精神疾病腦立體定向熱凝術治療遠期療效分析

楊理榮 任廷文 李瑞惠

利用腦立體定向等一系列技術對腦部實施手術，目前主要使用的方式有通過射頻熱凝儀通電后電極溫度升高，使周圍組織凝固形成數(shù)毫米范圍的毀損灶、或用放射線毀損(稱為放射神經(jīng)外科)及電極植入的腦深部電刺激(deep brain stimulation,DBS)、腦皮層刺激器(cerebral cortex stimulation，CS)或神經(jīng)假體或植入微量泵或囊等，緩釋持續(xù)給藥，近幾年有人將腦立體定向術稱為神經(jīng)調(diào)控術,特別是DBS、神經(jīng)假體等具有神經(jīng)功能修復和調(diào)控作用。通常將第一種情況稱為“毀損”。ablative一詞既可譯為“毀損”也可譯為“熱凝”，但我們考慮用“毀損”一詞會給人造成一定的恐懼心理，故建議用“熱凝”代替，稱為腦立體定向熱凝術，以表明治療方式。

資料與方法

一、隨訪對象

對精神疾病組術后1年以上的病例電話隨訪或門診復診記錄。隨時收集術后出院死亡報告。其他有關資料另行報道。

二、療效判斷標準

療效分級標準，參照1990年全國精神外科協(xié)作組在關于現(xiàn)代精神外科治療的要求(草案)中制訂的精神外科總療效評定標準[1]。臨床治愈：癥狀完全消失，生活正常，能適應生活，但仍需服藥(術前即向患者或家屬告知，術后仍要長期服藥，故本組病例均有服藥，少數(shù)未遵醫(yī)囑，從而不以是否服藥為評判指標)，相當于臨床治愈；顯著進步：大部分癥狀消失，只有1～2項輕微癥狀，生活正常；Ⅲ進步：仍有3項以上癥狀，但有所緩解或在某方面有一定改善；無效：是指癥狀無明顯改善；加重：是指癥狀增多或無改善同時伴有明顯的術后不良反應。

三、隨訪方法

采用門診隨訪和電話隨訪方式進行，電話主要是由家屬供訴患者情況，部分情況與患者核實。每次門診隨訪均作好詳細紀錄患者病情、生活、勞動、不良反應、服藥情況等。由1名精神科副主任醫(yī)師具體隨訪。隨訪出院1年以上者，即從2007年10月開始手術起計算，隨訪開始自2011年10月1日至2011年12月30日為截止點，以此時的隨訪結(jié)果作分析和統(tǒng)計。隨訪出院時間為12個月～50個月，平均(27.7±9.4)個月。死亡病例則不按隨訪時間段計，為術后所有收到的報告數(shù)。

四、統(tǒng)計學處理

以SPSS 20.0主要作頻數(shù)分析，在一般資料中統(tǒng)計年齡與病程中統(tǒng)計最小最大區(qū)間。

結(jié) 果

一、一般資料

共401例，男302例(75.3%)，女99例(24.7%)，平均年齡(29.5±8.0)歲，平均病程(9.8±6.4)年，年齡最小者1例9歲惡性抽動穢語綜合征，病程最長者為1例患病43年的60歲女性抑郁癥。

二、疾病構(gòu)成

精神分裂癥278例(69.3%)，心境障礙，包括有精神病性/無精神病性心境障礙103例(25.7%)，“其他”是指：疑似器質(zhì)性精神障礙、焦慮癥、精神發(fā)育遲滯伴行為障礙、特發(fā)性震顫等。分裂情感是指分裂情感性精神障礙。共病者以主要診斷作統(tǒng)計，見表1。

表1 疾病構(gòu)成

三、遠期療效

臨床治愈191例(47.6%)，顯著進步116例(28.9%)，進步46例(11.5%)，無效 45例(11.2%)，加重3例(0.7%)，有效353例，有效率88.0%。3例加重者1例慢性精神分裂，術后回顧術前有定向不明，疑似輕度認知功能障礙，家屬訴以往住院曾作電休克治療至少150余次，另1例為術后出血量大又未及時處理致全面認知功能障礙，1例為中-重度精神發(fā)育遲滯伴精神障礙，見表2。由于出院后死亡數(shù)不受術后隨訪時間限制，是800例病人出院后所有收到的報告數(shù)，共13例(1.6%)，其中7例自殺，2例死于交通事故，1例被劫殺，1例猝死，2例死因不詳。有出院3天自殺，也有半年的或超過1年自殺者。

表2 遠期療效

討 論

本組病例獲臨床治愈和顯著進步達76.6%，有效率88.0%，是令人滿意的，因這些病人大部分是經(jīng)藥物治療已無效的，其中病程在10年及以上者172例(45.4%)。江氏認為約30%對常規(guī)抗精神病藥無效，約50%僅部分療效[2]。本資料平均病程達9.8年，如果選擇病例更嚴格、術后藥物治療更規(guī)范，療效有可能會更高。本組總體療效較好。目前對于精神疾病發(fā)病的更詳細的機制不明，但對于涉及的神經(jīng)環(huán)路則是日趨明朗，現(xiàn)有證據(jù)表明精神障礙與前額葉、邊緣系統(tǒng)，如前扣帶回、杏仁核、伏隔核等神經(jīng)環(huán)路神經(jīng)遞質(zhì)異常密切相關，而這些部位正是我們的手術靶點；熱凝內(nèi)囊前肢可阻斷額葉與丘腦的病理聯(lián)系；熱凝前扣帶回可阻斷邊緣系統(tǒng)與丘腦的病理聯(lián)系[3]。現(xiàn)代心理學、神經(jīng)影像學、神經(jīng)生物學的研究發(fā)現(xiàn)精神疾病的發(fā)生與腦區(qū)、神經(jīng)網(wǎng)絡、神經(jīng)環(huán)路異常有關。如中心執(zhí)行網(wǎng)絡、默認網(wǎng)絡和突顯網(wǎng)絡間功能與連接異常可導致精神障礙，如精神分裂癥與默認網(wǎng)絡過度激活和過度連接有關[3，4]，這些網(wǎng)絡腦區(qū)涉及前額葉、前扣帶回等，正好與手術手術靶點相吻合。我們認為手術可以阻斷默認網(wǎng)絡過度激活和過度連接及多巴胺亢進的通路。還有人發(fā)現(xiàn)手術與藥物治療、心理治療一樣，可以改善病變區(qū)的異常代謝，重建神經(jīng)環(huán)路，從而起到治療的作用。手術治療效果對不少癥狀是立竿見影，特別是脾氣暴躁、情感等，這可能是手術阻斷了相關網(wǎng)絡通路的物理-生物效應，在藥物的幫助下，經(jīng)過一段時間，逐漸進立新的神經(jīng)通路，其效果才更加穩(wěn)定、鞏固。我們認為療效好主要有以下因素：靶點定位是基于CT/MRI圖像引導的、可視化、實時的和個體化的數(shù)字化定位，定位較精確，誤差??；術后有較規(guī)范的藥物治療。我們還認為，手術對于精神分裂癥、心境障礙、強迫癥、抽動癥等術前有藥物治療的疾病是一種輔助治療，而對于藥物依賴、人格障礙等本身就缺乏藥物治療的疾病來說則是替代治療。替代治療無需用藥。對于輔助治療術后仍需要規(guī)范的藥物治療，并且仍須遵守足量足療程原則。同時注意發(fā)揮家庭支持功能在康復中的作用。需要說明的是，這種術后服藥與術前服藥的目的和意義是不同的，術后是在大部分精神癥狀消失后的基礎上的服藥，相當于維持治療，目的是維持和鞏固其療效，用維持量預防復發(fā)。術后病情波動較大則需視個體情況系統(tǒng)調(diào)整藥物。

在臨床治愈和顯著進步患者中50.3%外出打工，而術前大部分病人基本喪失勞動能力，盡管他們當中有的勞動能力并非完全正常或持久，至少社會功能有明顯改善則是事實。手術對暴躁、攻擊行為效果是明顯的，多數(shù)患者術后立刻變得溫和。術前80%的病人有脾氣暴躁、易激惹，隨訪時僅有0.9%仍有脾氣暴躁。

我們發(fā)現(xiàn)術后3～6個月時病情波及較大，與Gabrels報告起效多在術后3～6個月不一致[5]。這可能是由于這時期毀損灶有水腫反而起到一定程度的治療作用，當毀損灶水腫消退后治療效果減弱，其準確原因有待進一步探討。少數(shù)患者術后效果不明顯，換多種藥物效果仍不明顯，但1、2年甚至3年后效果才逐漸明顯。本資料在前期隨訪時有6例術后加重，但后期，再隨訪到原來加重的3例現(xiàn)已有2例有明顯改善并能部分工作。少數(shù)病例術后一直效果不佳，而家屬也終止治療，甚至將其關鎖起來，而2～3年后逐漸明顯好轉(zhuǎn)。這一特點是藥物治療所未見到的，其原因推測可能正如Cosgrove[6]所說是由于熱凝術不僅僅與阻斷了神經(jīng)病理環(huán)路有關，亦與手術熱凝后重新調(diào)整了神經(jīng)環(huán)路，而這種調(diào)整需要的時間因人而異，有的可能需要數(shù)年時間。這種術后幾年才逐漸起效的現(xiàn)象可稱為“后續(xù)效應”。手術效果到底能維持多久，Coenen等[7]提出“毀損治療的結(jié)果是永久性的”。我們相信，如脾氣暴躁可能會持續(xù)消除。有的病例在整個隨訪期的4年未復發(fā)，而術前幾乎每年多次復發(fā)，提示手術治療病情更穩(wěn)定。盡管如此，我們堅持術后仍應長期服藥，以防復發(fā)。服藥時間以不少于3年為基礎，病程很長者亦長，服藥時間越長，復發(fā)的可能性越小。術后即使復發(fā)，其嚴重程度可能會減輕，復發(fā)的間隔可能會延長，多數(shù)患者復發(fā)后用藥常更易控制，本資料有1.7%病例加重，個別加重病例藥物治療效果不佳，甚至相當棘手，加重的病例以伴精神發(fā)育遲滯尤其是重度者為多，所以對于此類患者宜嚴格掌握手術適應證。但在原判斷為加重病例中對藥物治療反應差，但1～2年后逐步改善。大多數(shù)病人術前對藥物具有明顯的抵抗作用，而術后對藥物敏感性增加，特別是手術后近期對鎮(zhèn)靜作用強的藥，如氯氮平等耐受性很低，少數(shù)病例術前使用大劑量，術后使用50 mg，都可致深睡眠，甚至致尿失禁，可能半年后才能恢復耐受。Giacobbe等[8]認為這是因為手術“激發(fā)”了腦對藥物的反應。本組有5例再次手術，3例效果滿意，1例在上世紀90年代額葉白質(zhì)切除術，后第3次手術，效果仍不好。再次手術出血的風險可能會增加，宜謹慎。

如何減少或避免病情加重，我們初步認為：精神發(fā)育遲滯越重表明腦皮質(zhì)功能越差，皮質(zhì)對皮質(zhì)下功能調(diào)控越差，這類病人手術后皮質(zhì)下功能釋放較突出，治療效果不好，改進的方法可考慮減少阻斷前額葉與丘腦的神經(jīng)聯(lián)系(如內(nèi)囊前肢單側(cè)靶點)；還發(fā)現(xiàn)術前高級功能保持較完整者似乎也要考慮減少阻斷前額葉與丘腦的神經(jīng)聯(lián)系，而高級精神活動受損嚴重者則否；MRI引導的定位可能還不夠，再結(jié)合DTI(diffusion tensor imaging)、PET或MRS等檢測結(jié)果，并與高級功能損害情意選擇靶點應該效果更好，不良反應將會更少；靶點選擇亦應與相關心理評估(包括精神病理癥狀、人格、認知功能、社會功能等)結(jié)合選擇靶點等。

本組資料收到術后出院13例死亡報告，占全部病例的1.6%。死因主要是自殺。關于自殺原因，初步看來主要是術后在回歸社會過程中適應不良。有的病例術后恢復得越好，所處困難越多，對自身現(xiàn)狀越有客觀認識，又缺乏家庭支持的，更容易在現(xiàn)實生活中遭受挫折，導致自殺的可能性越大，故對于療效好的患者家屬也不能疏于管理和心理支持。江氏認為自殺是分裂癥過早死亡的首要原因，自殺風險是普通人群的10倍，分裂癥中9%～13%死于自殺[9]。國外報道熱凝術后年度自殺率戲劇性地低于重性抑郁癥平均年度自殺率[8，10]。本資料自殺率低于分裂癥藥物治療。那么，手術與自殺有何關系，相關內(nèi)容擬另文分析。

精神外科是邊緣學科，仍需完善，特別需要結(jié)合神經(jīng)影像學、電生理、神經(jīng)生物、精神病理、精神藥理、精神醫(yī)學臨床及心理測量等學科共同參與，需要進一步探索靶點(包括靶點部位、毀損次數(shù)及溫度與時間)與精神疾病的最佳選擇，治療(熱凝與DBS)后的神經(jīng)生物學與精神病理學變化及臨床處理、術后的心理康復與社會回歸、術后長期隨訪、熱凝治療及DBS與藥物治療的遠期對比等等。其他還有精神外科規(guī)范化與臨床指南的制訂與推廣、現(xiàn)代精神外科的醫(yī)學教育、科學普及、消除社會甚至專業(yè)偏見都是極其重要的工作，需要社會各方的大力推進。

遺憾的是本組資料缺乏心理量表測量數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)統(tǒng)計亦較簡單。