知功能正?；蜉p度障礙的帕金森病患者，丘腦底核DBS術(shù)引起的認(rèn)知改變目前臨床觀察看來是可以接受的。因此DBS嚴(yán)格篩選患者有利于防止出現(xiàn)認(rèn)知加重，精確的靶點(diǎn)定位對(duì)認(rèn)知的影響臨床醫(yī)師不能忽視。

五、感覺障礙

1.疼痛

Cury等[27]對(duì)44例STN-DBS PD患者和難治性運(yùn)動(dòng)癥狀患者進(jìn)行篩查。進(jìn)行術(shù)前和手術(shù)后的1年評(píng)估。研究結(jié)果顯示STN-DBS手術(shù)后疼痛的患病率從70%降低到21%，另外還有疼痛強(qiáng)度、NMS 和生活質(zhì)量顯著改善。DBS術(shù)后對(duì)肌張力障礙所致的疼痛也有良好改善，而中樞疼痛和神經(jīng)性疼痛不受手術(shù)的影響。STN-DBS手術(shù)后減少疼痛，但在PD患者中有關(guān)疼痛的類型不同其影響也不同。STN-DBS術(shù)后運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀改善與緩解疼痛不相關(guān)。該項(xiàng)研究提示在帕金森病患者中STN-DBS減少疼痛的發(fā)生率，同時(shí)對(duì)難治性運(yùn)動(dòng)波動(dòng)癥狀有改善，可提高生活質(zhì)量。

2.嗅覺障礙

嗅覺障礙是 PD患者最早的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一。一些研究表明STN-DBS可以改善嗅覺功能。Fabbri等[28]通過對(duì)15例患者進(jìn)行氣味識(shí)別，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)雙側(cè)STN-DBS對(duì)帕金森病患者的嗅覺功能沒有不良影響。

六、結(jié)論

STN-DBS對(duì)PD在睡眠障礙、不寧腿、吞咽、流涎、疲勞、胃腸道功能、認(rèn)知等非運(yùn)動(dòng)方面有不同的影響，因此，在患者接受DBS時(shí)必須精選，權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)和收益,為了獲得這種治療的最佳效果，有必要進(jìn)一步多中心的研究、了解DBS在NMS的角色。相關(guān)的研究結(jié)果可以更深入地了解非運(yùn)動(dòng)癥狀的特性，從患者的角度來看有助于丘腦底核DBS程序的成功，提高治療效果和重點(diǎn)關(guān)注的問題癥狀資料在DBS的競選評(píng)估。其臨床療效特別是長期效果尚有待更嚴(yán)格的長期隨訪和大規(guī)模病例的研究來證實(shí)。