維生素D和腦白質(zhì)疏松癥的研究進(jìn)展

關(guān)佳欣，高強(qiáng)，洪銘，范鷹

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院老年病科，哈爾濱 150080)

1 腦白質(zhì)疏松癥與發(fā)病機(jī)制

1.1 腦白質(zhì)疏松癥

腦白質(zhì)疏松癥(leukoaraiosis，LA)又稱腦白質(zhì)病變(white matter lesion，WML)，是腦小血管疾病(cerebral small vessel disease，CSVD)的一種表現(xiàn)形式，常與腔隙性腦梗死并存。它最早由加拿大學(xué)者作為影像學(xué)術(shù)語(yǔ)提出，用以描述顱腦CT中腦室旁或皮質(zhì)下腦白質(zhì)的低密度改變，其邊緣模糊，呈月暈狀[1]。核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)中，LA表現(xiàn)為T(mén)2和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR)像上的高密度信號(hào)，臨床表現(xiàn)主要為： (1)智力及認(rèn)知功能障礙； (2)下肢功能障礙，步行緩慢，步基增寬，微平衡障礙；(3)皮質(zhì)功能減退的非特異性表現(xiàn)，如頭暈、頭痛等[2,3]。

大量研究表明，LA的病理學(xué)改變主要為脫髓鞘及軸索損傷，可能是由于長(zhǎng)期腦低灌注血流所致，表現(xiàn)為白質(zhì)神經(jīng)纖維疏松，少突膠質(zhì)細(xì)胞軸突變性，星形膠質(zhì)細(xì)胞增生、腫脹及崩解，小膠質(zhì)細(xì)胞及少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞增生活化，空泡變性加重及腦萎縮[4]。 S100B蛋白是一種存在于星形膠質(zhì)細(xì)胞及少突膠質(zhì)細(xì)胞中的鈣結(jié)合蛋白，它能夠調(diào)控膠質(zhì)細(xì)胞的增殖與分化，研究表明LA患者體內(nèi)的S100B蛋白水平可升高[5]，從而證實(shí)這一病理過(guò)程。LA多發(fā)于額葉及頂葉，側(cè)腦室旁最多見(jiàn)，其次為基底節(jié)區(qū)及半卵圓中心。病理形態(tài)表現(xiàn)為白質(zhì)疏松多孔， 這一點(diǎn)與骨質(zhì)疏松癥的病理形態(tài)相似。影像學(xué)的發(fā)展已經(jīng)使越來(lái)越多的老年人早期可發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)病變，對(duì)它的預(yù)防及早期干預(yù)將有重要意義。

1.2 LA的發(fā)病機(jī)制

研究人員普遍認(rèn)為腦低灌注血流以及腦小血管內(nèi)皮功能改變是導(dǎo)致LA發(fā)病的主要機(jī)制。此外，血腦屏障(blood brain barrier，BBB)受損、β-淀粉樣蛋白沉積、氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥因子的大量釋放以及遺傳因素等也可導(dǎo)致LA的發(fā)生[6]。研究表明易發(fā)生LA的部位多缺乏側(cè)支循環(huán)，腦供血不全時(shí)發(fā)生缺血缺氧性損傷的可能性大，因此血管的收縮和舒張功能對(duì)其有較大意義[7]。

1.3 LA與血管內(nèi)皮功能

內(nèi)皮功能不僅影響血液動(dòng)力學(xué)，它與LA的發(fā)生和發(fā)展也有重要聯(lián)系。一氧化氮(nitricoxide，NO)由一氧化氮合酶(nitricoxide synthase，NOS)催化左旋精氨酸(L-Arg)產(chǎn)生，由內(nèi)皮細(xì)胞釋放，在調(diào)節(jié)血管緊張度及抑制平滑肌細(xì)胞增殖中起主要作用。非對(duì)稱性二甲基精氨酸(asymmetricdimethylarginine，ADMA)作為NOS的內(nèi)源性抑制物，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制NOS的活性，從而減少NO產(chǎn)生，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。研究表明LA及腔隙性腦梗死患者的血清ADMA水平可升高[8]。另外，內(nèi)皮細(xì)胞還可分泌內(nèi)皮源性超極化因子及前列環(huán)素(prosta-glandin I 2，PGI 2)，它們也能舒張血管[9]。細(xì)胞黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞活化，使炎癥細(xì)胞與內(nèi)皮的黏附作用增強(qiáng)，研究結(jié)果已表明ICAM-1和血栓調(diào)節(jié)素在有臨床癥狀的CSVD患者中呈高表達(dá)，而且老年患者血清中的抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體水平明顯高于正常老年人，這也提示內(nèi)皮細(xì)胞損傷是CSVD的病因之一[10]。

1.4 LA與BBB

BBB由毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及其緊密連接構(gòu)成，能有效阻止大分子物質(zhì)從細(xì)胞連接處通過(guò)。正常BBB對(duì)維持腦組織環(huán)境穩(wěn)定和保證中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常生理狀態(tài)具有重要意義，當(dāng)腦組織發(fā)生缺血缺氧改變時(shí)，緊密連接開(kāi)放使BBB通透性明顯增加，血漿中大分子物質(zhì)如血漿蛋白等進(jìn)入腦組織可引起腦損傷，導(dǎo)致腦小血管結(jié)構(gòu)改變和血管周?chē)M織發(fā)生病理改變，促進(jìn)LA的發(fā)展[11]。LA患者的腦脊液和腦白質(zhì)中存在外滲血漿蛋白，其數(shù)量與LA程度相關(guān)，表明血漿蛋白可能是通過(guò)BBB滲透到腦白質(zhì)中[12]，Schreiber等[13]的研究結(jié)果也表明腦白質(zhì)體積與BBB滲透率有相關(guān)性，CSVD患者的BBB滲透率較對(duì)照組高，且腦白質(zhì)病變區(qū)體積明顯大于對(duì)照組。大鼠高血壓模型研究表明BBB通透性改變可能是CSVD的早期改變[14]。

1.5 LA與炎癥因子

LA可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種炎癥反應(yīng)。相關(guān)研究表明，相比腦白質(zhì)輕度病變組患者，重度病變組患者半卵圓中心處的腦血流量和氧代謝率較低，而氧攝取率較高[12]。腦血流灌注不足時(shí)，多種炎癥因子、氧自由基以及鈣超載可引起炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，加重腦損傷。纖維生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)對(duì)于促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞游走和平滑肌細(xì)胞增殖有重要作用，F(xiàn)GF23水平升高與CSVD相關(guān)，它有可能是腦白質(zhì)受損的早期指標(biāo)[15]。超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和ICAM-1等炎癥因子也與LA的嚴(yán)重程度相關(guān)[16]。

2 維生素D的來(lái)源與功能

2.1 維生素D的來(lái)源與代謝

維生素D是一種脂溶性類固醇激素，主要來(lái)源于飲食攝入及皮膚合成。皮膚中的7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線(波長(zhǎng)290～315nm)激活后，可生成維生素D3(膽骨化醇)和少量維生素D2(麥角骨化醇)，它們是維生素D家族中與健康關(guān)系較密切的成員，一部分儲(chǔ)存在脂肪組織，另一部分則被運(yùn)送至肝臟，在25-羥化酶(由CYP2R1編碼)的作用下轉(zhuǎn)化為25-羥基維生素D，再與維生素D結(jié)合蛋白(vitamin D binding protein，DBP)結(jié)合，在血液中形成較穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，至腎臟中經(jīng)1α-羥化酶(由CYP27B1編碼)代謝為有活性的1α,25-二羥基維生素D[17]。因維生素D及其代謝產(chǎn)物可通過(guò)BBB，且1α,25-二羥基維生素D合成酶與滅活酶在腦組織中均表達(dá)，故其在腦組織中有自分泌及旁分泌途徑[18]。1α,25-二羥基維生素D與維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)結(jié)合可發(fā)揮生物學(xué)作用，VDR是一種親核蛋白，維生素D的許多功能均需通過(guò)核維生素D受體(nVDR)介導(dǎo)的靶向基因轉(zhuǎn)錄來(lái)實(shí)現(xiàn)。VDR廣泛分布于體內(nèi)各種組織，常見(jiàn)的有骨骼、腎臟及腸道。除此之外，它還存在于免疫系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)等[19]。研究表明VDR在神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中有較多分布，同時(shí)它在易發(fā)生神經(jīng)退行性病變的區(qū)域也有分布[20]。

2.2 維生素D的功能

維生素D最經(jīng)典的功能是參與鈣磷代謝，促進(jìn)骨骼發(fā)育。主要通過(guò)促進(jìn)腸道對(duì)鈣磷的吸收、加速骨鹽沉積及促進(jìn)腎臟重吸收鈣磷以達(dá)到調(diào)節(jié)鈣磷平衡的作用。除此之外，它還具有預(yù)防心腦血管疾病、調(diào)節(jié)血糖、預(yù)防自身免疫病及抗腫瘤等多種生物學(xué)功能。

2.2.1 維生素D與內(nèi)皮功能 內(nèi)皮細(xì)胞中含有1a-羥化酶，可將25-羥基維生素D轉(zhuǎn)化為有活性的1α,25-二羥基維生素D。維生素D可通過(guò)改變內(nèi)源性NOS的磷酸化途徑而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生NO[9,21]。因此，維生素D可通過(guò)增加NO而改善血管收縮功能以及腦血流量，減少氧化反應(yīng)從而保護(hù)內(nèi)皮功能。內(nèi)皮功能障礙時(shí)，血管活性物質(zhì)產(chǎn)生減少可導(dǎo)致血管功能失調(diào)。研究表明高劑量的維生素D可影響內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，改善內(nèi)皮功能，對(duì)血管再生有促進(jìn)作用[22]。

2.2.2 維生素D與BBB BBB的功能主要由緊密連接實(shí)現(xiàn)，其中連接蛋白必不可少。維生素D可調(diào)節(jié)連接蛋白的活性，防止BBB被破壞[23]。研究表明VDR可通過(guò)調(diào)控連接蛋白基因位點(diǎn)而影響其活性，但此方面相關(guān)研究較少，具體機(jī)制仍不明確[24]。維生素D通過(guò)與VDR結(jié)合，可抑制活性氧(reactive oxygen species, ROS)激活以及核因子(nuclear factor-κB，NF-κB)的活性，從而保護(hù)BBB的完整性[25]。

2.2.3 維生素D與炎癥因子 活性維生素D具有免疫調(diào)節(jié)作用，可通過(guò)抑制T、B淋巴細(xì)胞增殖和促進(jìn)分化，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的表達(dá)。1α,25-二羥基維生素D可通過(guò)抑制絲裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)途徑，抑制淋巴細(xì)胞的增殖與分化，以減少炎癥因子的分泌，減輕腦損傷[26]。維生素D也可通過(guò)降低TNF-α和hs-CRP水平來(lái)抑制炎性反應(yīng)，TNF-α可促進(jìn)炎癥細(xì)胞趨化，刺激單核-巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞分泌IL-8[27]。1α,25-二羥基維生素D還可誘導(dǎo)免疫細(xì)胞及上皮細(xì)胞分泌抗菌肽，具有良好的抗菌活性，同時(shí)增強(qiáng)單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞功能，強(qiáng)化機(jī)體免疫功能。

2.2.4 維生素D與神經(jīng)退行性病變 維生素D還可調(diào)節(jié)體內(nèi)乙酰膽堿、5-羥色胺和多巴胺等多種神經(jīng)遞質(zhì)的合成，影響神經(jīng)功能。研究表明高維生素D飲食可降低阿爾茲海默病的患病風(fēng)險(xiǎn)[28]，增加戶外活動(dòng)可減少早期帕金森病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，可能與增加日照后促進(jìn)了體內(nèi)活性維生素D的合成有關(guān)[29]。關(guān)于維生素D是否對(duì)伴有高同型半胱氨酸血癥患者的神經(jīng)功能有影響的研究表明，同型半胱氨酸可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、蛋白質(zhì)損傷以及降低抗氧化酶活性，維生素D則可通過(guò)結(jié)合VDR阻止以上反應(yīng)進(jìn)行，對(duì)神經(jīng)起保護(hù)作用，可促進(jìn)腦發(fā)育及腦代謝[30]。

3 維生素D與LA

目前關(guān)于維生素D與LA的研究較少，但由于維生素D可影響參與LA發(fā)生發(fā)展的因素，因此推測(cè)維生素D缺乏可能是潛在危險(xiǎn)因素之一。已有研究表明，急性腦梗死和短暫性腦缺血發(fā)作患者的血清維生素D水平與腔隙性腦梗死及腦白質(zhì)病變程度存在相關(guān)性[31]。 Annweiler等[32]通過(guò)對(duì)MRI圖像分析并估算腦白質(zhì)病變體積后發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏老年患者的腦白質(zhì)病變體積比對(duì)照組更大。

綜上所述，維生素D對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)有保護(hù)作用，應(yīng)用維生素D對(duì)LA高發(fā)人群進(jìn)行早期干預(yù)可能對(duì)預(yù)防疾病的發(fā)生、延緩進(jìn)展和改善預(yù)后有較大意義。未來(lái)需要對(duì)人群進(jìn)行大樣本隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)以明確維生素D與LA的關(guān)系，以及維生素D用于CSVD患者的治療量。

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