老年共病非瓣膜性房顫患者低密度脂蛋白膽固醇與HAS-BLED評(píng)分的相關(guān)性分析

曹志明，白小涓，韓璐璐

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，沈陽(yáng) 110000)

心房顫動(dòng)(atrial fibrillation，AF)是一種以快速和無(wú)序心房活動(dòng)為特征的室上性快速性心律失常。隨著我國(guó)人口老齡化的進(jìn)展，近11年AF患病率已升高20倍，≥80歲人群患病率升高6倍，住院AF患者中老年人比例已超50%[1]。腦卒中是AF的主要并發(fā)癥之一，研究表明AF患者的腦卒中發(fā)病率隨年齡增高，70歲患者發(fā)病率約為5.3%，80～89歲患者為23.5%。另外,老年AF伴腦卒中患者30 d病死率可達(dá)24.0%[1]。目前指南均推薦通過(guò)CHA2DS2-VASc[Congestive heart failuer,Hypertension,Age≥75 years,Diabetes mellitus,Stroke/TIA,Vascular disease(MI,PAD or aortic plaque),Age 65～74 years, Sex (Female);即心力衰竭，高血壓，年齡≥75歲，糖尿病， 既往腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)，血管疾病(既往心肌梗死、外周動(dòng)脈疾病、主動(dòng)脈斑塊)，年齡65～74歲，女性]評(píng)分對(duì)AF患者進(jìn)行腦卒中危險(xiǎn)分層[1, 2]，并建議評(píng)分≥1分的患者在無(wú)禁忌條件下接受抗凝治療。但由于CHA2DS2-VASc評(píng)分項(xiàng)目增加了年齡權(quán)重以及老年人常見(jiàn)的外周動(dòng)脈疾病，使得大多數(shù)老年心血管共病患者評(píng)分均≥2分,因此抗凝治療成為老年AF患者的重要治療措施之一，但在臨床決策用藥的過(guò)程中必須權(quán)衡腦卒中風(fēng)險(xiǎn)與出血風(fēng)險(xiǎn)。

研究表明低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平是非瓣膜AF患者缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3,4]，他汀類(lèi)藥物已廣泛用于二級(jí)預(yù)防[5]。但LDL-C水平與缺血性腦卒中患者急性期發(fā)生出血的相關(guān)研究結(jié)果，目前尚存爭(zhēng)議[6]。此外，老年共病非瓣膜性AF患者LDL-C水平與出血風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性尚未見(jiàn)報(bào)道,AF患者出血風(fēng)險(xiǎn)主要評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)HAS-BLED[Hypertensin,Abnormal renal and liver function, Stroke, Bleeding, Labile INR,Age≥65 years, Drug and alcohol;即高血壓，肝腎功能異常，腦卒中，出血史或出血傾向，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)波動(dòng)，年齡≥65歲，合用非甾體抗炎藥和酗酒]中也未納入血脂指標(biāo)。本研究旨在探討老年共病非瓣膜性AF患者LDL-C水平與HAS-BLED評(píng)分的關(guān)系，以期為降脂及抗凝治療的臨床決策提供新思路。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2013年1月至2016年12月期間中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科住院的老年共病及多重用藥CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分的患者139例，其中，男性85例，女性54例，年齡(78.9±8.2)歲。根據(jù)HAS-BLED分值分為出血低危組(HAS-BLED評(píng)分<3分)和出血高危組(HAS-BLED評(píng)分≥3分)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥60歲；(2)既往心電圖、入院心電圖或24 h動(dòng)態(tài)心電圖診斷結(jié)果為陣發(fā)性、持續(xù)性或永久性AF；(3)共病：指≥2種慢性疾病(包括軀體疾病、老年綜合征或精神方面問(wèn)題)；(4)多重用藥：應(yīng)用藥物種類(lèi)≥5種[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)風(fēng)濕瓣膜性及細(xì)菌性瓣膜病AF患者；(2)先天性心臟病患者；(3)甲狀腺疾病患者；(4)慢性腎臟疾病4～5期患者，估算腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)<30 ml/(min·1.73 m2)；(5)已確診的惡性腫瘤患者。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料和血液檢測(cè) 收集所有入選對(duì)象的病例資料，內(nèi)容包括年齡、性別、疾病診斷、用藥情況、抗凝和溶栓治療，并記錄入院時(shí)的收縮壓和舒張壓。血液檢測(cè)指標(biāo)包括白細(xì)胞(white blood cell，WBC)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、血小板(platelet，PLT)、白蛋白(albumin，ALB)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、尿酸(uric acid，UA)、血肌酐(serum creatinine，SCr)、甘油三酯(triglycerides，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)和空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)。根據(jù)改善全球腎臟病預(yù)后組織-2012慢性腎臟病(Kidney Disease：Improving Global Outcomes-2012 Chronic Kidney Disease,KDIGO-2012CKD)評(píng)估與管理臨床實(shí)踐指南與2014英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(The National Institute for Health and Care Excellence,NICE)指南推薦，采用CKD-EPI公式[eGFR=a×(serum creatinine/b)c×(0.993)age)]計(jì)算eGFR[7,8]。

1.2.2 缺血性腦卒中出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分 缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估采用CHA2DS2-VASc評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[1, 2]：心力衰竭、高血壓、糖尿病、年齡65～74歲、血管疾病、女性各占1分，年齡≥75歲和既往腦卒中或TIA各占2分，共計(jì)9分。

出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估采用HAS-BLED評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[1, 2]：高血壓、腎功能異常、肝功能異常、腦卒中、有出血史或出血傾向、INR波動(dòng)、年齡≥65歲、合用非甾體抗炎藥、酗酒各占1分，共計(jì)9分。HAS-BLED<3分出血風(fēng)險(xiǎn)低，≥3分出血風(fēng)險(xiǎn)高。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者共病和用藥情況比較

兩組間性別、抗凝、溶栓治療及糖尿病患病率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。相比出血低危組，出血高危組患者CHA2DS2-VASc評(píng)分、年齡、高血壓及缺血性腦卒中/TIA患病率高，心力衰竭患病率低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表1)。

2.2 兩組患者血液生化指標(biāo)比較

WBC不服從正態(tài)分布，取lnWBC服從正態(tài)分布后進(jìn)行比較，結(jié)果表明兩組患者lnWBC、Hb、PLT、ALB、ALT、UA、SCr、eGFR、FBG、TC、TG、HDL-C差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。出血高危組患者LDL-C水平高于出血低危組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表2)。

2.3 HASB-LED評(píng)分危險(xiǎn)因素的二元logistic回歸分析

以HAS-BLED評(píng)分為因變量，年齡、性別、抗凝、抗栓、Hb、lnWBC、PLT、ALT、eGFR、ALB、FBG、TG、HDL-C、LDL-C作為自變量進(jìn)入方程進(jìn)行二元logistic回歸分析。校正對(duì)血脂及HAS-BLED評(píng)分有影響的混雜變量后，LDL-C(OR=2.066，95%CI1.089～3.921；P=0.026)和年齡(OR=1.072，95%CI1.011～1.137；P=0.02)與HASB-LED評(píng)分呈顯著正相關(guān)。具體結(jié)果見(jiàn)表3。

表1 兩組患者共病和用藥比較Table 1 Comparison of comorbidity and polypharmacy between two groups

TIA: transient ischemic attack

表2 兩組患者血液生化指標(biāo)比較Table 2 Comparison of biochemical indices between two

WBC: white blood cell; Hb: hemoglobin; PLT: platelet; ALB: albumin; ALT: alanine aminotransferase; FBG: fasting blood glucose; UA: uric acid; SCr: serumed creatinine; eGFR: estimated glomerular filtration rate; TG: triglycerides; TC: total cholesterol; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol

表3 HAS-BLED 評(píng)分危險(xiǎn)因素的logistic 回歸分析Table 3 Logistic regression analysis of risk factors for HAS-BLED score

LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; Hb: hemoglobin; WBC: white blood cell; PLT: platelet; ALT: alanine aminotransferase; eGFR: estimated glomerular filtration rate; ALB: albumin; FBG: fasting blood glucose; TG: triglycerides; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol

3 討 論

全球?qū)⒔话氲娜丝诰幼≡趤喼?，預(yù)計(jì)2050年，亞洲的AF患者將達(dá)7200萬(wàn)，這對(duì)于治療是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)[9-11]。年齡增高是AF患者發(fā)生腦卒中的強(qiáng)危險(xiǎn)因素[12]。抗凝治療是預(yù)防腦卒中的主要手段。然而老年人各器官功能均隨年齡下降，且往往合并高血壓、高脂血癥、腎功能不全等出血高危因素，在抗凝治療的臨床決策中，腦卒中和出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估和權(quán)衡需要更加慎重[13]。目前，我國(guó)非瓣膜性AF患者的抗凝治療現(xiàn)狀仍不樂(lè)觀(guān)。GARFIELD研究中國(guó)亞組的數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)805例非瓣膜性AF患者中，CHA2DS2-VASc≥2分的患者接近 80%，不足 1/3接受抗凝治療，超過(guò)1/2接受抗血小板治療[14]。中國(guó)AF登記研究數(shù)據(jù)顯示，高危AF患者僅 1/5 接受抗凝治療，近2/3接受抗血小板治療，近 1/10 未接受任何抗栓治療。本研究結(jié)果顯示，139例 CHA2DS2-VASc≥2分老年非瓣膜性AF腦卒中高?；颊咧校邮芸鼓委煹幕颊邇H43例(31%)，而接受抗血小板治療的患者為77例(55%)，與上述兩項(xiàng)研究結(jié)果一致，提示我國(guó)老年AF患者的抗凝治療比例仍處于較低狀態(tài)。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，出血高危組的CHA2DS2-VASc評(píng)分顯著高于出血低危組患者，考慮為高血壓、年齡、腦卒中所致，提示老年AF患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增高的同時(shí)伴隨出血風(fēng)險(xiǎn)增高，在抗凝治療的同時(shí)更需要控制出血危險(xiǎn)因素。

Lopez等[3]納入了13 969名健康受試者(男性占45%)的研究結(jié)果表明TC、LDL-C水平與AF發(fā)病獨(dú)立相關(guān)。血脂異常也是缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素。2016歐洲心臟病學(xué)會(huì)關(guān)于血脂的指南[5]中提出，心血管疾病患者或≥40歲具有一種或多種心血管疾病危險(xiǎn)因素的人群，LDL-C的一級(jí)預(yù)防推薦目標(biāo)值為<1.8 mmol/L，二級(jí)預(yù)防的推薦目標(biāo)值為<2.6 mmol/L。血脂與出血性腦卒中的關(guān)系尚存爭(zhēng)議。目前，國(guó)際上還沒(méi)有專(zhuān)門(mén)針對(duì)血脂代謝與出血相關(guān)性的前瞻性研究。但普遍認(rèn)為適當(dāng)血脂水平是維持小血管壁結(jié)構(gòu)完整性所必需的。LDL-C是體內(nèi)膽固醇的主要攜帶者，可將人體肝臟合成的內(nèi)源性膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)到全身組織；在正常范圍內(nèi)，并不能導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，一旦高于正常范圍，超過(guò)了外周組織對(duì)膽固醇的需要時(shí)，就會(huì)在外周組織和血管壁中蓄積，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化[15]。習(xí)予祥等[16]研究發(fā)現(xiàn)，腦出血組及再出血組TC、TG、LDL-C水平高于對(duì)照組及未再出血組，考慮出血的主要病因是LDL-C導(dǎo)致血管動(dòng)脈粥樣硬化，應(yīng)將LDL-C作為首要的血脂調(diào)控目標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，出血高危組的LDL-C水平顯著高于出血低危組患者，提示LDL-C水平與老年共病非瓣膜性AF的出血風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，與上述研究具有相似性。同時(shí)出血高危組的年齡顯著高于出血低危組。為了進(jìn)一步探討LDL-C水平、年齡與出血危險(xiǎn)的關(guān)系，我們以HAS-BLED評(píng)分為因變量進(jìn)行二元logistic回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，校正性別、抗凝、抗栓、Hb,lnWBC,PLT,ALT,eGFR,ALB,FBG,TG,HDL-C等對(duì)血脂水平及HAS-BLED評(píng)分有影響的混雜變量后，LDL-C(OR=2.066，95%CI1.089～3.921；P=0.026)和年齡(OR=1.072，95%CI1.011～1.137；P=0.02)與老年AF患者的出血高危呈顯著正相關(guān)。

綜上所述，CHA2DS2-VASc≥2分的老年共病非瓣膜性AF患者隨著LDL-C水平和年齡增高，出血風(fēng)險(xiǎn)可增高。作為臨床常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)，將LDL-C水平引入出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并密切關(guān)注其變化可能有助于提高預(yù)測(cè)水平。本研究延續(xù)了既往對(duì)于出血與血脂相關(guān)性的研究，但是從HAS-BLED評(píng)分與LDL-C的相關(guān)性這一新的視角出發(fā)為臨床提供了新思路。本研究也存在一定的局限性：入組患者為老年人，大多行動(dòng)不便且不能配合測(cè)量體質(zhì)量，因此缺乏體質(zhì)量這一影響因素的比較；為單中心橫斷面回顧性研究；樣本量較少。未來(lái)需要大樣本的前瞻性研究以進(jìn)一步探索和證實(shí)。

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